CN117959253A - 一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents
一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117959253A CN117959253A CN202410137979.0A CN202410137979A CN117959253A CN 117959253 A CN117959253 A CN 117959253A CN 202410137979 A CN202410137979 A CN 202410137979A CN 117959253 A CN117959253 A CN 117959253A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enzalutamide
- suspension
- grinding
- diluent
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 155
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 154
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 87
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 30
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 21
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 17
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 16
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 8
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 8
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JSFOGZGIBIQRPU-UHFFFAOYSA-N N-desmethylenzalutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C=2C=C(F)C(C(N)=O)=CC=2)C(=S)N1C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 JSFOGZGIBIQRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用，所述混悬液包括恩扎鲁胺、亲水性聚合物稳定剂、表面活性剂和水。本发明提供了一种能够显著改善服药依从性且不含不良辅料的恩扎鲁胺混悬液。本发明所述药物组合物可提高患者服药依从性，减轻患者负担，解决生产过程中使用有机溶剂造成的溶剂残留及环保问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
恩杂鲁胺为白色或类白色结晶性粉末，分子量464.44，分子式C21H16F4N4O2S，化学名为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式为：
恩扎鲁胺在水溶液以及不同pH的缓冲液中溶解度均较低，药物溶出较慢且不完全，从而限制了其疗效的发挥。
安斯泰来公司开发的恩扎鲁胺软胶囊于2012年获得美国FDA批准，用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受***癌。上市剂型为明胶软胶囊，规格为40mg。每日服用一次，每次服用4粒，共计160mg。该恩扎鲁胺软胶囊用到大量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，每粒软胶囊约含有900mg辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，即每天需摄入3600mg表面活性剂，远超一般药物表面活性剂含量，且由于油性溶剂的引入，需加入一定的抗氧化剂BHT(丁羟基茴香醚)和BHA(丁羟基甲苯)来避免酸败。这些非活性成分的存在，导致软胶囊体积极大(20mm×9mm，约1.3cm3)。此外，恩扎鲁胺软胶囊的推荐剂量为160mg，而每个软胶囊包含40mg活性药物成分，也就是说患者每次口服需要一次服用四粒胶囊，且均需整粒吞服，不得咀嚼、溶解或打开软胶囊。因此，软胶囊剂因其单位制剂尺寸过大且一次需服用多粒而导致患者服药依从性较差，尤其是对于有吞咽困难的患者。而本品的主要用药人群为老年人，吞咽困难问题尤其突出，对于该类患者依从性差的问题就更为显著。
