CN117999092A - 脑靶向组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供用于通过皮下施用高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段来治疗阿尔茨海默病的方法，并且提供包含抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请主张2021年7月22日提出申请的美国临时申请第63/224,848号和2021年7月30日提出申请的美国临时申请第63/227,895号的优先权和权益，这些申请的内容以引用方式以其全部内容并入本文。
序列表
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背景技术
与皮下(SC)施用相比，传统的静脉内(IV)治疗法可能与施用时间更长、医疗保健成本增加和便利性降低相关。IV疗法需要由熟练的医疗保健专业人员施用-通常在医院或诊所-从而限制了患者获得药物的机会，并增加了医疗保健资源负担。通过在基于医院的诊所以外的更广泛的护理环境中进行自我施用和/或施用的潜能，SC递送可以为患者提供更多的便利，同时与相同药物的IV制剂相比保持疗效和安全性。然而，由于细胞外基质的限制，对于大分子，诸如单克隆抗体或其他黏性流体，可以皮下施用的流体体积是有限的。从历史上看，诸如输注部位肿胀的耐受性问题限制了使用更高剂量/体积的SC施用(＞10-15mL)，尽管降低的生物利用度也是一个潜在的问题。这些限制意味着SC制剂可能需要多个SC输注或输注部位、更频繁的施用和剂量调整，以实现与IV制剂相同的药物暴露。由于需要非常高剂量水平的治疗剂，治疗剂的全身施用也受到限制。
仍然需要用于施用高剂量/高体积的治疗剂的方法和组合物，特别是针对靶向脑部的治疗剂。
发明内容
本公开提供了适用于皮下施用的组合物，该组合物包含高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段。这些组合物可用于治疗例如阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。
在一个方面，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约170mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约180mg/mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约600mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约1200mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约1700mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约1800mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约2400mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约3400mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约3600mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约4320mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约5760mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约6800mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约7200mg。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以约4mL至约60mL的输注体积施用。在一些实施例中，输注体积为约10mL至约40mL。在一些实施例中，输注体积为约4mL。在一些实施例中，输注体积为约8mL。在一些实施例中，输注体积为约10mL。在一些实施例中，输注体积为约12mL。在一些实施例中，输注体积为约16mL。在一些实施例中，输注体积为约20mL。在一些实施例中，输注体积为约24mL。在一些实施例中，输注体积为约32mL。在一些实施例中，输注体积为约40mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以约1mL/min至约5mL/min的流速施用。在一些实施例中，流速为约2mL/min至约4mL/min。在一些实施例中，流速为约2mL/min。在一些实施例中，流速为约4mL/min。
在一些实施例中，该方法包括进一步向受试者施用渗透增强剂。在一些实施例中，渗透增强剂是透明质酸酶(例如， 知/>)。在一些实施例中，渗透增强剂是重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为人可溶性PH20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂同时施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂连续施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在相同的组合物中。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在单独的组合物中。
在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约300U/mL至约2200U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约300U/mL至约2200U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约300U/mL至约2200U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，组合物施用至腹部的象限(quadrant)中。在一些实施例中，组合物作为一个或多个剂量施用。
在一些实施例中，阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度或轻度至中度的。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。在一些实施例中，阿尔茨海默病为偶发型AD。在一些实施例中，阿尔茨海默病为早期或轻度AD。
在一些实施例中，脑靶向抗体为人源化单克隆IgG4抗体。在一些实施例中，脑靶向抗体为抗淀粉样蛋白β抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一些实施例中，受试者为人。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，该VH结构域包含SEQID NO：7的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一些实施例中，阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度或轻度至中度的。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。在一些实施例中，阿尔茨海默病为偶发型AD。在一些实施例中，阿尔茨海默病为早期或轻度AD。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物适用于施用高体积和高剂量的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约400mg至约7500mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约600mg至约7200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约600mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约2400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3600mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约4320mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约5760mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，该组合物进一步包含渗透增强剂。在一些实施例中，该组合物进一步包含透明质酸酶(例如， 知/>)。在一些实施例中，该组合物进一步包含重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为人可溶性PH20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20。
在一些实施例中，渗透增强剂为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，重组人透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约130mg/mL至约200mg/mL的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约170mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约180mg/mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约4mL至约60mL的输注体积施用该抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，输注体积为约10mL至约40mL。在一些实施例中，输注体积为约4mL。在一些实施例中，输注体积为约8mL。在一些实施例中，输注体积为约10mL。在一些实施例中，输注体积为约12mL。在一些实施例中，输注体积为约16mL。在一些实施例中，输注体积为约20mL。在一些实施例中，输注体积为约24mL。在一些实施例中，输注体积为约32mL。在一些实施例中，输注体积为约40mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约1mL/min至约5mL/min的流速施用该抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，流速为约2mL/min至约4mL/min。在一些实施例中，流速为约2mL/min。在一些实施例中，流速为约4mL/min。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。在提出请求并支付必要的费用后，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请的拷贝。
图1A和1B研究设计和治疗方案。图1A研究1单次递增剂量研究。图1B研究2有或没有重组人透明质酸酶(rHuPH20)的多剂量研究。
图2研究1皮下(SC)输注后的VAS疼痛评分(所有队列)。dur代表期间。SC代表皮下。VAS代表视觉类比量表。VAS的测量范围为0到100mm。基线，导管***后但输注前(给药前)；0min期间，在0分钟时收集的回顾性评估，以描述受试者在接受输注时的感受；注射泵停止后立即且在导管拔除前；0min现在，输注后立即；注射泵停止后立即且在导管拔除前；t＝5，输注后5min；t＝20，输注后20min，t＝60，输注后60min。须状线代表最高和最低的非异常值，箱代表上四分位值和下四分位值，其中中线为中位数。须状线上方代表异常数据。异常值代表与一组值中的其他值有很大差异的极值。如果一个极值比第一四分位值低至少1.5个四分位距或比第三四分位值高至少1.5个四分位距，则该极值被认为是异常值。虚线代表中位数。
图3A-3F研究2(a)队列2、(b)队列3、(c)队列4、(d)队列5(第1天)、(e)队列5A+5B和(f)队列6(第1天+第15天)SC输注后的VAS疼痛评分。VAS代表视觉类比量表。VAS的测量范围为0到100mm。基线，导管***后但输注前(给药前)。在输注期间，在0分钟时收集的回顾性评估，以描述受试者在接受输注时的感受；注射泵停止后立即且在导管拔除前；t＝0，输注后立即；注射泵停止后立即且在导管拔除前；t＝5，输注后5min；t＝20，输注后20min，t＝60，输注后60min。
图4A和4B研究2中的输注部位红斑面积，以及研究1的队列E(20mL克瑞珠单抗)和H(40mL克瑞珠单抗)按输注体积和rHuPH20共同施用在输注后0分钟A)和输注后60分钟时间点B)处进行分层。实线代表中位数，虚线代表第25和第75百分位数。Cren代表克瑞珠单抗。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。
图5A和5B(a)研究1和(b)研究2中克瑞珠单抗SC输注后的平均血清浓度-时间曲线。研究1：队列A-H的SC克瑞珠单抗(600mg至7200mg)的单次递增剂量。研究2：队列2：输注1，1700mg克瑞珠单抗(10mL，以2mL/min)(SC)；输注2，3400mg克瑞珠单抗(20mL，以2mL/min)(SC)。队列3：输注1，3400mg克瑞珠单抗+2000U/mL rHuPH20(20mL，以4mL/min)(SC)；输注2，6800mg克瑞珠单抗+1000U/mL rHuPH20(40mL，以4mL/min)(SC)。队列4：输注1，1700mg克瑞珠单抗(10mL，以4mL/min)(SC)；输注2，3400mg克瑞珠单抗(20mL，以4mL/min)(SC)。队列5A：输注1，3400mg克瑞珠单抗(20mL，以4mL/min)(SC)；输注2，6800mg克瑞珠单抗+500U/mLrHuPH20(40mL，以4mL/min)(SC)。队列5B：输注1，3400mg克瑞珠单抗+2000U/mL rHuPH20(20mL，以4mL/min)(SC)；输注2，6800mg克瑞珠单抗+500U/mL rHuPH20(40mL，以4mL/min)(SC)。研究2的曲线是队列2-5中的第15天剂量，所有这些参与者都在第1天接受了剂量，到第15天还没有消失。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。SC代表皮下。
图6研究1所有参与者的语言描述量表(VDS)数据的箱线图。dur代表期间。VDS代表语言描述量表。VDS使用的量表是：1＝描述无痛，2＝极轻，3＝轻度，4＝没有非常严重，5＝相当严重，6＝极严重，7＝几乎不能忍受。须状线代表最高和最低的非异常值，箱代表上四分位值和下四分位值，其中中线为中位数。须状线上方代表异常数据。异常值代表与一组值中的其他值有很大差异的极值。如果一个极值比第一四分位值低至少1.5个四分位距或比第三四分位值高至少1.5个四分位距，则该极值被认为是异常值。虚线代表中位数。
图7A-7F研究2(a)队列2、(b)队列3、(c)队列4、(d)队列5(第1天)、(e)队列5A+5B和(f)队列6(第1天+第15天)的语言描述量表(VDS)数据的箱线图。dur代表期间。VDS代表语言描述量表。VDS使用的量表是：1＝描述无痛，2＝极轻，3＝轻度，4＝没有非常严重，5＝相当严重，6＝极严重，7＝几乎不能忍受。VDS仅在基线和t＝0时间点进行评估。
图8安慰剂注射后组织背压的分布(队列6，研究2)。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。组织背压以psi为单位测量。
图9A和9B最终模型的视觉预测检查(VPC)。A)对通过研究和施用路线以线性标度分层的克瑞珠单抗群体PK模型的预测校正视觉预测检查。B)对通过研究和施用路线以对数标度分层的克瑞珠单抗群体PK模型的预测校正视觉预测检查。IV代表静脉内。PK代表药物动力学。SC代表皮下。空心圆圈是显示的观察到的克瑞珠单抗浓度与时间的关系；线代表观察值的中位数、第5和第95百分位数；红色和蓝色阴影区域代表模型预测的中位数、第5和第95百分位数的95％置信区间。
图10克瑞珠单抗SC生物利用度受试者估计来自通过研究、剂量(研究1)或队列(研究2)的群体PK模型。中线处。PK代表药物动力学。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。SC代表皮下。
图11研究1(单次递增剂量研究)和研究2(多剂量-rHuPH20研究)的人口统计学和基线特征。BMI代表身体质量指数。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。SC代表皮下。SD代表标准偏差。
图12研究1(单次递增剂量研究)和研究2(多剂量-rHuPH20研究)的局部注射部位症状评估(LISSA)汇总表。C代表克瑞珠单抗注射。Inj代表注射。IV代表静脉内。P代表安慰剂注射。R代表参考安慰剂注射。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。SC代表皮下。T代表测试安慰剂注射。a代表最常见的“其他”注射部位反应是硬结和肿胀。压痛、红色区域凸起/发红、水肿和疼痛报告一次以上，但程度要小得多。所有其他反应(包括敏感性、丘疹、刺痛、膨疹形成和水泡液完好无损)均仅报告1次。b代表并非所有参与者都可以在某些时间点评估这些反应。数据代表在注射后不同时间点处捕捉的注射部位反应事件的总和。
图13研究1(单次递增剂量研究)和研究2(多剂量-rHuPH20研究)的治疗中出现的不良事件的研究表。AE代表不良事件。IV代表静脉内。rHuPH20代表重组人透明质酸酶。SAE代表严重不良事件。SC代表皮下。a仅代表注射一：队列5A的参与者单独接受克瑞珠单抗，而队列5B的参与者接受克瑞珠单抗+rHuPH20。b仅代表注射二：所有参与者均接受克瑞珠单抗+rHuPH20。
图14来自克瑞珠单抗群体PK模型的参数估计表。a代表逻辑分布的SD。CV代表变异系数。IIV代表受试者间的变异性。RSE代表相对标准误差。SHR代表收缩。
