CN117986346A - 一种tpo模拟肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种TPO模拟肽及其应用，本发明提供了以TPOR为靶点的TPO模拟肽，本发明还提供了含有TPO模拟肽的融合蛋白，本发明提供了检测TPOR的方法、体外非治疗目的的恢复或提升血小板、红细胞、白细胞、血红蛋白的方法，本发明还提供了制备上述含有TPO模拟肽的融合蛋白的方法，本发明提供了增加受试者的血小板的药物组合物中的应用与检测受试者TPOR水平的产品中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种TPO模拟肽及其应用。
背景技术
血小板减少症与多种疾病有关，其特征在于通常因血小板产生不足、血小板隔离、缺陷型血小板产生或血小板破坏增加而引起的血液血小板计数异常低下。血小板减少症的症状包括例如不适、瘀伤(例如紫癜)和出血(例如鼻出血或牙龈出血)。
血小板生成素(TPO)是一种糖基化生长因子，它刺激巨核细胞这种产生大量血小板的骨髓细胞的产生和分化。(参见例如 Kaushansky(2006)N.Engl.J. Med. 354(19)：2034-45)。TPO与在巨核细胞祖细胞上表达的c-Mpl受体结合，从而刺激细胞增殖并分化成血小板。事与愿违的是，患者用重组人TPO治疗导致抗TPO中和抗体的产生，该抗TPO中和抗体与患者的天然存在TPO结合并干扰其活性。(参见例如Kuter和Begley(2002)Blood 100：3457-3469；Li 等(2001)Blood 98：3241-3248；以及Vadhan-Raj等(2000)Ann Intern Med132：364-368)。因此，需要用于血小板减少症相关疾病的患者的新的更好的治疗方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了以下的技术方案：
本发明提供了以TPOR为靶点的TPO模拟肽，所述TPO模拟肽的氨基酸序列如下：GGCPVGPTLHEWLVSCGG（SEQ ID NO:1）。
本发明提供了一种核苷酸序列，所述核苷酸序列编码前面所述的TPO模拟肽。
进一步，所述核苷酸序列编码与SEQ ID NO:5所示的序列具有80%序列一致性的序列。
在一些实施方案中，所述核苷酸序列包括DNA、RNA或其杂交体，所述核苷酸序列可以是单链的，也可以是双链的。
本文中使用的术语“序列一致性”是指两个多核苷酸序列在比较窗口是相同的(即在核苷酸与核苷酸的基础上)。术语“序列一致性百分比”是通过以下来计算 ：在比较窗口比较两个最优对齐的序列、确定在两个序列中出现相同核酸碱基(例如 A、T、C、G、U 或 I)的位置的数量以获得匹配位置的数量、将匹配位置的数量除以在比较窗口(即窗口大小)中的位置的总数量、并将结果乘以 100 以产生序列一致性百分比。
在一些实施方案中，所述核苷酸序列包括编码至少一种(例如至少 2、3、4、5、6 或8种)TPO模拟肽的多肽的核酸，其中所述多肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:5所述氨基酸序列有至少80%(例如至少81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)同一性。将百分比(%)氨基酸序列或核酸序列同一性定义为在比对序列和必要时引入空位以达到最大百分比序列同一性之后，候选序列中与参比序列的氨基酸或核酸相同的氨基酸或核酸的百分比。可按本领域技术人员掌握的不同方法实现用于确定百分比序列同一性目的的比对，例如，应用可公开获取的计算机软件例如 BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2 或Megalign(DNASTAR)软件。测定比对的合适参数，包括对在比较中的全长序列内获得最大比对所需的任何算法，可通过已知方法确定。
进一步，所述核苷酸序列还编码抗体的Fc区，所述抗体的Fc区与TPO模拟肽之间有连接子连接。