为改善恩扎鲁胺软胶囊的服药依从性问题，安斯泰来将恩扎鲁胺开发成口服固体制剂，最早于2018年在日本获批上市。这种口服固体制剂，是将恩杂鲁胺与三倍质量份的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解于丙酮中，喷雾干燥后形成固体分散体，之后再加入崩解剂，润滑剂等辅料压制成片剂。由于工艺中丙酮的使用，其环保和有机溶剂残留均是尚需解决的难题。同时，片剂制备过程中采用喷雾干燥技术，对设备及人员的要求较高，工艺难度大，成本高。
如上所述，目前已上市的恩杂鲁胺制剂存在尺寸大、依从性不好、使用不良辅料或有机溶剂的缺陷。且目前国内仅有恩杂鲁胺软胶囊上市，即便有医保，患者每年仍需花销超10万，对患者负担较大。
公开号为WO2019155416A2的专利文献公开了一种恩杂鲁胺胶囊，其由恩杂鲁胺、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素，卵磷脂制成纳米晶混悬液，混悬液和蔗糖、一水乳糖制备成颗粒与其他辅料混合制成胶囊。所述湿法研磨过程使用锆珠作为研磨介质。恩扎鲁胺在氧化条件下降解，易产生降解杂质。锆珠研磨过程中，能量输入大，存在带来潜在的杂质风险，而羟丙甲纤维素的使用有可能阻碍制剂的溶出。
公开号为CN112402360A的专利文献公开了一种恩杂鲁胺混悬液，其由40mg/单位恩杂鲁胺、120mg/单位蔗糖、20mg/单位月桂基硫酸钠或HPMC组成，经行星式球磨机以锆珠为研磨介质研磨得到，在FaSSIF pH6.5中溶出低于10％。使用行星式球磨机制备样品批量小，尚无法较好的在大规模工业化得到应用。此外从溶出度角度出发，恩扎鲁胺在溶出介质中的溶出度低于10％，不利于改善提高恩杂鲁胺在体内的生物利用度。
公开号为CN108815129A的专利文献公开了一种恩杂鲁胺纳米晶体口服固体药物组合物及其制备方法，取纯化水，40g恩杂鲁胺原料药，80g聚乙烯醇，16g泰洛沙泊依次加入高压均质机中，在一定压力下，均质，得到恩杂鲁胺纳米晶混悬液，喷雾干燥得到恩杂鲁胺纳米晶，依次加入9g交联聚维酮，3g胶态二氧化硅，2g硬脂酸镁，混合均匀，得恩杂鲁胺纳米晶体组合物。高压均质法制备纳米晶在制备前需对API进行微粉化预处理，需特殊设备，工艺难度大能耗高，对操作人员有较高的要求。采用高压均质法制备恩杂鲁胺的纳米晶研磨的强度较大，虽然可以较快研磨至纳米级别，但破坏恩杂鲁胺结构的风险较大，对其稳定性造成较大的挑战。
针对已上市产品所存在的缺陷，仍然需要开发出一种能够显著改善服药依从性且避免使用不良辅料的口服固体制剂，用于提高患者服药依从性，减轻患者负担，解决生产过程中使用有机溶剂造成的溶剂残留及环保问题。
发明内容
本发明提供一种恩扎鲁胺混悬液及其制备方法和应用。
本发明第一方面，提供一种恩扎鲁胺混悬液，包括恩扎鲁胺、亲水性聚合物稳定剂、表面活性剂和水。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述亲水性聚合物稳定剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮K30中的一种或两种。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述亲水性聚合物稳定剂为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、泊洛沙姆中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述恩扎鲁胺为恩扎鲁胺的结晶形式，所述结晶形式的晶型选自晶型Ⅰ(CN105188699B)、晶型Ⅱ(CN105188699B)、晶型Ⅲ(CN105188699B)、晶型R1(CN104768935A)、晶型R2(CN104768935A)、晶型B1(CN104356068A)、晶型A(CN107635969B)、晶型B(CN107635969B)、晶型C(CN107635969B)、晶型D(CN107635969B)、晶型E(CN107635969B)、晶型F(CN107635969B)，优选R1晶型(CN104768935A)。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述恩扎鲁胺的平均粒径为10-500nm，比如10nm、20nm、50nm、80nm、100nm、150nm、180nm、260nm、300nm、380nm、450nm、500nm，优选为80-240nm。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述亲水性聚合物稳定剂的质量比为1：(0.05-0.5)，比如1:0.05、1：0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述亲水性聚合物稳定剂的质量比为1：(0.075-0.33)。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述表面活性剂的质量比为1：(0.001-0.05)，比如1:0.001、1:0.005、1:0.01、1:0.03、1:0.04、1:0.05，优选为1：(0.0025-0.023)。