具体实施方式
本公开提供了适用于皮下施用的组合物，该组合物包含高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段，及该组合物用于治疗认知障碍，包括例如阿尔茨海默病的方法。
定义
除非另有说明，否则本文所公开的方法的实施以及组合物的制备和使用均采用分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、计算化学、细胞培养、重组DNA和在本领域技术范围内相关领域的常规技术。这些技术在文献中已充分解释。参见，例如，Sambrook等人，MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，第四版，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，2014；Ausubel等人，CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，2012；the series METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，Murphy等人JANEWAY′S IMMUNOBIOLOGY，第十版，W.W.Norton&Company，2022。
术语“本文”意指整个申请。
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学技术术语应具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义。一般而言，与本文所述的化合物、组合物和方法结合使用的命名法是本领域众所周知和常用的。
应理解，除非明确否认或不当，否则本文所描述的任何实施例，包括在本公开的不同方面和说明书的不同部分下描述的那些实施例(包括仅在实例中描述的实施例)可与本文所公开的一个或多个其他实施例组合。实施例的组合不限于经由多个从属权利要求所要求的那些特定组合。
在本申请中提及的任何出版物、专利和公开的专利申请均通过引用特别并入本文中。如果出现冲突，则以本说明书(包括其特定定义)为准。
在整个说明书中，单词“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises/comprising)”的变体，其与“包括(including)”、“含有(containing)”或“其特征在于(characterizedby)”同义，为包含的或开放的并且不排外的、未提及的元素或方法步骤。
术语“由其组成”不包括没有特别列出的任何元素、步骤或成分。
术语“基本上由其组成”将公开的范围限制到指定的材料或步骤，以及那些不会对公开的基本和新颖特征产生极大影响的材料或步骤。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含(或其变体)特定组分时，可预期组合物也可基本上由所列举的成分组成，或由所列举的成分组成。类似地，当方法或过程描述为具有、包括或包含特定过程步骤时，该过程也可基本上由所列举的处理步骤组成或由所列举的处理步骤组成。此外，应理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要，只要本文所述的组合物和方法保持可操作性即可。而且，可同时进行两个或更多个步骤或动作。
术语“例如”或“举例而言”之后的任何实例并不意味着穷举性的或限制性的。
冠词“一个”、“一种”和“该”在本文中用于指该冠词的语法对象的一个或指多于一个(即，指至少一个)。举例而言，“一个元件”意指一个元件或超过一个元件。
如本文所用，术语“约”修饰在本公开的方法中所使用的组合物中的成分、参数、计算或测量的数量，指可能发生的数值变化，例如通过用于在现实世界中制备分离的多肽或医药组合物的典型测量和液体处理程序；通过这些程序中的无意错误；通过制造组合物或进行该方法所使用的成分的制造、来源或纯度方面的差异等，而对本公开的组合物或方法的化学或物理特性没有实质性影响。这种变化可在给定值或范围的一个数量级之内，通常在给定值或范围的10％之内，更通常在5％之内。术语“约”也涵盖由于自特定的初始混合物产生的组合物的不同平衡条件而不同的数量。无论是否用术语“约”修饰，这些段落都包含与数量等效的内容。本文提及“约”值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施例。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述，数值范围包括定义该范围的数值。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，术语“或”应理解为意指“和/或”。
尽管本公开列出广泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实例中所列的数值被尽可能精确地报告。然而，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必然是由它们各自的测试测量中的标准偏差引起的。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如，指定范围“1至10”应被视为包括最小值1和最大值10之间(包括该范围)的任何和所有子范围；即，所有子范围均以最小值1或更大的值开始，例如1至6.1，且以最大值10或更小的值结束，例如5.5至10。范围的公开也应被视为该范围端点的公开。
示例性方法和材料描述于本文中，尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料也可用于本申请的实施或测试中。这些材料、方法和实例仅是说明性的且不意图是限制性的。
应理解，除非明确否认或不当，否则本文所描述的任何实施例，包括在本公开的不同方面和说明书的不同部分下描述的那些实施例(包括仅在实例中描述的实施例)可与本公开的一个或多个其他实施例组合。实施例的组合不限于经由多个从属权利要求所要求的那些特定组合。
将物质、化合物或药剂“施用(administering)”或“施用(administration of)”于受试者指将该物质、化合物或药剂与受试者或受试者的细胞、组织、器官或体液接触。此类施用可使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种进行。例如，化合物或药剂可以非肠道，诸如皮下施用。该施用也可进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长期间内进行。在一些实施例中，该施用包括直接施用(包括自我施用)和间接施用(包括开处方的行为)。例如，如本文所用，指示受试者自我施用药物或由另一人施用药物和/或向受试者提供药物处方的医师正在向受试者施用药物。
如本文所用，术语“抗体”或“Ab”指通过至少一个位于免疫球蛋白分子可变区中的抗原识别位点，能够识别并结合特定标靶或抗原(诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子(例如，完整抗体，抗体片段或经修饰的抗体)。如本文所用，术语“抗体”可涵盖任何类型的抗体，包括但不限于特定结合至给定抗原的单克隆抗体、多克隆抗体、人抗体、工程化抗体(包括人源化抗体、完全人抗体、嵌合抗体、单链抗体、人工选择性抗体、CDR授予抗体、全长或完整抗体等)。在一些实施例中，“抗体”和/或“免疫球蛋白”(Ig)涉及包含至少两条重(H)链(约50-70kDa)和两条轻(L)链(约25kDa)的多肽，任选地通过二硫键相互连接。轻链有两种类型：λ和κ。在人中，λ和κ轻链相似，但在每种抗体中仅存在一种类型。重链分为μ、δ、γ、α或ε，且分别定义该抗体的同型为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。一般参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul，W.，编辑，第2版，Raven Press，N.Y.(1989))(通过引用全文并入)。
术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用，并且指哺乳动物，包括但不限于人和非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人和灵长类动物(例如，猴子)。在一些实施例中，受试者为人。因此，如本文所用，术语“受试者”或“患者”意指可以向其施用本公开的组合物的任何哺乳动物患者或受试者。
术语“治疗(treatment)”(及其语法变体，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)，指试图改变正在治疗受试者的自然病程的临床干预，并且在临床病理过程中执行。治疗的理想效果包括但不限于缓和或改善一种或多种症状、减轻或延迟疾病的任何直接或间接病理学后果的出现或恶化、疾病进展率的降低、以及疾病状态的改善或缓解。在一些实施例中，抗体用于延迟疾病的发展或用于减慢疾病的进展。
术语“治疗有效量”和“有效量”在本文中可互换使用并且指以单一药剂或与一种或多种额外的药剂组合施用的治疗剂的量，该量将在一定程度上减轻正在治疗的病症的一种或多种症状。在一些实施例中，治疗有效量是足以实现有益或期望的临床结果的量。关于病症(例如，阿尔茨海默病)的治疗，治疗有效量指具有以下效果中至少一种的量：缓和、改善、稳定、逆转、预防、减缓或延缓病症(和/或与之相关的症状)的进展，诸如改变AD的进展，特别是轻度至中度AD，和/或减轻和/或预防AD的一种或多种症状。在一些实施例中，有效量用于降低记忆衰退率。可在本公开中使用的有效量依据施用方式、年龄、体重和受试者的总体健康状况而变化。可使用本领域的常规技术来确定合适的数量和剂量方案。
术语“治疗剂”指用于治疗疾病的任何药剂，包括但不限于治疗疾病症状的药剂。
如本文所用，“延缓”或“减缓”疾病的进展指预防、推迟、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病的发展，诸如改变AD的进展，特别是轻度至中度AD。此延缓可具有不同时间长度，取决于所治疗的疾病和/或受试者的病史。
如本文所用，“症状”指受试者经历的偏离正常功能、感觉或结构的现象或感觉。
如本文所用，术语“单克隆抗体”指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即构成该群体的单个抗体为相同的，但可能少量存在的自然发生的突变除外。单克隆抗体是高度特异性的，其针对单个抗原。此外，与通常包括针对不同抗原决定位(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每个单克隆抗体针对于抗原上的单一抗原决定位。
本文中的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚型的抗体中的对应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列相同或同源，只要它们展现出期望的生物学活性即可(美国专利号4,816,567；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))。
抗体的“类别(class)”指其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。有五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些种类中的若干者可进一步分成亚类(或“同型”)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
非人(例如鼠类)抗体的“人源化”形式为含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。大部分人源化抗体为人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的高变区的残基由非人物种(提供者抗体)(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的高变区中具有期望特异性、亲和力和能力的残基代替。在一些情况下，人免疫球蛋白的骨架区(FR)残基被相应的非人残基取代。此外，人源化抗体可包含不存在于受体抗体或供体抗体中的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体效能。通常，人源化抗体将基本上包含所有的至少一个(且通常两个)可变结构域，其中，所有的或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且所有的或基本上所有的FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体还任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，该恒定区通常为人免疫球蛋白的恒定区。关于其他细节，参见Jones等人，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature332：323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。另见以下评论文章及其中引用的参考文献：Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy，Asthma&Immunol.1：105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions23：1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5：428-433(1994)。
“人抗体”是包含氨基酸序列的抗体，其对应于由人或人细胞产生的抗体和/或源自利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人来源的抗体，例如如本文所公开，使用用于制造人的任何技术制备的抗体。此类技术包括但不限于，筛选人来源的组合文库，诸如噬菌体展示文库(参见，例如Marks等人，J.Mol.Biol，222：581-597(1991)和Hoogenboom等人，Nucl Acids Res.，19：4133-4137(1991))；使用人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系来产生人单克隆抗体(参见，例如Kozbor J.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第55-93页(MarcelDekker，Inc.，New York，1987)；和Boerner等人，J.Immunol.，147：86(1991))；以及在转基因动物(例如小鼠)中生成能够在不存在内源免疫球蛋白产生的情况下产生完整人抗体库的单克隆抗体(参见，例如Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA，90：2551(1993)；Jakobovits等人，Nature，362：255(1993)；Bruggermann等人，Year in Immunol，7：33(1993))。人抗体的该定义特别排除了包含来自非人动物的抗原结合残基的人源化抗体。
“经分离的”抗体为已鉴定且从其天然环境的组分分离和/或回收的抗体。其天然环境的污染物组分为会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，且可包括酶、激素及其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，将抗体纯化至大于95％或99％纯度，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电位聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)来确定。关于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B848：79-87(2007)。
术语“可变区(variable region)”或“可变结构域(variable domain)”指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变结构域通常具有类似的结构，且每个结构域均包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如，Kindt等人，Kuby Immunology，第6版，W.H.Freeman and Co.，第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可能足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用VH或VL结构域从结合抗原的抗体中分离结合特定抗原的抗体，以分别筛选互补VL或VH结构域的文库。参见，例如Portolano等人，J.Immunol.150：880-887(1993)；Clarkson等人，Nature 352：624-628(1991)。
当在本文中使用时，术语“高变区”、“HVR”或“HV”指抗体可变结构域的在序列中高变和/或形成结构上限定的环的区域。一般而言，抗体包含六个高变区；三个在VH中(H1、H2、H3)，且三个在VL中(L1、L2、L3)。许多高变区的描述得到应用，并且包含于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性，且是最常用的(Kabat et等人，Sequences of Proteinsof Immunological Interest，第5版Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.(1991))。相反地，Chothia指代结构环的位置(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。AbM高变区表示Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。“接触”高变区基于对可用复杂晶体结构的分析。这些HVR中的每一个的残基如下表1所示。
表1.