进一步，所述连接子的核苷酸序列如SEQ ID NO:6所示。
进一步，所述编码抗体的Fc区的核苷酸序列如SEQ ID NO:7所示。
在一些实施方案中，所述抗体的Fc区连接至少一个TPO模拟肽。
本文使用的“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用，是指任何氨基酸的肽键链，不论长度或翻译后修饰。在一些实施方案中，治疗性肽(例如TPO模拟肽)可在羧基端和氨基端的一个或两个上侧接间隔基氨基酸序列(或间隔基序列)。可使用间隔基序列例如降低对模拟物的结构约束、允许模拟物更容易地采取生物活性构象和/或使肽更有效地存在于抗体支架的环境下。
本发明提供了一种融合蛋白，所述融合蛋白包括一个或多个前面所述的TPO模拟肽。
进一步，前面所述的TPO模拟肽连接到抗体的Fc区。
进一步，所述抗体的Fc区的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示。
进一步，所述TPO模拟肽与抗体的Fc区中间有连接氨基酸序列连接。
进一步，所述连接氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
在一些实施方案中，所述一个或多个前面所述的TPO模拟肽在结构上可存在于抗体中心裂口的位置上。所述一个或多个前面所述的TPO模拟肽整合到轻链多肽的恒定区。在一些实施方案中，所述抗体还包括至少一个TPO模拟肽的重链多肽。更具体的实施方案中，所述至少一个TPO模拟肽整合到抗体的重链多肽的铰链区、铰链区的氨基端与铰链区上游的重链多肽区之间的连接处、铰链区的羧基端与铰链区下游的重链多肽区之间的连接处、或始于重链多肽铰链区的氨基酸上游少于20个氨基酸或重链多肽铰链区的羧基端下游至少20个氨基酸内的位置。
进一步，所述抗体还可包括单链抗体、单链 Fv 片段 (scFv)、Fd 片段、Fab 片段、Fab’片段或 F(ab’)2 片段。
进一步，所述抗体来自于人或非人哺乳动物。
进一步，所述抗体来自于人。
进一步，所述抗体的中还包括异源部分。
本文公开内容涉及含有TPO模拟肽的有治疗活性的融合蛋白(这些融合蛋白在下文中称为“重组抗体”)。在一些实施方案中，重组抗体含有本公开内容的血小板生成素(TPO)模拟肽(这些抗体在下文中称为“TPO 模拟抗体”)。本公开内容还涉及重组抗体的治疗活性片段(例如TPO模拟抗体的治疗活性片段)。例如，可以在各种诊断和/或治疗应用中使用重组抗体及其片段。
本公开内容全文中使用的术语“重组抗体”和“TPO 模拟抗体”是指含有至少一个(例如至少1、2、3 或4个)本公开内容的肽(例如TPO模拟肽)的整个或完整抗体(例如IgM、IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgA、IgD 或 IgE)分子。重组抗体(例如TPO模拟抗体)还包括完整抗体，其具有至少一个TPO模拟肽和杂合恒定区或其部分，例如G2/G4杂合恒定区(参见例如Burton等 (1992)Adv.Immun.51：1-18；Canfield等(1991) J.Exp.Med.173：1483-1491；以及 Mueller等(1997)Mol.Immunol.34(6)：441-452)。例如(并按照Kabat 编号)，IgG1和IgG4恒定区含有G249G250残基，而IgG2恒定区不含残基249，但却含有 G250。在其中249-250区域源自G2序列的G2/G4杂合恒定区中，可对该恒定区进行进一步修饰以便在249位引入甘氨酸残基，产生具有G249/G250的G2/G4融合物。含有G249/G250的其它恒定结构域杂合体还可用作本公开内容的TPO模拟抗体的支架。