根据本发明所述混悬液的一些实施方案，以恩扎鲁胺计，所述恩扎鲁胺混悬液的质量浓度为10％-35％，优选为11％-32％，比如：10％、12％、15％、18％、20％、23％、25％、28％、30％、33％、35％。
本发明的第二方面，提供一种恩扎鲁胺混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将恩扎鲁胺、亲水性聚合物稳定剂和表面活性剂溶于水，得到初始混悬液；
(2)将所述初始混悬液进行研磨，得到恩扎鲁胺混悬液。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，步骤(1)中，所述恩扎鲁胺为恩扎鲁胺的结晶形式，所述结晶形式的晶型选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型R1、晶型R2、晶型B1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F，优选为晶型R1。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述亲水性聚合物稳定剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮K30中的一种或两种。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、泊洛沙姆中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述亲水性聚合物稳定剂的质量比为1：(0.05-0.5)，优选为1：(0.075-0.33)。比如1:0.05、1：0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述表面活性剂的质量比为1：(0.001-0.05)，优选为1：(0.0025-0.023)。比如1:0.001、1:0.005、1:0.01、1:0.03、1:0.04、1:0.05。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，以恩扎鲁胺计，所述恩扎鲁胺混悬液的质量浓度为10％-35％，优选为11％-32％，比如：10％、12％、15％、18％、20％、23％、25％、28％、30％、33％、35％。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，步骤(2)中，所述研磨在介质研磨机中进行。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述研磨采用的研磨介质为氧化锆研磨珠或聚苯乙烯研磨珠。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述研磨介质的粒径为0.1-0.6mm，比如0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述研磨介质的粒径为0.2-0.4mm。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述研磨时间为5-15小时。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述研磨介质的装填量为30％-90％，比如，30％、40％、50％、60％、80％、90％。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，所述恩扎鲁胺混悬液中恩扎鲁胺的平均粒径为10-500nm，优选为80-240nm。比如10nm、20nm、50nm、80nm、100nm、150nm、180nm、260nm、300nm、380nm、450nm、500nm。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括本发明第一方面所述混悬液或本发明第二方面所述制备方法所得混悬液、稀释剂、润滑剂和空白丸芯。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或多种，优选蔗糖。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述空白丸芯的成分选自微晶纤维素、蔗糖、甘露醇中的一种，优选为蔗糖。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述空白丸芯的粒径为0.1-1.0mm，比如0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm，优选为0.2-0.5mm。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述稀释剂与所述恩扎鲁胺的质量比为(0.8-1.2)：1，比如0.8:1、1.0:1、1.1:1、1.2:1。优选为(0.9-1.1)：1。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述润滑剂的质量比为1：(0.005-0.006)，比如1：0.005、1：0.0055、1：0.0058、1：0.006。