| 环 | Kabat | AbM | Chothia | 接触 |
| LI | L24-L34 | L24-L34 | L26-L32 | L30-L36 |
| L2 | L50-L56 | L50-L56 | L50-L52 | L46－L55 |
| L3 | L89-L97 | L89-L97 | L91-L96 | L89－L96 |
| HI | H31-H35B | H26-H35B | H26-H32 | H30-H35B(Kabat编号) |
| HI | H31-H35 | H26-H35 | H26-H32 | H30-H35(Chothia编号) |
| H2 | H50-H65 | H50-H58 | H53-H55 | H47-H58 |
| H3 | H95-H102 | H95-H102 | H96-H101 | H93-H101 |
高变区可包含如下的“延伸高变区”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或49-56或50-56或52-56(L2)和89-97(L3)，以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。关于这些定义中的每一者，可变结构域残基根据Kabat等人(见上文)编号。
“框架”或“FR”残基为除如本文所定义高变区残基外的那些可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
就本文目的而言，“受体人框架(acceptor human framework)”为包含衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架，如下定义。“衍生自(derived from)”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含其相同的氨基酸序列，或者它可含有氨基酸序列变化。在一些实施例中，氨基酸变化数为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少，或2或更少。在一些实施例中，VL受体人框架与VL人免疫球蛋白框架序列或人共同框架序列的序列相同。
“亲和力”或“结合亲和力”指分子(例如，抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，否则如本文中所用，“结合亲和力”指反映结合对成员(例如，抗体与抗原结合臂)之间1∶1相互作用的内在结合亲和力。分子X与其配偶体Y的亲和力通常可以用解离常数(Kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常用方法测量，包括本文所述的那些，其中任何一种都可以用于本公开的目的。本文描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性实施例。
“亲和力成熟”抗体指在一个或多个高变区(HVR)中具有一种或多种变化的抗体，与不具有此类变化的亲本抗体相比，此类变化引起该抗体对抗原的亲和力的改善。
术语“抗淀粉样蛋白β”、“抗Aβ(anti-Aβ/anti-Abeta)”、“抗淀粉样蛋白β免疫球蛋白”和“结合Aβ的抗体”在本文中可互换使用，并且指与人Abeta(Aβ)特异性结合的抗体。抗淀粉样蛋白β抗体的一个非限制性实例为克瑞珠单抗。抗淀粉样蛋白β抗体的其他非限制性实例为苏兰组单抗(solanezumab)、bapinezumab、阿杜卡奴单抗(aducanumab)和甘特鲁单抗(gantenerumab)。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ IDNO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为IgG抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，IgG4抗体在其恒定结构域中包含突变，使得丝氨酸228替代为脯氨酸。
术语“克瑞珠单抗”和“MABT5102A”在本文中可互换使用，并且指与Aβ的单体、寡聚物和原纤维形式结合的特异性抗淀粉样蛋白β抗体，并且该抗体与CAS注册号1095207相关。克瑞珠单抗包含重链和轻链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，该轻链包含SEQ IDNO：10的氨基酸序列。
术语“淀粉样蛋白β”、“Aβ”或“β-淀粉样蛋白”在本文中可互换使用，是本领域所公认的术语并且指淀粉样蛋白β蛋白质和肽、淀粉样蛋白β前体蛋白质(APP)(包括由β-分泌酶1切割产生的蛋白质)及其修饰、片段和任何功能等效物。如本文所用，淀粉样蛋白β意指通过APP的蛋白水解切割产生的任何片段，包括但不限于参与或与淀粉样蛋白病理相关的那些片段，包括但不限于Aβ1-38、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42、Aβ1-43。
如本文所公开的淀粉样蛋白β肽的结构和序列是本领域技术人员众所周知的，并且例如在Glenner和Wong，Biochem Biophys Res Comm 129，885-890(1984)中描述了产生肽或从脑及其他组织中提取它们的方法。此外，淀粉样蛋白β肽也可以以各种形式商购获得。
关于抗体的术语“特异性结合”指抗体以亲和力大于其对结构不同的抗原的亲和力与其靶抗原结合。
“人共有框架”是代表一系列人免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常见的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。一般而言，序列的亚组为如Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，1-3卷等等中的亚组。
如本文所用，术语“早期阿尔茨海默病”或“早期AD”(例如，“经诊断患有早期AD的患者”或“患有早期AD的患者”)包括由于AD而患有轻度认知障碍(诸如记忆缺陷)的患者和具有AD生物标志物的患者(例如淀粉样蛋白阳性患者)。
如本文所用，术语“轻度阿尔茨海默病”或“轻度AD”(例如，“经诊断患有轻度AD的患者”)指AD的一个阶段，其特征在于简易精神状态检查(MMSE)评分为20至26。
如本文所用，术语“轻度至中度阿尔茨海默病”或“轻度至中度AD”涵盖轻度和中度AD两者，并且其特征在于MMSE评分为18至26。
如本文所用，术语“中度阿尔茨海默病”或“中度AD”(例如，“经诊断患有中度AD的患者”)指AD的一个阶段，其特征在于MMSE评分为18至19。
如本文所用，术语“淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)”指治疗中出现的不良事件。在一些实施例中，ARIA为淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿。在一些实施例中，ARIA为淀粉样蛋白相关影像学异常-出血。
术语“淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿”或“ARIA-E”涵盖脑血管源性水肿和脑沟(sulcal)积液。在一些实施例中，本公开的治疗阿尔茨海默病的方法不增加治疗中出现的不良事件的风险，其中该不良事件为淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿(ARIA-E)。
术语“淀粉样蛋白相关影像学异常-出血”或“ARIA-H”涵盖中枢神经***的微出血和表面铁沉积症。在一些实施例中，本公开的治疗阿尔茨海默病的方法不增加治疗中出现的不良事件的风险，其中该不良事件为淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿(ARIA-E)。
如本文所用，术语“脑血管源性水肿”指在大脑的细胞内或细胞外空间的血管内流体或蛋白质的过度积累。脑血管源性水肿可通过例如，脑MRI，包括但不限于FLAIR MRI进行检测，并且可以是无症状的(“无症状性血管源性水肿”)或与神经***症状相关，诸如意识模糊、头晕、呕吐和嗜睡(“症状性血管源性水肿”)(参见Sperling等人Alzheimer′s&Dementia，7：367，2011)。
如本文所用，术语“脑沟积液”指脑沟槽或脑沟中的流体积液。脑沟积液可通过例如，脑MRI，包括但不限于FLAIR MRI进行检测。参见Sperling等人Alzheimer's&Dementia，7：367，2011。
如本文所用，术语“中枢神经***的表面铁沉积症”指脑蛛网膜下腔的流血或出血，并且可通过例如，脑MRI，包括但不限于T2*加权GRE MRI进行检测。表明中枢神经***的表面铁沉积症的症状包括感觉神经性聋、小脑性共济失调和锥体束征。参见Kumara-N，Am JNeuroradiol.31：5，2010。
如本文所用，术语“进展”指疾病随时间的恶化。疾病的“进展率(progressionrate/rate of progression)”指疾病在经诊断患有该疾病的患者中随时间发展的快慢。疾病的进展率可以通过疾病的特定特征随时间的可测量变化来表示。携带特定遗传特征的患者，如果她的疾病状态比没有此类遗传特征的那些患者进展得更快，那么被认为具有或更有可能具有“增加的进展率”。另一方面，当与治疗前的疾病状态或与未经治疗的其他患者相比，如果她的治疗后疾病进展减慢，则对治疗有反应的患者被认为具有或更有可能具有“降低的进展率”。
如本文所用，术语“效应功能”指归因于抗体的Fc区的生物学活性，其随抗体同型而变化。抗体效用功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。本领域已知野生型IgG4抗体具有比野生型IgG1抗体更少的效应功能。
如本文所用，术语“Fc区”指包含恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的C末端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号***(也称为EU索引)进行，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，PublicHealth Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991中所述。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，指具有与天然抗体结构基本上类似的结构的抗体或具有含有本文定义的Fc区的重链的抗体。
如本文所用，术语“天然抗体(native antibody/native antibodies)”指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，Ig天然IgG抗体是约150,000道尔顿、由两条相同的轻链和两条相同的重链经二硫键键合所构成的异四聚体糖蛋白。从N末端至C末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，接着三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，从N端至C端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，接着是轻链恒定(CL)结构域。基于其恒定结构域的氨基酸序列，抗体的轻链可被归类为两种类型中的一种，称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。
本公开提供了适用于皮下施用的组合物，该组合物包含高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段。这些组合物可用于治疗例如阿尔茨海默病。
使用方法
在一个方面，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一个方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以约1700mg、约3400mg、或约6800mg的剂量施用。在一些实施例中，脑靶向抗体以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，脑靶向抗体的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，脑靶向抗体以约1700mg、约3400mg、或约6800mg的剂量施用。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以约4mL至约60mL的输注体积施用。在一些实施例中，输注体积为约10mL至约40mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段以约1mL/min至约5mL/min的流速施用。在一些实施例中，流速为约2mL/min至约4mL/min。
在一些实施例中，该方法包括进一步向受试者施用渗透增强剂。在一些实施例中，该组合物进一步包含透明质酸酶(例如， 知/>)。在一些实施例中，渗透增强剂是重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为人可溶性PH20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20。在一些实施例中，渗透增强剂(例如，透明质酸酶)以约500U/ml至约2000U/mL的剂量施用。在一些实施例中，渗透增强剂(例如，透明质酸酶)以约500U/ml的剂量施用。在一些实施例中，渗透增强剂(例如，透明质酸酶)以约1000U/ml的剂量施用。在一些实施例中，渗透增强剂(例如，透明质酸酶)以约1500U/ml的剂量施用。在一些实施例中，渗透增强剂(例如，透明质酸酶)以约2000U/ml的剂量施用。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂同时施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂连续施用。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在相同的组合物中。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在单独的组合物中。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和透明质酸酶同时施用。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和透明质酸酶连续施用。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和透明质酸酶在相同的组合物中。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和透明质酸酶在单独的组合物中。
在一些实施例中，阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度或轻度至中度的。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。在一些实施例中，阿尔茨海默病为偶发型AD。在一些实施例中，阿尔茨海默病为早期或轻度AD。
在一些实施例中，受试者为人。
在一些实施例中，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段以及第二剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段。在一些实施例中，第二剂量包含第一剂量两倍量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段。在一些实施例中，第一剂量和第二剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段间隔两周施用。在一些实施例中，第一剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段在第1天施用，并且第二剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段在第15天施用。在一些实施例中，第一剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段与第一剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)一起施用，并且第二剂量的脑靶向抗体(例如克瑞珠单抗)或其抗原结合片段与第二剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)一起施用。在一些实施例中，第二剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)包含第一剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)一半量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)。在一些实施例中，第二剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)包含与第一剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)四分之一量的渗透增强剂(例如透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/mm的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在任何前述实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段可以为全长脑靶向抗体。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，该VH结构域包含SEQID NO：7的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域和VL结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链和轻链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段以约1700mg、约3400mg、或约6800mg的剂量施用。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体以约1700mg、约3400mg、或约6800mg的剂量施用。在一些实施例中，克瑞珠单抗以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。在一些实施例中，克瑞珠单抗的剂量为约600mg至约7200mg。在一些实施例中，克瑞珠单抗以约1700mg、约3400mg、或约6800mg的剂量施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/mm的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/mm的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
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在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
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在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减轻受试者的认知障碍的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约1000U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓受试者的认知障碍的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的治疗早期或轻度至中度AD的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与渗透增强剂以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向受试者皮下施用第一剂量量和第二次剂量，其中：(a)第一剂量包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与重组人透明质酸酶以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段，并且以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量与重组人透明质酸酶以约500U/mL的剂量共同施用。在一些实施例中，第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的渗透增强剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的透明质酸酶。
在一些实施例中，本公开提供了一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者皮下施用包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的组合物，该组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