在一些实施方案中，可使融合蛋白与异源部分缀合。异源部分可为例如异源多肽、治疗剂(例如毒素或药物)或可检测标记，例如但不限于放射性标记、酶标记、荧光标记或发光标记。合适的异源多肽包括例如用于纯化治疗性抗体或片段的抗原标签(例如FLAG、聚组氨酸、血凝素(HA)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)或麦芽糖结合蛋白(MBP))。异源多肽还包括用作诊断标记或检测标记的多肽，例如萤光素酶、绿色荧光蛋白(GFP)或氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。合适的放射性标记包括例如32P、33P、14C、125I、131I、35S和3H。合适的荧光标记包括而不限于荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、GFP、DyLight 488、藻红蛋白(PE)、碘化丙锭(PI)、PerCP、PE-Alexa Fluor 700、Cy5、别藻蓝蛋白和Cy7。发光标记包括例如各种发光镧系元素(例如铕或铽)螯合物的任一种。例如，合适的铕螯合物包括二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)的铕螯合物。酶标记包括例如碱性磷酸酶、CAT、萤光素酶和辣根过氧化物酶。
在一些实施方案中，与相应的分离的TPO模拟肽相比，本文所述融合蛋白具有多个优势。首先，融合蛋白的血清半寿期延长。其次，可稳定融合蛋白支架内治疗性肽的活性区域的构象，就其与靶标结合而言，赋予它比分离的治疗性肽更大的活性和特异性。另外，与其分离的天然TPO肽对应物相比，本文描述的融合蛋白有多个额外优势。例如，给予哺乳动物受试者(例如人受试者)时，融合蛋白显著降低对天然TPO产生有害免疫应答的可能性。这与采用天然TPO蛋白的重组形式的治疗相反，后者通常导致在患者中产生TPO中和抗体，该抗体干扰患者的天然存在的TPO的活性。
本文中使用的术语“抗体”包括例如嵌合化抗体或嵌合抗体、人源化抗体、去免疫化人抗体和完全人抗体。抗体支架可以在各种物种的任一种中制备或可来源于各种物种的任一种，例如哺乳动物，例如人、非人类灵长类动物 ( 例如猴、狒狒或黑猩猩 )、马、牛、猪、绵羊、山羊、狗、猫、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠、大鼠和小鼠。
本文使用的术语“融合蛋白”，也可称为“抗体片段”或“治疗活性抗体片段”是指以下(例如TPO模拟肽的片段)：其(i)在结构上保持至少一个(例如至少1、2、3或4个；见上)治疗性肽(例如TPO模拟肽)存在于本公开内容的完整融合蛋白上；和(ii)功能上保持至少10%(例如至少12%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、至少99.5%或100%或更多)的完整治疗性抗体的治疗活性。
本发明提供了如下任一项所述的方法，包括：
（i）一种检测TPOR的方法，所述方法包括使用前面所述的TPO模拟肽、前面所述的融合蛋白，其中前面所述的TPO模拟肽、前面所述的融合蛋白可连接不影响其功能的可检测标记物。
（ii）一种体外非治疗目的的恢复或提升血小板、红细胞、白细胞、血红蛋白的方法，所述方法包括向体外细胞或组织施用前面所述的TPO模拟肽、前面所述的融合蛋白的步骤。
进一步，所述恢复或提升血小板、红细胞、白细胞、血红蛋白包括恢复或提升其活性、数量及存活时间。
（iii）一种制备前面所述的融合蛋白的方法，所述方法包括使用前面所述的核苷酸序列通过载体转化到细胞中，通过培养细胞，从细胞培养液中分离纯化获得前面所述的融合蛋白。
本发明提供了一种产品，所述产品包括前面所述的TPO模拟肽、前面所述的核苷酸序列、和/或前面所述的融合蛋白及其衍生物。
进一步，所述产品还包括其他治疗性肽。
进一步，所述其他治疗性肽包括拮抗剂肽、激动剂肽、肽模拟物。
进一步，所述产品还包括药学上可接受的载体。
进一步，所述药学上可接受的载体包括助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、pH 调节和/或缓冲剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。
在一些实施方案中，所述产品包括载体、细胞、试剂、疫苗、试剂盒、芯片、试纸。