根据本发明所述组合物的一些实施方案，所述恩扎鲁胺与所述空白丸芯的质量比为1：(0.3-0.7)，比如1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7。优选为1：(0.4-0.6)。
本发明的第四方面，提供一种药物制剂，其制备原料包括本发明第三方面所述的组合物。
根据本发明所述制剂的一些实施方案，所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明的第五方面，提供一种本发明第四方面所述制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)用所述稀释剂水溶液稀释所述混悬液，得到稀释液；
(2)将所述稀释液包覆所述空白丸芯，得到微丸；
(3)将所述微丸与所述润滑剂混合。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，步骤(1)中，所述稀释剂水溶液的质量浓度为10％-70％，优选为15％-65％，比如10％、15％、20％、25％、30％、38％、43％、55％、62％、65％、70％。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，以恩扎鲁胺计，所述稀释液的质量浓度为5％-30％，优选为6％-22％。例如5％、10％、15％、18％、20％、28％、30％。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，步骤(2)中，所述包覆为：通过流化床底喷包衣进行包覆。
根据本发明所述制备方法的一些实施方案，包括以下步骤：
(1)制备初始研磨液：取240-900g纯化水，加入亲水性聚合物稳定剂，十二烷基硫酸钠，15-30℃搅拌至溶解完全；再加入恩扎鲁胺原料药分散均匀，即得初始研磨液；
(2)向介质研磨机的研磨腔中加入研磨介质，研磨介质的装量为研磨腔体积的30％-90％，研磨介质粒径大小为0.2-0.4mm，装上0.1mm缝隙分离器，将初始研磨液加入研磨腔中研磨；
(3)研磨至目标粒径，即得恩扎鲁胺混悬液，其中，恩扎鲁胺的质量浓度在10％-35％；
(4)取120g蔗糖加适量纯化水制成15％-65％固含量的蔗糖水溶液，再与恩扎鲁胺混悬液配制成稀释液，以恩扎鲁胺计稀释液浓度在7％-21％；
(5)通过流化床底喷包衣工艺，将稀释后的混悬液包覆在粒径为0.2-0.5mm空白丸芯表面制备含药微丸；含药微丸与十二烷基硫酸钠混合后装入胶囊，得到恩扎鲁胺胶囊剂。
本发明的有益效果为：本发明提供了一种能够显著改善服药依从性且不含不良辅料的、稳定性好的恩扎鲁胺混悬液。本发明所述恩扎鲁胺药物组合物可提高患者服药依从性，减轻患者负担，解决生产过程中使用有机溶剂造成的溶剂残留及环保问题。
附图说明
图1为本发明实施例3所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图；
图2为本发明实施例4所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图；
图3为本发明实施例5所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图；
图4为本发明实施例6所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图；
图5为本发明实施例7所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图；
图6为本发明实施例8所述恩杂鲁胺药物组合物的显微崩解图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
本发明实施例中使用的粒径测定方法为：使用马尔文纳米粒度测定仪(马尔文Zetasizer Pro)进行粒径测定，取0.1mL溶液，分散于100mL水中，手动搅拌均匀至肉眼无明显可见悬浮颗粒，取1mL于比色皿中，进样测粒径。其中：折光率为1.629，吸收率为0.01；粒径测定的结果以平均粒径进行体现。
若无特别说明，实施例中使用的原料恩扎鲁胺均为CN104768935A公开的R1晶型。
制备工艺
(1)制备初始研磨液：取360g纯化水，加入亲水性聚合物稳定剂，十二烷基硫酸钠，15-30℃搅拌至溶解完全；再加入恩扎鲁胺原料药分散均匀，即得初始研磨液；
(2)向介质研磨机的研磨腔中加入研磨介质，研磨介质的装量为研磨腔体积的90％，研磨介质粒径大小为0.3mm，装上0.1mm缝隙分离器，将初始研磨液加入研磨腔中研磨；
(3)研磨至目标粒径，即得恩扎鲁胺混悬液，以恩扎鲁胺计混悬液浓度为23％；
(4)取120g蔗糖加适量纯化水制成36％固含量的蔗糖水溶液，再与恩扎鲁胺混悬液配制成稀释液，以恩扎鲁胺计稀释液浓度在14％；
(5)通过流化床底喷包衣工艺，将稀释后的混悬液包覆在粒径为0.2-0.5mm空白丸芯表面制备含药微丸；含药微丸与十二烷基硫酸钠混合后装入胶囊，得到恩扎鲁胺胶囊剂。
若无特别指出的情况下，下述实施例均按此制备工艺制备。