在任何前述实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段可以为全长抗淀粉样蛋白β抗体。
在一些实施例中，阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度或轻度至中度的。在一些实施例中，常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。在一些实施例中，阿尔茨海默病为偶发型AD。在一些实施例中，阿尔茨海默病为早期或轻度AD。
任何脑靶向抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法、组合物和用途。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于治疗受试者的认知障碍的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于减轻受试者的认知障碍的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的AD的进展的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的药物中的用途，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或抗原结合片段为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于治疗受试者的阿尔茨海默病的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于以约500U/mL的剂量将脑靶向抗体或其抗原结合片段与渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于治疗受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于治疗受试者的认知障碍的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减轻受试者的认知障碍的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于降低受试者的认知障碍的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于延缓受试者的认知障碍的进展的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物不增加不良事件风险的在制备用于治疗早期或轻度至中度AD的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了第一剂量和第二剂量在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的一种或多种药物中的用途，其中：
(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第一剂量与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物在制备用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的药物中的用途，其中该药物适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速皮下施用至受试者；其中该药物适用于将脑靶向抗体或其抗原结合片段与约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。
在任何前述实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段可以为全长脑靶向抗体。在任何前述实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段可以为本文公开的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为全长抗淀粉样蛋白β抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在任何前述实施例中，脑靶向抗体可为克瑞珠单抗。
组合物
本公开提供组合物，该组合物包含适用于皮下施用的高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段。因此，在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物适用于施用高体积和高剂量的脑靶向抗体或其抗原结合片段。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物适用于施用高体积和高剂量的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物适用于施用高体积和高剂量的克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约400mg至约7500mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约600mg至约7200mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约500mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约600mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1200mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1700mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1800mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约2400mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3400mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3600mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约4320mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约5760mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约6800mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7200mg脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7300mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7500mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，该组合物进一步包含渗透增强剂。在一些实施例中，渗透增强剂是透明质酸酶(例如，和/>)。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为人可溶性PH20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20。
在一些实施例中，渗透增强剂为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，渗透增强剂是透明质酸酶。在一些实施例中，透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，透明质酸酶为重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在相同的组合物中。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在单独的组合物中。
在一些实施例中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约130mg/mL至约200mg/mL的脑靶向抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约170mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约180mg/mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约4mL至约60mL的输注体积施用该脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，输注体积为约10mL至约40mL。在一些实施例中，输注体积为约4mL。在一些实施例中，输注体积为约8mL。在一些实施例中，输注体积为约10mL。在一些实施例中，输注体积为约12mL。在一些实施例中，输注体积为约16mL。在一些实施例中，输注体积为约20mL。在一些实施例中，输注体积为约24mL。在一些实施例中，输注体积为约32mL。在一些实施例中，输注体积为约40mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约1mL/min至约5mL/min的流速施用该脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，流速为约2mL/min至约4mL/min。在一些实施例中，流速为约2mL/min。在一些实施例中，流速为约4mL/min。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约400mg至约7500mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约600mg至约7200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约500mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约600mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1700mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约1800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约2400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约3600mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约4320mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约5760mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约6800mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7200mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7300mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7400mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该组合物包含约7500mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，该组合物进一步包含渗透增强剂。在一些实施例中，渗透增强剂是透明质酸酶(例如，知/>)。在一些实施例中，渗透增强剂是重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为人可溶性PH20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20。
在一些实施例中，渗透增强剂为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，渗透增强剂的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，该组合物进一步包含透明质酸酶。在一些实施例中，透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，该组合物进一步包含重组人透明质酸酶。在一些实施例中，重组人透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。在一些实施例中，重组人透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在相同的组合物中。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段和渗透增强剂在单独的组合物中。
在一些实施例中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含约130mg/mL至约200mg/mL的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约170mg/mL。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约180mg/mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约4mL至约60mL的输注体积施用该抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，输注体积为约10mL至约40mL。在一些实施例中，输注体积为约4mL。在一些实施例中，输注体积为约8mL。在一些实施例中，输注体积为约10mL。在一些实施例中，输注体积为约12mL。在一些实施例中，输注体积为约16mL。在一些实施例中，输注体积为约20mL。在一些实施例中，输注体积为约24mL。在一些实施例中，输注体积为约32mL。在一些实施例中，输注体积为约40mL。
在一些实施例中，该组合物适用于以约1mL/min至约5mL/min的流速施用该抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，流速为约2mL/min至约4mL/min。在一些实施例中，流速为约2mL/min。在一些实施例中，流速为约4mL/min。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。在一些实施例中，该受试者患有阿尔茨海默病。
在一个方面，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的AD的进展的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一个方面，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的组合物，其中该组合物适用于皮下施用并且包含脑靶向抗体或其抗原结合片段，其中该脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗受试者的认知障碍的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/mm的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于降低受试者的认知障碍的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓受试者的认知障碍的进展的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于延缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的进展的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种不增加不良事件风险的用于治疗早期或轻度至中度AD的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量用于与以约2000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用；以及
(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约1000U/mL的剂量的渗透增强剂(例如透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的包含第一剂量和第二剂量的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中：(a)第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第一剂量与渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)以约2000U/mL的剂量共同施用；以及(b)第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；其中第二剂量用于与以约500U/mL的剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)共同施用。在一些实施例中，第一剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，且第二剂量和渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的临床衰退的组合物，其中该组合物适用于皮下施用，并且其中该组合物包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，适用于以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL剂量的渗透增强剂(例如，透明质酸酶，包括重组人透明质酸酶)。
在任何前述实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段可以为全长脑靶向抗体。在任何前述实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段可以为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为全长抗淀粉样蛋白β抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。在任何前述实施例中，脑靶向抗体可为克瑞珠单抗。
示例性抗体
在一些实施例中，该方法和组合物包含脑靶向抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。用于本文公开的组合物和方法中的抗淀粉样蛋白β抗体包括所公开的抗淀粉样蛋白β抗体，例如，在美国专利7，892，544和WO2015/120233中，该美国专利两者均以引用方式整体并入本文。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体为人源化抗体。在一些实施例中，抗淀粉样蛋白β抗体包含如本公开的实施例中任一者的HVR，并且进一步包含受体人框架，例如，人免疫球蛋白框架或人共有框架。
在一些实施例中，提供了根据本公开的人源化抗体或其片段，其包含整合于至少一个、特别是两个且更特别是三个获自小鼠供体抗体、特别是获自小鼠抗体ACI-01-Ab7C2的CDR区(在整个本公开中命名为“mC2”和人源化C2抗体的hC2)的至少一条轻链或其片段或至少一条重链或其片段，收藏于2005年12月1日，“Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)in Braunschweig，Mascheroder Weg1B，38124Braunschweig”，登录号DSMACC2750，其中该抗体或其片段对Aβ抗原的亲和力比小鼠供体抗体对Aβ抗原的亲和力高至少5倍、至少8倍、至少10倍或至少15倍。
在一个实施例中，本公开的抗体可以是任何同型和亚型(例如，IgM、IgD、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgA1和IgA2)的全抗体(例如，具有两条全长轻链和两条全长重链)；但特别是IgG4同型的抗体；可替代地，在另一个实施例中，它可以是全抗体的抗原结合片段(例如，Fab、F(ab′)2和Fv)。在一些实施例中，片段选自由以下项组成的组：Fab片段、Fab′片段、F(ab)2片段和Fv片段，包括Fab免疫球蛋白表达文库的产物和上述的任何抗体和片段的表位结合片段。
1.抗体亲和力
在一些实施例中，本文提供的抗体的解离常数(Kd)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更少，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