在一些实施方案中，可将前面所述的TPO模拟肽的核苷酸序列***含有转录和翻译调节序列的表达载体中，所述转录和翻译调节序列包括例如启动子序列、核糖体结合部位、转录起始序列和终止序列、翻译起始序列和终止序列、转录终止子信号、聚腺苷酸化信号和增强子或激活因子 (activator) 序列。调节序列包括启动子及转录起始序列和终止序列。另外，表达载体可包括不止一个复制***，从而可保持在两种不同的生物中，例如在哺乳动物或昆虫细胞中用于表达，在原核宿主中用于克隆和扩增。在一些实施方案中，所述载体整合到宿主细胞基因组中。可通过同时引入抗药基因例如大肠杆菌gpt(Mulligan和Berg(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：2072)或Tn5 neo(Southern和 Berg(1982)Mol.Appl.Genet.1：327)，来选择具有稳定整合的DNA的细胞。可将选择标记基因与待表达的DNA基因序列连接，或者通过共转染导入相同细胞中 (Wigler等 (1979)Cell 16：77)。
本发明提供了治疗有效量的前面所述的TPO模拟肽、和/或前面所述的融合蛋白在制备用于增加受试者的血小板生成的药物组合物中的应用。
进一步，前面所述的应用，其中所述受试者患有血小板减少症相关病症和/或血小板不足相关的癌症。
进一步，前面所述的应用，其中所述病症包括伯-索综合征、特发性血小板减少性紫癜、威-奥综合征、脾功能亢进、血栓性微血管病、弥散性血管内凝血、肝素诱发的血小板减少症、冯维勒布兰德病、变型冯维勒布兰德病、因 HIV 感染所致的血小板减少症、因慢性肝病所致的血小板减少症、药物诱导性血小板机能不全和/或格兰兹曼血小板机能不全、急性放射病、各种射线照射引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、肿瘤放射治疗所引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、核与辐射损伤、肿瘤放射治疗引起的正常组织细胞的辐射损伤、慢性辐射综合症。
进一步，所述癌症包括实体肿瘤癌症和血液肿瘤癌症。
进一步，所述实体肿瘤癌症包括来自肠、胰腺、脑、膀胱、乳腺、***、肺、乳腺、卵巢、子宫、肝脏、肾脏、脾脏、胸腺、甲状腺、神经组织、上皮组织、***、骨、肌肉和皮肤的癌症。
进一步，所述血液肿瘤癌症在血液形成组织，或在免疫***的细胞中开始的癌症。
在一些实施方案中，所述血液肿瘤癌症包括白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤，所述白血病包括自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。
在一些实施方案中，所述血小板减少症相关病症由化学治疗药剂引起。在一些实施方案中，所述血小板减少症相关病症由给予受试者的化学治疗方案或放射治疗方案。在一些具体的实施方案中，所述化学治疗方案包括给予受试者细胞毒性剂：环磷酰胺、泰素、甲氨蝶呤、氮芥、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、顺铂、诺考达唑、羟基脲、长春新碱、长春碱、依托泊苷、多柔比星、博来霉素、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、托泊替康和硫鸟嘌呤。在一些具体的实施方案中，所述放射治疗方案包括X射线或γ辐射。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，包括牛、羊、马、狗、鼠、兔、鸡等哺乳动物。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在本文中使用的术语“药学上可接受的”描述了生物学上或其他方面不期望的材料，即，不会引起不可接受水平的生物学效果或以有害的方法互相作用的材料。
进一步，所述药物组合物包括鼻喷剂、口服制剂、栓剂或肠胃外制剂的形式。