实施例1-2：不同研磨珠的对比
实施例1-2所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表1所示：
表1
备注：稀释剂水溶液浓度＝稀释剂质量/(稀释剂质量+稀释剂水溶液加水量)*100％
混悬液浓度(以恩扎鲁胺计)＝原料药质量/(原料药质量+聚合物质量+表面活性剂质量+混悬液加水量)*100％
稀释液浓度(以恩扎鲁胺计)＝原料药质量/(原料药质量+聚合物质量+表面活性剂质量+混悬液加水量+稀释剂质量+稀释剂水溶液加水量)*100％。
实施例3-8：不同水溶性聚合物稳定剂的对比
实施例3-8所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表2所示：
表2
备注：实施例3-6、实施例8在研磨后的恩扎鲁胺混悬液浓度为24％。
实施例8-12：亲水性聚合物稳定剂用量的对比
实施例9-12所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表3所示：
表3
备注：实施例8-10在研磨后的恩扎鲁胺混悬液浓度为24％，稀释液中恩扎鲁胺浓度分别为14％、15％、15％。
恩杂鲁胺药物组合物研磨粒径测试
粒径测定方法为：使用马尔文纳米粒度测定仪(马尔文Zetasizer Pro)进行粒径测定，取0.1mL溶液，分散于100mL水中，手动搅拌均匀至肉眼无明显可见悬浮颗粒，取1mL于比色皿中，进样测粒径。其中：折光率为1.629，吸收率为0.01；粒径测定的结果以平均粒径进行体现。结果如表4所示：
表4恩杂鲁胺药物组合物研磨粒径测试
从表4可以看出：使用氧化锆研磨珠的研磨效率比聚苯乙烯研磨珠的效率高；水溶性聚合物为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇时，研磨效率明显低于聚维酮和Soluplus。恩杂鲁胺药物组合物有关物质测试
通过高效液相色谱法，使用如下色谱方法追踪恩扎鲁胺有关杂质：
分别将实施例1和实施例2所得恩扎鲁胺胶囊剂溶于50v/v％乙腈和水混合液中，得到浓度约0.6mg/mL恩扎鲁胺溶液。使用Waters Xselect C18,250mm×4.6mm,3.5μm色谱柱并维持柱温35℃，流速1.0mL/min，流动相A为0.05v/v％三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈溶液。洗脱程序如下：流动相A(％)/时间(min)：77％/0min；42％/35min；15％/50min；0％/60min；77％/67min。设定检测期检测波长254nm，按恩扎鲁胺外标法计算有关杂质，结果如表5所示。
表5恩扎鲁胺药物组合物的杂质含量
从表5可以看出：采用聚苯乙烯研磨珠作为研磨介质，在研磨过程中，有关物质与原料药相比，无明显变化；而采用氧化锆研磨珠进行研磨时，有关物质较原料药显著增多，恩扎鲁胺的稳定性遭到破坏。
恩杂鲁胺药物组合物溶出度测试
采用高效液相色谱法对制剂的溶出度进行测定，用ChromCore 120C18，4.6mm×150mm，5μm色谱柱；以0.05％三氟乙酸水溶液-0.05％三氟乙酸乙腈溶液(40：60)为流动相；流速为每分钟1.0mL，柱温30℃；检测波长为260nm。
待检测实施例和对比例在检测制剂溶出时使用的溶出条件为：
溶出条件1：0.1M HCl，篮法，100rpm，900mL体积介质。
溶出条件2：0.1M HCl+0.5％SDS(十二烷基硫酸钠)，篮法，50rpm，900mL体积介质。
实施例3-8所得恩扎鲁胺胶囊剂的显微崩解图和时限分别如图1-6和表6所示。
取1颗微丸置于凹形载玻片的凹槽中，置于电子显微镜下，在凹槽内滴加pH6.8介质，观察微丸崩解状态，并开始计时，直至微丸完全崩散为止，记录微丸崩解时间。
观察恩扎鲁胺微丸在pH6.8介质中崩解状态，如图1-3可知，恩扎鲁胺微丸出现了团聚现象，图4-图6所示恩扎鲁胺微丸崩散完全，未出现团聚现象。
表6恩扎鲁胺药物组合物的崩解时间表
| 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 崩解时间 | 10min | 10min | 10min | 2min | 2min | 2min |
实施例3-8所得恩扎鲁胺胶囊剂的溶出情况如表7所示(溶出条件1)。
表7恩扎鲁胺药物组合物的溶出情况对比表
从表6和表7可以看出，实施例3-5在pH6.8介质中10min均不能完全崩解，且存在明显颗粒物。而实施例6-8在2min即可完全崩解，溶出物细腻无颗粒。实施例8在溶出介质中的溶出度明显高于实施例3-7。分别采用羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇作为亲水性聚合物稳定剂的实施例3、实施例4、实施例5的样品，在溶出介质中累积溶出度<15％，无法快速释放达到溶出平台。采用聚维酮K30作为亲水性聚合物稳定剂的实施例6-7的样品，在溶出介质中虽能够快速达到溶出平台，但是其溶出量明显低于实施例8。因此，采用Soluplus作为亲水性聚合物稳定剂具有明显优势。
恩杂鲁胺药物组合物稳定性测试