在一些实施例中，Kd通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量，该测定用所关注抗体的Fab形式及其抗原来进行，如通过以下测定所述。如下地测量Fab对抗原的溶液结合亲和力：通过在一个滴定列的未标记抗原存在下用最低浓度的(I)标记抗原来平衡Fab，随后用经抗Fab抗体包被的培养盘来捕捉结合抗原(参见例如Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999))。为了建立测定条件，将多孔板(Thermo Scientific)以含5μg/ml捕捉抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠(pH 9.6)涂覆隔夜，然后在室温(约23℃)，以含2％(w/v)的牛血清白蛋白的PBS阻断二至五小时。在非吸附盘(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与所关注Fab的系列稀释液混合(例如，与Presta等人，Cancer Res.57：4593-4599(1997)中的抗VEGF抗体Fab-12的评估一致)。然后将所关注Fab过夜孵育；但是，可继续孵育更长时间(例如约65小时)，以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕捉板上，在室温下进行孵育(例如，孵育1小时)。然后除去溶液，并且用PBS中的0.1％聚山梨醇酯20/>将盘洗涤八次。当盘干燥后，加入150μL/孔的闪烁剂(MICROSCINT-20TM；Packard)，并在TOPCOUNT TM伽玛计数器(Packard)上将盘计数十分钟。选择提供小于或等于最大结合浓度的20％的各种Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一实施例，使用表面等离子体共振测定，使用或(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)，在25℃以固定抗原CM5芯片，在约10个反应单位(RU)下测量Kd。简言之，根据供应商的说明书，用N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，BIACORE，Inc3。用10mM醋酸钠(pH 4.8)将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以5μL/分钟的流速注入，以获得大约10反应单位(RU)的偶联蛋白。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应的基团。对于动力学测量，将Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)在25℃以约25μL/min的流速注入含0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中。使用简单的一对一朗缪尔结合模型(one-to-one Langmuir binding model)(评估软件3.2版)，通过同时拟合缔合与解离传感图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)通过koff/kon的比率计算得出。参见例如，Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999)。如果通过上述表面等离子体共振测定法测得的结合速率(on-rate)超过106M-1s-1，则可以通过使用荧光淬灭技术确定结合速率，该技术可测量25℃ PBS(pH 7.2)中的20nM抗原抗体(Fab形式)在存在浓度升高的抗原的情况下荧光发射强度的增加或减少(激发波长＝295nm；发射波长＝340nm，带通16nm)，该抗原浓度可通过分光光度计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或带有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCO TM分光光度计(ThermoSpectronic)测得。
2.抗体片段
在某些实施例中，本文提供的抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人Nat.Med.9：129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Pluckthun，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，113卷，Rosenburg and Moore编辑，(Springer-Verlag，New York)，第269-315页(1994)；也参见WO 93/16185；以及美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab′)2片段的讨论，参见美国专利第5,869,046号。
双功能抗体为具有两个抗原结合位点(其可是二价或双特异性)的抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)。三功能抗体和四功能抗体也描述于Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)中。
单结构域抗体为包含抗体的重链可变结构域的全部或部分或抗体的轻链可变结构域的全部或部分的抗体片段。在一些实施例中，单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis，Inc.，Waltham，MA；参见例如美国专利第6,248,516 B1号)。在一些实施例中，两个或更多个单结构域抗体可以连接在一起以形成具有多价亲和力的免疫球蛋白构建体(即，第一单结构域抗体的N末端或C末端可以融合或以其他方式连接到第二单结构域抗体的N末端或C末端)。
抗体片段可通过各种技术制造，包括但不限于如本文所述的完整抗体的蛋白水解消化以及重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)的产生。
3.嵌合和人源化抗体
在一些实施例中，本文所提供的抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利第4，816，567号；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855(1984))中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物如猴的可变区)和人恒定区。在又一个实例中，嵌合抗体为“类别转换”抗体，其中类或亚类相比于其亲本抗体已发生变化。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在一些实施例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，非人抗体为人源化抗体以降低对人的免疫原性，同时保留亲代非人抗体的特异性和亲和力。一般而言，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR(例如CDR)或其部分衍生自非人抗体，且FR(或其部分)衍生自人抗体序列。人源化抗体任选地将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施例中，人源化抗体中的一些FR残基经来自非人抗体(例如衍生HVR残基的抗体)的对应残基取代，例如以恢复或提高抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Bioscl.13：1619-1633(2008)中，且进一步描述于例如以下文献中：Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)；美国专利第5,821,337号、第7,527,791号、第6,982,321号和第7,087,409号；Kashmiri等人，Methods 36：25-34(2005)(描述SDR(a-CDR)接枝)；Padlan，Mol.Immunol.28：489-498(1991)(描述“表面重塑”)；Dall′Acqua等人，Methods 36：43-60(2005)(描述“FR改组”)；和Osbourn等人，Methods 36：61-68(2005)；以及Klimka等人，Br.J.Cancer，83：252-260(2000)(描述FR改组的“导向选择”法)。
可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见，例如Sims等人，J.Immunol.151：2296(1993))；衍生自轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共通序列的框架区(参见，例如Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285(1992)；和Presta等人J.Immunol，151：2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见，例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008))；以及衍生自筛选FR文库的框架区(参见，例如Baca等人，J.Biol.Chem.272：10678-10684(1997)和Rosok等人，J.Biol.Chem.271：22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些实施例中，本文所提供的抗体为人抗体。可使用此领域中众所周知的各种技术生产人抗体。人抗体概述于van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.5：368-74(2001)和Lonberg，Curr.Opin.Immunol.20：450-459(2008)中。
可通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体，该转基因动物已被修饰以响应于抗原挑战而产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。此类动物通常含有全部或部分的人免疫球蛋白基因座，该基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，该基因座存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在这些转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于自转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23：1117-1125(2005)。也参见，例如美国专利号6,075,181和6,150,584(描述XENOMOUSETM技术)；美国专利号5,770,429(描述技术)；美国专利号7,041,870(描述技术)；和美国专利申请公开号US 2007/0061900(描述技术)。由此类动物产生的完整抗体的人可变区可进一步加以修饰，例如通过与不同人恒定区组合。
人抗体也可通过基于融合瘤的方法进行制备。用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系已有描述。(参见，例如Kozbor J.Immunol，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；和Boerner等人，J.Immunol，147：86(1991))。经由人B细胞融合瘤技术生成的人抗体也描述于Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562(2006)中。其他方法包括那些阐述于例如美国专利第7,189,826号(阐述由杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni，Xiandai Mianyixue，26(4)：265-268(2006)(阐述人-人杂交瘤)中的方法。人融合瘤技术(三源杂交瘤技术)也描述于Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology，20(3)：927-937(2005)以及Vollmers和Brandlein，Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3)：185-91(2005)中。
人抗体也可以通过分离选自人源性噬菌体展示文库的Fv克隆株可变结构域序列来产生。然后可以将这些可变结构域序列与所需的人恒定结构域结合。下文描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
5.衍生自文库的抗体
本公开的抗体可通过筛选组合文库中具有所需的一种或多种活性的抗体来分离。例如，此领域中众所周知的多种方法用于产生噬菌体展示库并筛选这些库中具有所需的结合特性的抗体。此类方法综述于例如：Hoogenboom等人in Methods in Molecular Biology178：1-37(O′Brien等人，编辑，Human Press，Totowa，NJ，2001)中，并且进一步描述于例如：McCafferty等人，Nature 348：552-554；Clackson等人，Nature 352：624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Marks和Bradbury，Methods in MolecularBiology 248：161-175(Lo，编辑，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并在噬菌体文库中随机重组，然后可按照以下文献所述筛选抗原结合噬菌体：Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12：433-455(1994)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或以Fab片段展示抗体片段。来自免疫源的文库无需构建融合瘤即可向免疫原提供高亲和性抗体。可替代地，可以在不进行任何免疫作用的情况下克隆天然谱(例如，来自人)以向各种非自身以及自身抗原提供抗体的单一来源，如Griffiths等人，EMBO J，12：725-734(1993)所述。最后，还可以通过克隆干细胞中未重排的V基因片段，并使用包含随机序列的PCR引子来编码高变异性CDR3区域并在体外完成重排，由此合成天然文库，如Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体库的专利公开包括例如：美国第5,750,373号专利和美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
从人抗体文库分离的抗体或抗体片段在本文中被视作人抗体或人抗体片段。
6.多特异性抗体
在一些实施例中，本文提供的抗体为多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在一些实施例，结合特异性中的一种为针对Aβ，而其他为针对任何其他抗原。在一些实施例中，双特异性抗体可与Aβ的两个不同表位结合。双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂定位于细胞。双特异性抗体可制成全长抗体或抗体片段。
制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见：Milstein和Cuello，Nature 305：537(1983))；WO 93/08829；和Traunecker等人，EMBO J.10：3655(1991))和“杵臼”工程化(参见例如美国专利第5,731,168号)。还可通过工程化静电操纵效应来制造多特异性抗体，以制造抗体Fc-异二聚体分子(，WO 2009/089004A1)；交联两种或更多种抗体或片段(参见例如美国专利号4,676,980和Brennan等人，Science，229：81(1985))；使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见例如Kostelny等人，J.Immunol.，148(5)：1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术制备双特异性抗体片段(参见例如，Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993))；和使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如Gruber等人，J.Immunol.，152：5368(1994))；和制备三特异性抗体，例如如Tutt等人，J.Immunol.147：60(1991)所述。
本文还包括具有三个或更多个抗原结合位点的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(Octopus antibodies)(参见例如US2006/0025576A1)。
本文的抗体或片段还包括“双重作用FAb”或“DAF”，其包含与Aβ以及另一不同抗原结合的抗原结合位点(例如参见US2008/0069820)。
7.抗体变体
在一些实施例中，考虑到本文提供的抗体的氨基酸序列变体。例如，可能希望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。可通过将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。这些修饰包括例如抗体的氨基酸序列中的残基的缺失和/或***和/或取代。可实施删除、***和取代的任意组合以得到最终构建体，前提条件是最终构建体具有所需的特征，例如抗原结合特征。
取代、***和删除变体
在一些实施例中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。取代突变的目标位点包括HVR和FR。保守性取代在表2中的“保守性取代”标题下显示。表2中的“示例性取代”标题下提供了更多实质性变化，并且下文将参考氨基酸侧链类别进行进一步描述。可将氨基酸取代引入所关注抗体中，并筛选具有所需活性的产物，例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
氨基酸可根据常见的侧链特性进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp，Glu；
(4)碱性：His，Lys，Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；
(6)芳香族：Trp，Tyr，Phe。
表2.氨基酸取代
非保守性取代需要将这些类别中的一类的成员交换为另一类的成员。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般而言，选用于进一步研究的所得变体相对于亲本抗体将在某些生物学特性(例如亲和力提高、免疫原性减少)方面具有修饰(例如改良)，和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体为亲和力成熟的抗体。在某些实施例中，亲和力成熟的抗体对靶抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔级的亲和力。亲和力成熟的抗体通过本领域已知的程序产生，包括，例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术，诸如本文所述的那些技术。简言之，将一个或多个HV残基突变，并且将变体抗体显示在噬菌体上并筛选特定的生物学活性(例如结合亲和力)。其他程序也是已知的。Marks等人Bio/Technology 10：779-783(1992)描述通过VH和VL结构域改组的亲和力成熟。HVR和/或框架残基的随机突变描述如下：Barbas等人Proc Nat.Acad.Sci，USA 91：3809-3813(1994)；Schier等人Gene 169：147-155(1996)；Yelton等人J.Immunol.155：1994-2004(1995)；Jackson等人，J.Immunol.154(7)：3310-9(1995)；和Hawkins等人J.Mol.Biol.226：889-896(1992)。
可以在HVR中作出改变(例如，取代)，例如以改善抗体亲和力。此类改变可在HVR“热点”(即，由在体细胞成熟过程期间经历高频率突变的密码子编码的残基)(参见例如Chowdhury，Methods Mol.Biol.207：179-196(2008))和/或SDR(a-CDR)中进行，其中对所得变体VH或VL测试结合亲和力。通过构建以及从二级文库中重新选择以实现亲和力成熟已有描述，例如在Hoogenboom等人，Methods in Molecular Biology 178：1-37(O′Brien等人，编辑，Human Press，Totowa，NJ，(2001))中。在亲和力成熟的一些实施例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一种将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建第二文库。然后筛选该文库，以识别具有所需的亲和性的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中若干HVR残基(例如，一次4-6个残基)是随机的。可特异性地鉴定抗原结合所涉及的HVR残基，例如，使用丙氨酸扫描突变或建模来鉴定。特别地，CDR-H3和CDR-L3经常成为靶点。
在某些实施例中，取代、***或缺失可在一个或多个HVR内发生，只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，本文所提供的保守性取代)。此类改变可在HVR“热点”或SDR之外。在如本公开提供的变体VH和VL序列的一些实施例中，每个HVR保持不变或含有不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