术语“肠胃外”可包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注。
进一步，所述药物组合物还包括降低辐射暴露的副作用或用于降低化学治疗的副作用的活性剂。
进一步，所述降低化学治疗的副作用的活性剂包括抗生素、麻醉剂、止吐药、类固醇、螯合剂和/或利尿药。
本发明提供了前面所述的TPO模拟肽、和/或前面所述的融合蛋白在制备检测受试者TPOR水平的产品中的应用。
有益效果
本发明提供了一种TPO模拟肽及其衍生品，TPO模拟肽具有刺激血小板生成的功能，在预防和治疗血小板缺乏症中具有重要的应用价值，同时在预防或治疗射线或化学药剂导致的血小板缺乏具有明显的效果。
附图说明
图1是SDS-PAGE电泳检测抗体纯度结果图；
图2是ELISA实验结果图；
图3是小鼠外周血象检测结果图。
具体实施方式
除非另有说明，否则本文使用的全部科技术语都具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。万一发生抵触，则以本文件(包括定义)为准。下面描述了优选的方法与材料，然而类似或等同于本文描述的方法与材料也可用于实施或检验本发明公开的方法和组合物。所有出版物、专利申请、专利和本文提及的其它参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。
实施例1质粒构建
1、实验方法
将2C1多肽（TPO模拟肽）的核苷酸序列与人IgG1Fc连接，然后连接入表达载体pCDNA3.1，构建重组表达质粒pCDNA3.1-2C1。pCDNA3.1-2C1经酶切鉴定以及测序确证。
2、实验结果
经测序后得到pCDNA3.1-2C1中目的基因的核苷酸序列和氨基酸序列，如表1所示。
表1
实施例2 2C1-Fc融合蛋白表达纯化及检测
1、实验方法
（1）表达纯化
根据试剂盒说明书，利用ExpiCHO转染试剂盒将pCDNA3.1-2C1转染进哺乳动物细胞ExpiCHO中，125 r/min，37℃，5% CO2细胞摇床培养，8-10 d后收集细胞培养上清，ProteinAFF蛋白柱进行纯化。用pH3.0的柠檬酸缓冲液洗脱，收集流出液，并用1 mol/LpH8.5 TRIS-HCL缓冲液中和，用0.01 mol/LpH7.2PBS透析72 h，0.22 μm滤膜过滤除菌。BCA方法检测纯化抗体浓度，SDS-PAGE电泳检测抗体纯度。
（2）ELISA检测
包被液稀释人或鼠源C-MPL（血小板生成素受体）至1 μg/mL，100 μL每孔加入酶联板中，4℃过夜；PBST清洗3次后，5%牛奶封闭，37℃孵育1 h；吸弃封闭液，加入封闭液梯度稀释的2C1-Fc融合蛋白，起始浓度为1 μg/mL，37℃孵育1 h；PBST清洗3次后，加入羊抗人(Fab')2-HRP二抗室温反应45 min；PBST清洗3次后，TMB显色。1 mol/L的硫酸终止后检测450 nm处吸光度（A450）值。
2、实验结果
使用SDS-PAGE电泳检测抗体纯度的结果如图1所示，结果显示，2C1-Fc融合蛋白纯化结果优良，能够用于后续实验。同时也进行了ELISA实验检测450 nm处吸光度值，结果如图2所示，结果显示，ELISA检测结果优异。
实施例3小鼠外周血象检测
1、实验方法
将小鼠装在特制的小鼠照射盒中固定，6.0Gy60Coγ射线全身照射，照射剂量率为46.66 cGy/min，照射当天定义为试验第0天。受照小鼠随机分为溶剂对照组（IR）和2C1-Fc处理组，每组6只。2C1-Fc用生理盐水稀释至0.5 mg/mL。小鼠于照射后2h分别皮下注射生理盐水或者2C1-Fc，给药体积0.2 mL/鼠，即100 μg 2C1-Fc/鼠。自小鼠远端尾静脉采血10 μL/只/次，用全自动血细胞分析仪测定外周血细胞含量。采血时间为射线照射前2天、射线照射后第1、7、10、14、18、30天。
2、实验结果
2C1-Fc治疗给药对6.0Gyγ射线照射小鼠外周血象的影响结果如图3所示。