实施例7和实施例8所得恩杂鲁胺药物组合物在稳定性期间的溶出稳定性(溶出条件2)，如表8所示。
表8恩杂鲁胺药物组合物溶出稳定性测试
从表8可以看出，实施例8的样品在加速稳定性过程考察中，加速1个月的溶出与0天无明显变化，产品质量稳定，实施例7采用聚维酮K30作为亲水性聚合物稳定剂，加速1个月溶出明显低于0天，因此采用Soluplus作为亲水性聚合物稳定剂具有明显优势。
恩杂鲁胺药物组合物亲水性聚合物用量测试
恩杂鲁胺药物组合物亲水性聚合物用量对流化床包衣效果影响的测试，测试结果如表9所示。
本申请实施例均通过流化床底喷包衣制备微丸。流化床底喷包衣设备控制进风温度50-90℃，雾化压力100-180KPa，物料温度40-70℃，进风量40-70m3/h。
表9恩杂鲁胺药物组合物中亲水性聚合物用量测试
备注：聚合物占比＝聚合物质量÷处方各组分总质量
目标粒径微丸收率＝目标粒径微丸质量÷(包衣液干固物质量+空白丸芯质量)
包衣增重＝(包衣微丸收料质量-空白丸芯质量)÷空白丸芯质量
包衣效率＝(包衣微丸收料质量-空白丸芯质量)÷包衣液干固物质量
从表9可以看出：EZLA和聚合物的质量比在1：(0.075-0.33)范围内，均能维持较好的包衣效果。
实施例13-14：表面活性剂用量的对比
实施例13-14所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表10所示：
表10
备注：实施例13-14在研磨后的恩扎鲁胺混悬液浓度为24％。
表面活性剂的用量不同对恩杂鲁胺药物球磨液稳定性的影响，结果如表11所示。
表11恩杂鲁胺药物组合物球磨液稳定性测试
由表11可知，EZLA和表面活性剂用量在1：(0.0025-0.023)范围内，球磨液能保持较好的稳定性，有利于后续工艺的开展。
表面活性剂的用量不同对恩杂鲁胺药物研磨效率的影响，结果如表12所示。
表12恩杂鲁胺药物研磨效率研究
从表12可知，调节表面活性剂用量，能够提高或降低研磨效率，进而使研磨时间缩短或延长。所述实施例的研磨效率均在可接受范围内。
实施例15-17：研磨液粒径的对比
实施例15-17所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表13所示：
表13
采用0.3mm聚苯乙烯研磨珠制备不同粒径的研磨液，研磨介质占研磨腔体积的90％，按相同包衣参数进行包衣，得到具有不同粒径组合物的微丸，对微丸进行溶出检测。
不同粒径的恩杂鲁胺药物组合物对溶出度的影响，结果如14和表15所示：
表14不同粒径的恩杂鲁胺药物组合物对溶出度的影响(溶出方法1)
表15不同粒径的恩杂鲁胺药物组合物对溶出度的影响(溶出方法2)
从表14和表15中可以看出：实施例17控制研磨粒径241.8nm，在溶出方法1下的溶出量有所降低，但在溶出方法2下仍属于非常快速溶出，与实施例15和实施例16无显著差异。即恩杂鲁胺药物组合物的研磨粒径在80-240nm范围对其溶出度的影响比较小。
实施例18-19：研磨珠用量的对比
实施例18-19所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表16所示：
表16
按相同工艺制备相同粒径的研磨液，对研磨效率进行评价。采用0.3mm的聚苯乙烯研磨珠作为研磨介质。
不同用量研磨珠对研磨效果的影响，结果如表17所示：
表17不同用量研磨珠对研磨效果的影响
| 实施例16 | 实施例18 | 实施例19 | |
| 研磨时间(h) | 8 | 16 | 35 |
| 研磨粒径(nm) | 115.3 | 118.8 | 119.3 |
从表17可以看出：研磨珠装填量越高，研磨效率越高。不同研磨珠装填量，只影响研磨效率，对研磨最终的粒径无明显影响。
实施例20-21：加水量的对比
实施例20-21所述恩扎鲁胺胶囊剂所采用的的原料组分及用量如表18所示：
表18
按相同工艺制备相同粒径的研磨液，对研磨效率进行评价。采用0.3mm的聚苯乙烯研磨珠作为研磨介质。研磨介质的装量为研磨腔体积的90％。
不同混悬液浓度对研磨效果的影响，结果如表19所示：
表19不同混悬液浓度对研磨效果的影响
从表19可以看出：不同混悬液浓度，对研磨效率有影响。浓度越低，研磨效率越高，但只影响研磨效率，对研磨最终的粒径无明显影响。
表20不同稀释液浓度(以恩扎鲁胺计)对包衣效率的影响
备注：目标粒径微丸收率＝目标粒径微丸质量÷(包衣液干固物质量+空白丸芯质量)
包衣增重＝(包衣微丸收料质量-空白丸芯质量)÷空白丸芯质量
包衣效率＝(包衣微丸收料质量-空白丸芯质量)÷包衣液干固物质量。
从表20中可以看出：不同稀释液浓度，对包衣效率有一定的影响。稀释液浓度在7％时，包衣效率最低。但最终剂型以微丸中间体的含量进行制备，故包衣效率不会影响最终剂型的质量，稀释液浓度在7％时是可以接受的。
恩杂鲁胺药物组合物生物利用度测试