鉴定可以靶向突变的抗体的残基或区域的可用方法称为“丙氨酸扫描突变”，如下所述：Cunningham和Wells(1989)Science，244：1081-1085。在此方法中，残基或标靶残基组(例如，带电残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)经鉴定且经中性或带负电氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)置换以确定抗体与抗原的相互作用是否受影响。可在氨基酸位置引入更多取代，表明对初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗体复合物的晶体结构来识别抗体与抗原之间的接触点。这些接触残基和邻近残基可作为取代的候选物靶向或消除。可筛选变体以确定它们是否含有所需的特性。
氨基酸序列***包括氨基和/或羧基末端融合体的长度，从一个残基到包含一百个或更多个残基的多肽，以及单个或多个氨基酸残基的序列内***。末端***的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他***变体包括抗体的N或C末端与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽的融合。
糖基化变体
在一些实施例中，改变本文提供的抗体以增加或减少抗体发生糖基化的程度。抗体中添加或缺失糖基化位点可通过改变氨基酸序列以使得产生或去除一个或多个糖基化位点而方便地实现。
当抗体包含Fc区时，可改变与其相连的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双触角寡糖，该寡糖通常通过N-键联附接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见，例如Wright等人TIBTECH 15：26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及接附至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中，可对本公开的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一些实施例中，提供具有碳水化合物结构的抗体变体，该碳水化合物结构缺少接附(直接或间接地)至Fc区的岩藻糖。例如，此类抗体中的岩藻糖量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％＞或20％至40％。通过计算Asn297糖链中岩藻糖的平均量来确定岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱法测得的连接至Asn 297的所有糖结构(例如，复合物、杂合和高甘露糖结构)的总和的量，例如，如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区位置297附近的天冬酰氨酸残基(Fc区残基的Eu编号)；但是，Asn297也可以位于位置297上游或下游大约±3个氨基酸处，即由于抗体的微小序列变化而介于位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开第US 2003/0157108号(Presta，L.)；第US 2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体相关的出版物实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta，L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，特别是在实例11中)；和敲除细胞系，诸如敲除α1-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda，Y.等人，Biotechnol.Bioeng，94(4)：680-688(2006)；和WO2003/085107)。
抗体变体进一步提供有二分式寡糖，例如，其中接附至抗体的Fc区的双触角型寡糖被GlcNAc二分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如，WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利第6,602,684号(Umana等人)；和US 2005/0123546(Umana等人)中。也提供了在寡糖上具有至少一个连接至Fc区的半乳糖残基的抗体变体。这些抗体变体可具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如，WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju，S.)；和WO 1999/22764(Raju，S.)中。
Fc区变体
在一些实施例中，可将一种或多种氨基酸修饰引入本文提供的抗体的Fc区中，从而产生Fc区变体。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如，取代)。
在一些实施例中，本公开涉及具有一些但不是全部效应功能的抗体变体，这使其成为应用(其中抗体的体内半衰期很重要而某些效应功能(诸如补体和ADCC)是不必要或有害的)的理想候选药物。可实施体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的下降/耗竭。举例而言，可实施Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。介导的ADCC的初代细胞NK细胞仅表达FcRIII，然而单核细胞则表达FcλRI、FcλRII和Fc RIII。FcR在造血细胞上的表达汇总于Ravetch和Kinet的论文(Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991))的第464页的表3中。在美国专利号5，500，362中描述了体外测定以评估所关注分子的ADCC活性的非限制性实例(参见，例如，Hellstrom，I.等人Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))和Hellstrom，I等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann，M.等人1，J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))。可替代地，可采用非放射性测定方法(参见例如：用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；和CytoTox非放射性细胞毒性测定(Promega，Madison，WI))。用于这些测定的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀手(NK)细胞。可替代地或另外地，可体内评估所关注分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如Clynes等人Proc.Nat′l Acad.Sci.USA95：652-656(1998)中所公开的动物模型。还可进行C1q结合测定以确认该抗体无法结合C1q并因此缺乏CDC活性。参见，例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体活化，可进行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202：163(1996)；Cragg，M.S.等人，Blood 101：1045-1052(2003)；以及Cragg，M.S.和M.J.Glennie，Blood 103：2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除率/半衰期确定也可使用本领域中已知的方法进行(参见，例如Petkova，S.B.等人，Int′l.Immunol.18(12)：1759-1769(2006))。
效应功能下降的抗体包括被一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329取代的抗体(美国专利第6,737,056号)。此类Fc变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两者或更多者处具有取代的Fc变体，包括所谓“DANA”Fc变体，其中残基265和297被丙氨酸取代(美国专利第7,332,581号)。
描述了某些与FcR结合得到改善或减弱的抗体变体。(参见例如，美国专利号6,737,056；WO 2004/056312和Shields等人，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)。)
在一些实施例中，抗体变体包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区，该一个或多个氨基酸取代改善了ADCC，例如Fc区的位置298、333和/或334(残基的EU编号)处的取代。
在一些实施例中，在Fc区中作出改变，得到改变(即，改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，如美国专利第6,194,551号、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164：4178-4184(2000)中所述。
具有增加的半衰期并改善了与新生儿Fc受体(FcRn)(其负责将母体IgG转移给胎儿(Guyer等人，J.Immunol.117：587(1976)和Kim等人，J.Immunol.24：249(1994)))的结合的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含其中具有一个或多个取代的Fc区，其改善了Fc区与FcRn的结合。此类Fc变体包括在一个或多个Fc区残基上发生取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc区残基434的取代(美国专利第7,371,826号)。也参见Duncan&Winter，Nature 322：73840(1988)；美国专利第5,648,260号；美国专利第5,624,821号；和WO 94/29351，其涉及Fc区变体的其他实例。
半胱氨酸工程化抗体变体
在一些实施例中，可期望创建半胱氨酸工程化抗体，例如“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基由半胱氨酸残基取代。在一些实施例中，取代残基出现在抗体的可接近位点。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此被定位在抗体的可接近位点，并可用于使抗体与其他部分(例如药物部分或连接子-药物部分)结合，以形成免疫结合物，如本文进一步所述。在一些实施例中，以下任何一个或多个残基可被半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的Al 18(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸工程化抗体可按照例如美国专利号7,521,541所述的方法产生。
抗体衍生物
在一些实施例中，可进一步修饰本文所提供的抗体，以使其包含本技术领域中已知且容易获得的附加的非蛋白质部分。适用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于，聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二氧戊环、聚-1，3，6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其水中的稳定性而可能在制造中具有优势。该聚合物可具有任何分子量，且可具有支链或不具有支链。连接至抗体的聚合物的数量可以变化，并且如果连接的聚合物超过一种，则它们可以为相同或不同的分子。通常，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于以下考虑因素来确定，该等考虑因素包括但不限于待改善的抗体的特定性质或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的治疗中等。
在另一实施例中，提供了可通过暴露于辐射而选择性加热的抗体和非蛋白质部分的结合物。在一个实施例中，非蛋白质部分为碳纳米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于不损害普通细胞但是将非蛋白质部分加热至接近抗体-非蛋白质部分的细胞被杀死的温度的波长。
重组方法和组合物
可使用重组方法和组合物来产生抗体，例如如美国专利第4,816,567号中所述。在一些实施例中，提供编码本文所述的抗Aβ抗体的经分离的核酸。这些核酸可编码包含VL的氨基酸序列和/或包含抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻链和/或重链)。在一些实施例中，提供一个或多个包含此类核酸的载体(例如，表达载体)。在一些实施例中，提供了包含此类核酸的宿主细胞。在这些实施例中，宿主细胞包含(例如，已转化)：(1)包含核酸的载体，该载体编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列，或(2)包含核酸的第一载体，该第一载体编码包含抗体的VL的氨基酸序列，以及包含核酸的第二载体，该第二载体编码包含抗体的VH的氨基酸序列。在一个实施例中，宿主细胞为真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如，Y0、NSO、Sp20细胞)。在一些实施例中，提供了一种制备抗Aβ抗体的方法，其中该方法包括在适用于抗体表达的条件下培养包含如上所提供的编码抗体的核酸的宿主细胞，并任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养基)中回收该抗体。
对于抗Aβ抗体的重组生产，将例如，如上所述的编码抗体的核酸分离并***一种或多种载体中，以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。这些核酸可使用传统程序(例如，通过使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)轻易地分离并测序。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适的宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，抗体可能在细菌中产生，特别是在无需糖基化和Fc效应子功能的情况下。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国专利第5,648,237、5,789,199和5,840,523号。(也参见Charlton，Methods in Molecular Biology，248卷(B.K.C.Lo，编辑，HumanaPress，Totowa，NJ，2003)，第245-254页，描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)在表达后，抗体可在可溶性部分中从细菌细胞糊中分离，并可经过进一步纯化。
除原核生物以外，真核微生物(诸如丝状真菌或酵母菌)也为合适的抗体编码载体的克隆或表达宿主，包括其糖基化路线已被“人源化”的真菌和酵母菌株，从而导致具有部分或完全人糖基化模式的抗体的产生。参见，例如Gerngross，Nat.Biotech.22：1409-1414(2004)，和Li等人，Nat.Biotech.24：210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴定出许多杆状病毒株，它们可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可以用作宿主。参见，例如美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号和第6,417,429号(描述在转基因植物中产生抗体的PLA TIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，可使用适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。可用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例为：由SV40(COS-7)转化的猴肾CVl系；人胚胎肾(例如，如Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977)中所述的293或293细胞)；幼地鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(例如，如Mather，Biol.Reprod.23：243-251(1980)中所述的TM4细胞)；猴肾细胞(CVl)；非洲绿猴肾细胞(VEPvO-76)；人子***细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；Buffalo大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，例如，如Mather等人，Annals N.Y.Acad.Sci.383：44-68(1982)中所阐述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他可用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。有关某些适用于抗体产生的哺乳动物宿主细胞系的综述，例如参见Yazaki和Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编辑，HumanaPress，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。
测定
可通过此领域中所习知的各种测定法对本文所提供的抗Aβ抗体的物理/化学特性和/或生物学活性进行鉴定、筛选或表征。
结合测定及其他测啶
在一个方面，通过已知方法诸如ELISA、Western blot等，检测本公开的抗体的抗原结合活性。
在另一方面，竞争测定可用于鉴定与本公开的抗Aβ抗体竞争结合至Aβ的抗体。在某些实施例中，此类竞争性抗体结合与本文所指的克瑞珠单抗或另一抗Aβ抗体结合的相同表位(例如，线性或构型表位)。用于图谱建立抗体结合的表位的详细示例性方法提供于：Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols，”Methods in Molecular Biology 66卷(Humana Press，Totowa，NJ)。
在一示例性竞争测定中，将以所期望形式(例如单体、寡聚物或原纤维)的固定化Aβ置于包含与Aβ结合的第一标记抗体(例如，克瑞珠单抗)和第二未标记抗体(正在测试其与第一抗体竞争与Aβ结合的能力)的溶液中孵育。第二抗体可存在于融合瘤上清液中。作为对照，将固定化Aβ置于包含第一标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中进行孵育。在允许第一抗体与Aβ结合的条件下孵育后，去除多余的未结合抗体，并测量与固定化Aβ相关联的标记物的量。如果测试样品中与固定化Aβ相关联的标记物的量相对于对照样品明显减少，则表明第二抗体正在与第一抗体竞争与Aβ的结合。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manualch.14(Cold Spring Harbor Laboratory，Cold SpringHarbor，NY)。
活性测定
在一个方面，提供了用于鉴定其具有生物学活性的抗Aβ抗体的测定法，例如克瑞珠单抗的生物学活性。生物学活性可以包括但不限于，例如防止单体Aβ聚集成寡聚Aβ，或寡聚Aβ解聚成单体Aβ。还提供了在体内和/或体外具有这些生物学活性的抗体。在一些实施例中，测试本公开的抗体的此类生物学活性。
表3中提供了具体的抗淀粉样蛋白β抗体序列。
表3.氨基酸序列
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实例
实例1：单次递增体积的安全性和耐受性研究
进行了一项I期临床试验(研究1)并招募了68名健康受试者(64名受试者完成了研究)，以评估皮下施用安慰剂的单次递增体积和皮下施用克瑞珠单抗的单次递增剂量(例如，600-7200mg)的安全性和耐受性。还评估了皮下(SC)输注和输注部位渗漏后克瑞珠单抗的药物动力学。受试者被分成8个队列(例如，A-H)(图1A)。受试者在年龄、体重、身体质量指数(BMI)和种族方面通常在队列之间匹配良好；性别分布不同(图11)。67名受试者接受了完整的参考安慰剂输注，65名受试者接受了完整的测试安慰剂输注，63名受试者接受了完整的克瑞珠单抗输注，以及62名受试者接受了所有三种完整的输注。在第1天，受试者接受了4mL安慰剂的参考输注和安慰剂的测试输注，其中体积增加了整个队列的体积(例如，队列A：4mL，队列B：8mL，队列C：12mL，队列D：16mL，队列E：20mL，队列F：24mL，队列G：32mL和队列H：40mL)。在第2天，以与第1天的测试安慰剂输注相同的体积施用克瑞珠单抗的单次SC输注(例如，4-40mL，对应于600-7200mg的克瑞珠单抗)。在队列A-D中使用了150mg/mL克瑞珠单抗制剂，并且在队列E-H中使用了180mg/mL克瑞珠单抗制剂。克瑞珠单抗制剂含有琥珀酸、L-精氨酸和聚山梨醇酯20。经由Harvard Apparatus PHD UltraTM 4400注射泵(HarvardApparatus，Holliston，MA，USA)(例如，4-20mL输注)或Canè Crono S-PID 50注射泵(CanèS.p.A.Medical Technology，Rivoli，Italy)(例如，24-40mL输注)经由SC导管(例如，***至深度为6mm的25号软套管)以大约1mL/min的流速递送输注。