其中，经外周血象检测外周血白细胞数，结果如图3A所示，6.0Gyγ射线全身照射后小鼠外周血白细胞急剧下降，7天后才开始缓慢恢复。2C1-Fc给药可加速白细胞的恢复，2C1-Fc给药组于照射后第1天降至最低值后开始迅速恢复。在照射后第7-18天，2C1-Fc给药组与溶剂对照组相比，差异极其显著或非常显著。
经外周血象检测外周血红细胞数，结果如图3B所示，6.0Gyγ射线照射后，两组小鼠外周血红细胞数进行性下降，照后7天内各组间无明显差别，溶剂对照组于照后18天达最低值为（3.3±0.8）×1012/L，此后逐渐恢复。2C1-Fc给药组于照射后第10天达最低值为（7.4±0.2）×1012/L。照后10-18天，2C1-Fc给药组的红细胞数与溶剂对照组相比差异极其显著。
经外周血象检测外周血血小板数，结果如图3C所示，6.0Gyγ射线全身照射后小鼠外周血血小板数量进行性下降，溶剂对照组于照射后10天达最低值为（56±16）×109/L，此后才逐渐恢复。2C1-Fc给药组小鼠血小板在第7天达最低值（604±98）×109/L，此后开始恢复。在照后第7-18天，2C1-Fc给药组血小板检测值高于同期溶剂对照组，差异显著或极其显著。
经外周血象检测外周血血红蛋白数，结果如图3D所示，6.0Gyγ射线照射小鼠外周血红蛋白含量在照射后进行性下降，溶剂对照组于照射后18天达最低值，为照射前的34.6%，2C1-Fc给药组在照射后第10天达最低值，为照射前的76.3%。提示2C1-Fc给药可改善照射后小鼠外周血血红蛋白数的降低并促进其恢复。
Claims (10)
1.以TPOR为靶点的TPO模拟肽，所述TPO模拟肽的氨基酸序列如下：GGCPVGPTLHEWLVSCGG。
2.一种核苷酸序列，所述核苷酸序列编码权利要求1所述的TPO模拟肽。
3.一种融合蛋白，所述融合蛋白包括一个或多个权利要求1所述的TPO模拟肽。
4.权利要求3所述的融合蛋白，所述融合蛋白还包括抗体的Fc区。
5.如下任一项所述的方法，包括：
（i）一种检测TPOR的方法，所述方法包括使用权利要求1所述的TPO模拟肽、权利要求3或4所述的融合蛋白，其中权利要求1所述的TPO模拟肽、权利要求3或4所述的融合蛋白可连接不影响其功能的可检测标记物；
（ii）一种体外非治疗目的的恢复或提升血小板、红细胞、白细胞、血红蛋白的方法，所述方法包括向体外细胞或组织施用权利要求1所述的TPO模拟肽、权利要求3或4所述的融合蛋白的步骤；
（iii）一种制备权利要求3或4所述的融合蛋白的方法，所述方法包括使用权利要求2所述的核苷酸序列通过载体转化到细胞中，通过培养细胞，从细胞培养液中分离纯化获得权利要求3或4所述的融合蛋白。
6.一种产品，所述产品包括权利要求1所述的TPO模拟肽、权利要求2所述的核苷酸序列、和/或权利要求3或4所述的融合蛋白及其衍生物。
7.治疗有效量的权利要求1所述的TPO模拟肽、和/或权利要求3或4所述的融合蛋白在制备用于增加受试者的血小板生成的药物组合物中的应用。
8.权利要求7的应用，其中所述受试者患有血小板减少症相关病症和/或血小板不足相关的癌症。
9.权利要求8的应用，其中所述病症包括伯-索综合征、特发性血小板减少性紫癜、威-奥综合征、脾功能亢进、血栓性微血管病、弥散性血管内凝血、肝素诱发的血小板减少症、冯维勒布兰德病、变型冯维勒布兰德病、因 HIV 感染所致的血小板减少症、因慢性肝病所致的血小板减少症、药物诱导性血小板机能不全和/或格兰兹曼血小板机能不全、急性放射病、各种射线照射引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、肿瘤放射治疗所引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、化学治疗或外科手术结合进行的放射治疗所引起的骨髓抑制和/或胃肠道损伤、核与辐射损伤、肿瘤放射治疗引起的正常组织细胞的辐射损伤、慢性辐射综合症。
10.权利要求1所述的TPO模拟肽、和/或权利要求3或4所述的融合蛋白在制备检测受试者TPOR水平的产品中的应用。
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