疼痛评估和LISSA反应
耐受性通过局部输注部位症状评估工具(LISSA)、100mm视觉类比量表(VAS)、从时间0到60分钟的VAS疼痛-时间曲线下面积(AUCVAS0-60min)和语言描述量表(VDS)测量进行监测。每次输注都进行LISSA，以记录在预先指定的时间点处输注部位反应的存在和大小。在受试者腹部用标尺进行LISSA评估的同时拍摄匿名照片，以估计局部输注部位红斑的大小。对于0分钟和60分钟时间点，使用标尺校准输注部位照片以确定适当的像素/cm比例因子。使用图像分析软件(例如，ImageJ V1.5.2)手动分割输注部位周围的红斑区域以确定面积(例如，cm2)。
使用预先称重的吸收性拭子在导管移除后捕捉该部位上的流体来评估输注部位渗漏。经由连接在注射器与输注器之间的一次性压力传感器来记录每次输注的输注部位背压评估。压力监测装置在输注期间每秒记录一次压力。
在克瑞珠单抗、测试安慰剂和参考安慰剂施用的输注期间报告的最高平均VAS评分分别为18mm(队列H)、28mm(队列B)和29mm(队列C)(图2)。输注结束后，平均VAS评分回到基线。输注后最高平均VAS疼痛评分为0分钟处25mm、5分钟处12mm、20分钟处10mm和60分钟处9mm(所有队列B，参考安慰剂)。AUCVAS0-60min值在队列B、C、D、E和F中的参考安慰剂、在队列A和G中的测试安慰剂以及在队列H中的克瑞珠单抗最高。因此，参考与测试安慰剂输注之间、或测试安慰剂与活性克瑞珠单抗输注之间没有疼痛评分差异，表明没有体积或药物效应。针对疼痛的VDS评分也与VAS评估一致(图6)。
输注部位红斑是最常报告的LISSA反应(图12)。高达100％受试者中报告了红斑，但似乎与接受的输注类型无关(例如，克瑞珠单抗、测试安慰剂或参考安慰剂)。据报告，瘀血、灼伤和形成荨麻疹的比例较低(例如，≤37.5％)。大多数LISSA输注部位反应在第1天给药后60分钟或4小时报告，并通过72小时评估解决。在参考安慰剂和测试安慰剂之间，或在测试安慰剂和活性克瑞珠单抗输注之间观察LISSA时，没有体积或药物效应。与年龄≥65岁的受试者(例如，38％；10/26受试者)相比，任何时间点处的输注部位肿胀或硬结更常报告于年龄＜65岁的受试者(例如，57％；24/42受试者)中。
药物动力学和抗药物抗体分析
用于PK评估的列血样在给药前和在第3(例如，克瑞珠单抗输注后24小时)、4、5、9、16、30、44、58和86天收集。在基线和在研究完成或提前终止时收集血样，以评估克瑞珠单抗的抗药物抗体(ADA)。使用经过验证的分析方法分析样品。克瑞珠单抗的ADA由PPD实验室(Richmond，Virginia)使用经过验证的分析程序(LLOQ＝50ng/mL)进行分析。
设计用于检测人血清中克瑞珠单抗的定量测定用于生物分析。校准标准品、质量控制和未知样品在测定稀释剂中稀释至测定所需的最小稀释度1/50。将稀释的对照和样品转移到预先包被和预先封闭的酶联免疫吸附测定盘中。在1小时孵育期间，含有克瑞珠单抗的样品与固定化的aβ肽结合。通过洗涤步骤去除未结合的材料。随后，加入山葵过氧化物酶结合的抗人IgG进行检测。最后，加入四甲基联苯胺过氧化酶底物进行显色。在15至30分钟后，用1M磷酸来停止底物显色。在酶标仪上以450nm(用于检测吸光度)和以630nm(用于参考吸光度)对盘进行读数。
设计用于检测人血清中MABT5102A抗体的定性测定用于免疫原性分析。该测定使用2种结合试剂来捕捉针对MABT5102A的抗体、生物素结合的MABT5102A(生物素结合原液I)和地高辛结合的MABT5102A(地高辛结合原液I)。将这两种复合试剂与稀释的对照品和样品在室温下共同孵育过夜。将对照/样品/生物素/地高辛溶液转移至NeutrAvidinTM蛋白包被盘并在室温下孵育。在洗涤步骤之后，将与山葵过氧化物酶结合的小鼠抗地高辛抗体溶液添加到NeutrAvidinTM包被的高结合盘的适当孔中，并在室温下孵育。于最终洗涤步骤之后，将过氧化酶底物(四甲基联苯胺)加入盘中以显色，并用1M磷酸以终止反应。在酶标仪上用630nm参考过滤器在450nm(检测)处对盘进行读数。
ADA对克瑞珠单抗的基线患病率计算为ADA阳性受试者的数量相对于基线处可评估受试者的数量。ADA对克瑞珠单抗抗体的基线后发生率计算为基线后ADA阳性受试者的数量相对于可评估的基线后受试者的数量。
来自研究1、研究2、研究3和研究4的PK数据用于开发克瑞珠单抗群体PK模型。使用对数转换的克瑞珠单抗浓度，开发了具有线性消除和用于SC吸收的仓库隔室的两室模型来表征克瑞珠单抗PK。使用非线性混合效应建模(NONMEM)v7.3(Icon plc)和Pirana v2.9.9(Certara，L.P.)进行模型开发，其中在R v3.5.1中进行模型评估和可视化。体重是清除率和中心体积的协变量(V1；图14)，而诸如年龄和阿尔茨海默病状态的其他因素并未被鉴定为协变量。模型评估基于图9A和9B中呈现的最终模型的视觉预测检查(VPC)。VPC检查模型模拟数据的能力，该数据类似于用于模型开发的数据。基于研究和路线对数据进行分层，并将数据模拟2000次；针对VPC中的每个百分位数计算95％置信区间。
在单次递增剂量的SC克瑞珠单抗(例如，600-7200mg)后评估平均血清浓度-时间曲线(图5A和5B)。所有队列的Cmax发生在中位数为3-7天(达到最大观察浓度的时间[Tmax])。在达到Cmax后，克瑞珠单抗的血清浓度下降，其中平均终末消除半衰期(t1/2)为17.0-24.9天。基于评估剂量比例的ANOVA，克瑞珠单抗Cmax和AUC在600-7200mg的剂量范围内以近似剂量比例的方式增加。
对克瑞珠单抗的ADA的基线后发生率为2.9％(68名受试者中的2名)。这两个病例都被认为是克瑞珠单抗的治疗中出现的ADA，没有观察到对PK或治疗中出现的不良事件(TEAE)发现的明显影响。
治疗中出现的不良事件
63/66(95.5％)受试者在克瑞珠单抗后(214个事件)、63/67(94.0％)受试者在测试安慰剂后(108个事件)以及51/68(75.0％)受试者在参考安慰剂后(79个事件)经历TEAE(图13)。大多数TEAE在严重程度和输注相关方面为1级：克瑞珠单抗后142/214TEAE、测试安慰剂后100/108和参考安慰剂后76/79TEAE。在队列F中克瑞珠单抗报告了六例≥2级TEAE(研究者认为没有一例与研究药物相关)。两名参与者报告了五例2级TEAE(一名参与者出现四肢疼痛、感觉异常、外周肿胀和胸椎骨折，而第二名参与者出现上呼吸道感染)。第三名参与者报告了3级黄斑裂孔。研究中没有严重或剂量限制性AE，并且也没有TEAE导致研究退出。所有TEAE在研究结束时消退。TEAE的类型或发生率与施用的体积、药物或剂量之间没有关联。
实例2：抗淀粉样蛋白β抗体的不同组合、输注体积、流速和重组人透明质酸酶的浓度的安全性和耐受性研究
进行了一项I期临床试验(研究2)并招募了72名健康受试者(70名受试者完成了研究)，以评估不同组合的安全性和耐受性：克瑞珠单抗剂量、输注体积、流速和皮下施用的重组人透明质酸酶(rHuPH20)的浓度。还评估了在有或没有rHuPH20的皮下(SC)输注后克瑞珠单抗的药物动力学(PK)。受试者被招募进六个队列中的一个。受试者在年龄、体重、身体质量指数(BMI)和种族方面通常在队列之间匹配良好；性别分布不同(图11)。队列1-5是开放标签的，而队列6是双盲的(图1B)。队列1中的受试者接受了单次60mg/kg IV输注的克瑞珠单抗。队列2-5中的受试者接受了有rHuPH20(例如，队列3和5)或没有rHuPH20(例如，队列2和4)在第1天和第15天的两次SC克瑞珠单抗输注(例如，10-40mL，在队列中对应于1700-6800mg克瑞珠单抗)。队列5分为两组：组A在第1天单独接受克瑞珠单抗进行SC输注，而组B在第1天接受克瑞珠单抗加rHuPH20进行SC输注。两组均在第15天接受克瑞珠单抗加rHuPH20进行SC输注。队列6中的受试者在第1天接受两次SC输注(间隔≥90分钟但＜180分钟)，一种安慰剂和一种克瑞珠单抗，两者均含有rHuPH20。
队列1-5的克瑞珠单抗PK的群体建模用于确定队列6的克瑞珠单抗剂量(例如，6800mg克瑞珠单抗)，预计此剂量能够提供与60mg/kg的IV剂量相似的克瑞珠单抗暴露量(AUC)。输注顺序是随机(例如，块大小为4)和双盲的。在队列2-6中，SC输注位置被随机分配到腹部的不同象限，并且没有受试者在同一象限接受两次输注。所有输注均使用Harvard仪器PHD UltraTM 4400注射泵经由SC导管(例如，***至深度为6mm的25号软套管)递送。
疼痛评估和LISSA反应
耐受性通过局部输注部位症状评估工具(LISSA；参见补充信息)、100mm视觉类比量表(VAS)、从时间0到60分钟的VAS疼痛-时间曲线下面积(AUCVAS0-60min)和语言描述量表(VDS)测量进行监测。每次输注都进行LISSA，以记录在预先指定的时间点处输注部位反应的存在和大小。在受试者腹部用标尺进行LISSA评估的同时拍摄匿名照片，以估计局部输注部位红斑的大小。对于0分钟和60分钟时间点，使用标尺校准输注部位照片以确定适当的像素/cm比例因子。使用图像分析软件(例如，ImageJ V1.5.2)手动分割输注部位周围的红斑区域以确定面积(例如，cm2)。
使用预先称重的吸收性拭子在导管移除后捕捉该部位上的流体来评估输注部位渗漏。经由连接在注射器与输注器之间的一次性压力传感器来记录每次输注的输注部位背压评估。压力监测装置在输注期间每秒记录一次压力。
在基线和给药后VAS评估之间没有观察到差异。队列6中的受试者在接受40mL克瑞珠单抗和rHuPH20后以及在接受40mL安慰剂和rHuPH20后报告了相似的疼痛评分(图3(f))。因此，治疗中平均VAS反应没有差异，这表明在存在或不存在rHuPH20、rHuPH20浓度和存在克瑞珠单抗或安慰剂(例如，队列6)的情况下输注流速、输注体积、克瑞珠单抗剂量不影响与输注有关的疼痛。针对疼痛的VDS评分与VAS评估一致(图6和7A-7F)。
输注部位红斑是报告的LISSA反应(图12)。每个队列内高达92.3％的受试者报告了红斑。最高发生率是在输注后60分钟的队列6(例如，克瑞珠单抗加rHuPH20后为92.3％[24/26]，相比之下，安慰剂加rHuPH20后为84.6％[22/26])。无论克瑞珠单抗剂量、输注体积或rHuPH20施用量如何，发生率都相似。还进行了输注部位照片分析以确定红斑面积(图4A和4B)。输注后0分钟时间点处的红斑面积在接受10mL克瑞珠单抗、20mL无rHuPH20的克瑞珠单抗或20mL有rHuPH20的克瑞珠单抗的受试者中似乎相似。在40mL的体积下，有rHuPH20联合施用的红斑面积似乎比未联合施用的更大，其中两组接受40mL输注的红斑面积往往比输注体积较低的组更大。在输注后60分钟时间点，接受10mL克瑞珠单抗或20mL克瑞珠单抗(不含rHuPH20)的受试者的红斑面积相似，其中接受20mL克瑞珠单抗(含rHuPH20)的受试者的红斑面积趋于更大。在40mL的体积下，趋势似乎与输注后0分钟时间点相似，其中接受克瑞珠单抗(含rHuPH20)联合施用的受试者的红斑面积比单独接受克瑞珠单抗的受试者更大。
输注部位肿胀是另一种报告的LISSA反应(图12)。在队列2-5中，与含有rHuPH20的输注相比，输注不含rHuPH20后肿胀更常见。在队列6中，输注部位红斑的发生率与接受安慰剂或克瑞珠单抗无关。在0分钟(例如，8/26[30.1％]相比于4/26[15.4％])和60分钟时间点(例如，6/26[23.1％]相比于3/26[11.5％])处，克瑞珠单抗治疗后肿胀的发生率大约是安慰剂治疗后的双倍。在队列2-6中，与年龄≥65岁的受试者(例如，14％；5/36受试者)相比，任何时间点处的输注部位肿胀或硬结更常报告于年龄＜65岁的受试者(例如，57％；16/28受试者)中。
药物动力学
在所有队列中，在有或没有rHuPH20的克瑞珠单抗给药前和在SC输注后24、72、168和336小时收集系列血样。在第29、43、57天和在研究结束时(队列1和6的第85天，而所有其他队列的第99天)收集了额外的样品。队列1在IV输注后60-90分钟也采集了样品。在基线和在研究完成或提前终止时收集血样，以评估克瑞珠单抗的抗药物抗体(ADA)和抗rHuPH20抗体。使用经过验证的分析方法分析样品。通过Syneos(，Princeton，NJ，USA)分析了克瑞珠单抗的ADA。通过Icon(Whitesboro，NY，USA)对抗rHuPH20进行分析，并且通过MicroConstants(San Diego，CA，USA)对rHuPH20的中和抗体进行分析。
设计用于检测人血清中克瑞珠单抗的定量测定用于生物分析。校准标准品、质量控制和未知样品在测定稀释剂中稀释至测定所需的最小稀释度1/50。将稀释的对照和样品转移到预先包被和预先封闭的酶联免疫吸附测定盘中。在1小时孵育期间，含有克瑞珠单抗的样品与固定化的aβ肽结合。通过洗涤步骤去除未结合的材料。随后，加入山葵过氧化物酶结合的抗人IgG进行检测。最后，加入四甲基联苯胺过氧化酶底物进行显色。在15至30分钟后，用1M磷酸来停止底物显色。在酶标仪上以450nm(用于检测吸光度)和以630nm(用于参考吸光度)对盘进行读数。
设计用于检测人血清中MABT5102A抗体的定性测定用于免疫原性分析。该测定使用2种结合试剂来捕捉针对MABT5102A的抗体、生物素结合的MABT5102A(生物素结合原液I)和地高辛结合的MABT5102A(地高辛结合原液I)。将这两种复合试剂与稀释的对照品和样品在室温下共同孵育过夜。将对照/样品/生物素/地高辛溶液转移至NeutrAvidinTM蛋白包被盘并在室温下孵育。在洗涤步骤之后，将与山葵过氧化物酶结合的小鼠抗地高辛抗体溶液添加到NeutrAvidinTM包被的高结合盘的适当孔中，并在室温下孵育。于最终洗涤步骤之后，将过氧化酶底物(四甲基联苯胺)加入盘中以显色，并用1M磷酸以终止反应。在酶标仪上用630nm参考过滤器在450nm(检测)处对盘进行读数。
ADA对克瑞珠单抗和抗rHuPH20抗体的基线患病率计算为ADA阳性受试者的数量相对于基线处可评估受试者的数量。ADA对克瑞珠单抗和抗rHuPH20抗体的基线后发生率计算为基线后ADA阳性受试者的数量相对于可评估的基线后受试者的数量。
来自研究1、研究2、研究3和研究4的PK数据用于开发克瑞珠单抗群体PK模型。使用对数转换的克瑞珠单抗浓度，开发了具有线性消除和用于SC吸收的仓库隔室的两室模型来表征克瑞珠单抗PK。使用非线性混合效应建模(NONMEM)V7.3(Icon plc)和Pirana v2.9.9(Certara，L.P.)进行模型开发，其中在R v3.5.1中进行模型评估和可视化。
在队列1中IV施用后，克瑞珠单抗的几何平均Cmax(例如，1370mg/L)在施用后0.08天(约2小时)达到，并且克瑞珠单抗浓度呈双相分布，其中几何平均终末消除t1/2为19.9天。在队列2-5中SC施用克瑞珠单抗后，中位Tmax发生在输注后3-7天。rHuPH20对队列间的剂量比例或对t1/2没有影响。全身暴露(Cmax和AUC)在单独接受克瑞珠单抗(例如，队列5A)和克瑞珠单抗加rHuPH20(例如，队列5B)的受试者中相似。然而，在含rHuPH20的输注中，Tmax呈现出更短的趋势(例如，队列5B中位3天相比于队列5A中位7天)。队列2和4中的PK参数相似，表明测试的输注流速(分别为2mL/min和4mL/min)不影响克瑞珠单抗PK。在队列6中SC施用6800mg克瑞珠单抗(含500U/mL rHuPH20)后，中位Tmax为3.1天，并且算术平均t1/2为20天。在该队列中，SC施用后的绝对生物利用度为0.72(计算为DN AUC0-∞(队列6)/DN AUC0-∞(队列1)。
具有线性排除的克瑞珠单抗的两室汇总群体PK模型捕捉了观察到的PK数据。来自191名接受单剂量或多剂量的克瑞珠单抗后的健康受试者和62名接受多剂量的克瑞珠单抗的轻度至中度阿尔茨海默病患者的PK数据被纳入汇总群体PK分析。体重是清除率和中心体积的协变量(V1；图14)，而诸如年龄和阿尔茨海默病状态的其他因素并未被鉴定为协变量。模型评估基于图9A和9B中呈现的最终模型的视觉预测检查(VPC)。VPC检查模型模拟数据的能力，该数据类似于用于模型开发的数据。基于研究和路线对数据进行分层，并将数据模拟2000次；针对VPC中的每个百分位数计算95％置信区间。
对生物利用度(F)实施了逻辑分布，以便将估计值限制在0和1之间。估计了CL、V1、V2、F和Ka的受试者间变异性，其中估计了CL/V1/V2(BLOCK3)和F/Ka(BLOCK2)之间的非对角线元素。使用数域中的加性误差模型以表征残余误差，报告为正常尺度的比例残差。总体克瑞珠单抗SC生物利用度估计为0.66，这在实例1和实例2两者的研究中在有和没有rHuPH20的情况下施用克瑞珠单抗时相似(图10)。
在实例1和实例2的研究中，ADA对克瑞珠单抗和抗rHuPH20抗体的发生率在治疗后较低(≤3％)，其中对PK或安全性没有明显的临床影响。没有观察到SC克瑞珠单抗与或不与rHuPH20之间存在差异免疫原性的证据，并且总体治疗中出现的免疫原性发生率与IV克瑞珠单抗观察到的免疫原性发生率相似。
对克瑞珠单抗的ADA的基线患病率为2.8％(70名中的2名)。队列2中的一名受试者和队列4中的一名受试者在治疗前具有非常低的ADA效价(＜1.70)，并且在基线后是ADA阴性(治疗不受影响)。ADA的基线后发生率为1.4％(70名中的1名)。队列3中的一名受试者出现了治疗诱导的ADA。抗rHuPH20抗体的基线患病率为2.8％(例如，队列3和6中的一名受试者，不受治疗影响)，并且基线后发生率也是2.8％(例如，队列5B中的一名受试者和队列6中的一名受试者具有治疗诱导的阳性效价)。来自所有四名受试者的样品对rHuPH20的中和抗体均呈阴性。
治疗中出现的不良事件
37.5％(27/72)参与者报告了治疗中出现的不良事件(TEAE)(44个事件)。大多数TEAE(86％)的严重程度为轻度(1级)，包括16种被认为与克瑞珠单抗相关的(图13)。最常报告的TEAE(所有因果关系)是头痛(11.1％的参与者总共有9个TEAE)。3级TEAE包括一名受试者的先兆晕厥和另一名参与者的血肌酸磷酸激酶升高。一名参与者的两次SAE归因于道路交通事故，导致脚踝骨折并导致参与者停止研究。大多数都与输注相关，并且所有的严重程度都是轻度的。队列6中的一名受试者经历了与克瑞珠单抗相关的轻度(1级)口腔感觉减退，导致研究药物戒断。该TEAE得到解决，并且受试者完成了研究。
实例3：研究药物制备、黏性和稳定性
在研究1中，克瑞珠单抗的150mg/mL制剂用于队列A-D，并且克瑞珠单抗的180mg/mL制剂用于队列E-H。在研究2中，所有含有克瑞珠单抗的剂量均以170mg/mL的浓度配制(有或没有rHuPH20)。对于没有与rHuPH20共同配制的克瑞珠单抗剂量，用安慰剂稀释克瑞珠单抗的180mg/mL制剂以达到170mg/mL的最终浓度。对于浓度为2000U/mL的有rHuPH20的克瑞珠单抗剂量，直接使用小瓶中制造的制剂，无需进一步复合。当需要较低浓度的rHuPH20时，小瓶制剂(170mg/mL；2000U/mL)用适当体积的克瑞珠单抗制剂(180mg/mL)和安慰剂稀释以获得较低的最终rHuPH20浓度。对于这两项研究，克瑞珠单抗制剂含有琥珀酸、L-精氨酸和聚山梨醇酯20；安慰剂制剂含有相同的赋形剂，但不包含克瑞珠单抗。在170mg/mL的克瑞珠单抗浓度与rHuPH20共同配制时，在5、15和25℃的平均黏性分别为6.4、9.0和13.7厘泊。
独立地在5℃和25℃确认了小瓶中的长期稳定性。“使用中”稳定性也经由在聚丙烯注射器中在5℃孵育24h和在25℃孵育8h，并且然后进行模拟输注来确认。
Claims (137)
1.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
2.一种用于治疗存在患阿尔茨海默病风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
3.一种用于治疗受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
4.一种用于减轻受试者的认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述认知障碍为轻度认知障碍(MCI)。
6.一种用于减轻经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的功能或认知能力衰退的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
7.一种用于治疗早期或轻度至中度AD而不增加不良事件风险的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
8.一种延迟经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的AD的进展的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
9.一种减缓经诊断患有早期或轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的受试者的临床衰退的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的浓度为约130mg/mL至约200mg/mL。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述浓度为约150mg/mL。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述浓度为约170mg/mL。
14.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述浓度为约180mg/mL。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以介于约400mg至约7500mg之间的剂量施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约600mg至约7200mg。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约600mg。
18.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约1200mg。
19.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约1700mg。
20.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约1800mg。
21.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约2400mg。
22.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约3400mg。
23.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约3600mg。
24.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约4320mg。
25.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约5760mg。
26.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约6800mg。
27.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段的所述剂量为约7200mg。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以约4mL至约60mL的输注体积施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述输注体积为约10mL至约40mL。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述输注体积为约4mL。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述输注体积为约8mL。
32.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约10mL。
33.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约12mL。
34.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约16mL。
35.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约20mL。
36.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约24mL。
37.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约32mL。
38.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述输注体积为约40mL。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以约1mL/min至约5mL/min的流速施用。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述流速为约2mL/min至约4mL/min。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述流速为约2mL/min。
42.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述流速为约4mL/min。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用渗透增强剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述渗透增强剂为重组人透明质酸酶。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以及所述渗透增强剂同时施用。
46.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以及所述渗透增强剂相继施用。
47.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以及所述渗透增强剂在同一组合物中。
48.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段以及所述渗透增强剂在单独的组合物中。
49.根据权利要求44至48所述的方法，其中所述重组人透明质酸酶的浓度为约300U/mL至约2200U/mL。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述重组人透明质酸酶的所述浓度为约500U/mL至约2000U/mL。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述重组人透明质酸酶的所述浓度为约500U/mL。
52.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述重组人透明质酸酶的所述浓度为约1000U/mL。
53.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述重组人透明质酸酶的所述浓度为约2000U/mL。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述组合物被施用至腹部的象限中。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述组合物以一个或多个剂量施用。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度、或轻度至中度的。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。
59.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病(AD)为偶发型AD。
60.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病(AD)为早期或轻度AD。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体为人源化单克隆IgG4抗体。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体为抗淀粉样蛋白β抗体。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ IDNO：6的氨基酸序列。
64.根据权利要求62或63中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，所述VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，所述VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
66.根据权利要求62至65中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。
67.根据权利要求62至66中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。
68.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
70.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：
(a)所述第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以10mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用的；并且
(b)所述第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以20mL的输注体积且以约2mL/min的流速施用的。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述第一剂量在第1天施用，并且所述第二剂量在第15天施用。
72.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：
(a)所述第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；其中所述第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；并且
(b)所述第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；其中所述第二剂量与以约1000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，并且所述第二剂量和重组人透明质酸酶(以约1000U/mL的剂量)在第15天施用。
74.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：
(a)所述第一剂量包含约1700mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以10mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；并且
(b)所述第二剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述第一剂量在第1天施用，并且所述第二剂量在第15天施用。
76.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：
(a)所述第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；并且
(b)所述第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；其中所述第二剂量与以约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述第一剂量在第1天施用，并且所述第二剂量和所述重组人透明质酸酶在第15天施用。
78.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用第一剂量和第二剂量，其中：
(a)所述第一剂量包含约3400mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以20mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；其中所述第一剂量与以约2000U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用；并且
(b)所述第二剂量包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段，并且是以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用的；其中所述第二剂量与以约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶共同施用。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述第一剂量和重组人透明质酸酶(以约2000U/mL的剂量)在第1天施用，并且所述第二剂量和重组人透明质酸酶(以约500U/mL的剂量)在第15天施用。
80.一种用于治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用：包含约6800mg的脑靶向抗体或其抗原结合片段的组合物，所述组合物以40mL的输注体积且以约4mL/min的流速施用；以及约500U/mL的剂量的重组人透明质酸酶。
81.根据权利要求70至80中任一项所述的方法，其中所述脑靶向抗体或其抗原结合片段为抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ IDNO：6的氨基酸序列。
83.根据权利要求81至82中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，所述VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
84.根据权利要求81至83中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，所述VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
85.根据权利要求81至84中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。
86.根据权利要求81至85中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。
87.根据权利要求81至86中任一项所述的方法，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
88.根据实施方案70至87中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病为常染色体显性阿尔茨海默病。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述常染色体显性阿尔茨海默病是有前驱症状的、轻度、中度、或轻度至中度的。
90.根据权利要求88或89所述的方法，其中所述常染色体显性阿尔茨海默病是轻度至中度的。
91.根据权利要求70至87中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病为偶发型AD。
92.根据权利要求70至87中任一项所述的方法，其中所述阿尔茨海默病为早期或轻度AD。
93.一种组合物，其包含约400mg至约7500mg的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
94.根据权利要求93所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约600mg至约7200mg。
95.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约600mg。
96.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约1200mg。
97.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约1700mg。
98.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约1800mg。
99.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约2400mg。
100.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约3400mg。
101.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约3600mg。
102.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约4320mg。
103.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约5760mg。
104.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约6800mg。
105.根据权利要求93或94所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段为约7200mg。
106.根据权利要求93至105中任一项所述的组合物，其进一步包含重组人透明质酸酶。
107.根据权利要求106所述的组合物，其中所述重组人透明质酸酶为约500U/mL至约2000U/mL。
108.根据权利要求107所述的组合物，其中所述重组人透明质酸酶的浓度为约500U/mL。
109.根据权利要求107所述的组合物，其中所述重组人透明质酸酶的浓度为约1000U/mL。
110.根据权利要求107所述的组合物，其中所述重组人透明质酸酶的浓度为约2000U/mL。
111.一种组合物，其包含约130mg/mL至约200mg/mL的抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
112.根据权利要求111所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约140mg/mL至约190mg/mL。
113.根据权利要求111所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL至约180mg/mL。
114.根据权利要求111至113中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约150mg/mL。
115.根据权利要求111至113中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约170mg/mL。
116.根据权利要求111至113中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段的浓度为约180mg/mL。
117.根据权利要求93至116中任一项所述的组合物，其中所述组合物适用于以约4mL至约60mL的输注体积施用所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
118.根据权利要求117所述的组合物，其中所述输注体积为约10mL至约40mL。
119.根据权利要求117所述的组合物，其中所述输注体积为约4mL。
120.根据权利要求117所述的组合物，其中所述输注体积为约8mL。
121.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约10mL。
122.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约12mL。
123.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约16mL。
124.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约20mL。
125.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约24mL。
126.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约32mL。
127.根据权利要求117或118所述的组合物，其中所述输注体积为约40mL。
128.根据权利要求93至127中任一项所述的组合物，其中所述组合物适用于以约1mL/min至约5mL/min的流速施用所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段。
129.根据权利要求128所述的组合物，其中所述流速为约2mL/min至约4mL/min。
130.根据权利要求128或129所述的组合物，其中所述流速为约2mL/min。
131.根据权利要求128或129所述的组合物，其中所述流速为约4mL/min。
132.根据权利要求93至131中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO：2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。
133.根据权利要求93至132中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VH结构域，所述VH结构域包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
134.根据权利要求93至133中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体或其抗原结合片段包含VL结构域，所述VL结构域包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
135.根据权利要求93至134中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列。
136.根据权利要求93至135中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。
137.根据权利要求93至136中任一项所述的组合物，其中所述抗淀粉样蛋白β抗体为克瑞珠单抗。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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