选择体重为10±2kg的健康雄性比格犬12只，将比格犬随机分成两组，在空腹条件下，一组给予实施例6制备的恩扎鲁胺胶囊1粒(40mg)，另一组给予市售软胶囊市售“安可坦”(恩扎鲁胺软胶囊，40mg)1粒。在0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、l0h、16h、24h、32h、40h、48h、60h、72h、96h、144h、168h、192h、216h从前肢或后肢静脉取血1.5mL，置于加有EDTA-K2的离心管中，1700g离心10分钟，分离血浆，采用LC-MS进行分析检测血浆样品中原型药物恩扎鲁胺和代谢产物N-去甲基恩扎鲁胺的含量，结果如表21所示。
表21比格犬口服恩扎鲁胺后血浆中恩扎鲁胺的生物等效性评价参数
表22比格犬口服恩扎鲁胺后血浆中N-去甲基恩扎鲁胺的生物等效性评价参数
从表21和22可以看出：比格犬在口服实施例6与市售软胶囊后，血浆中的恩扎鲁胺和N-去甲基恩扎鲁胺的血药浓度及体内暴露量基本一致。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种恩扎鲁胺混悬液，包括恩扎鲁胺、亲水性聚合物稳定剂、表面活性剂和水。
2.根据权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述亲水性聚合物稳定剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮K30中的一种或两种，优选聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
和/或，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、泊洛沙姆中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠；
和/或，所述恩扎鲁胺为恩扎鲁胺的结晶形式；所述结晶形式的晶型选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型R1、晶型R2、晶型B1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F，优选为晶型R1；
和/或，所述恩扎鲁胺的平均粒径为10-500nm，优选为80-240nm。
3.根据权利要求1或2所述的混悬液，其特征在于，所述恩扎鲁胺与所述亲水性聚合物稳定剂的质量比为1：(0.05-0.5)，优选为1：(0.075-0.33)；
和/或，所述恩扎鲁胺与所述表面活性剂的质量比为1：(0.001-0.05)，优选为1：(0.0025-0.023)；
和/或，以恩扎鲁胺计，所述恩扎鲁胺混悬液的质量浓度为10％-35％，优选为11％-32％。
4.一种恩扎鲁胺混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将恩扎鲁胺、亲水性聚合物稳定剂和表面活性剂溶于水，得到初始混悬液；
(2)将所述初始混悬液进行研磨，得到恩扎鲁胺混悬液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，
所述恩扎鲁胺为恩扎鲁胺的结晶形式；所述结晶形式的晶型选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型R1、晶型R2、晶型B1、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F，优选为晶型R1；
和/或，所述亲水性聚合物稳定剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚维酮K30中的一种或两种；
和/或，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、泊洛沙姆中的一种或多种；
和/或，所述恩扎鲁胺与所述亲水性聚合物稳定剂的质量比为1：(0.05-0.5)，优选为1：(0.075-0.33)；
和/或，所述恩扎鲁胺与所述表面活性剂的质量比为1：(0.001-0.05)，优选为1：(0.0025-0.023)；
和/或，以恩扎鲁胺计，所述恩扎鲁胺混悬液的浓度为10％-35％，优选为11％-32％。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述研磨在介质研磨机中进行；
和/或所述研磨采用的研磨介质为氧化锆研磨珠或聚苯乙烯研磨珠，优选聚苯乙烯研磨珠；
和/或所述研磨介质的粒径为0.1-0.6mm，优选0.2-0.4mm；
和/或所述研磨介质的装填量为30％-90％；
和/或所述恩扎鲁胺混悬液中恩扎鲁胺的平均粒径为10-500nm，优选为80-240nm。
7.一种药物组合物，包括权利要求1-3任一项所述混悬液或权利要求4-6任一项所述制备方法所得混悬液、稀释剂、润滑剂和空白丸芯。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇中的一种或多种，优选蔗糖；
和/或，所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选十二烷基硫酸钠；
和/或，所述空白丸芯的成分选自微晶纤维素、蔗糖、甘露醇中的一种，优选为蔗糖；
优选地，所述空白丸芯的粒径为0.1-1.0mm，优选为0.2-0.5mm；
和/或，所述稀释剂与所述恩扎鲁胺的质量比为(0.8-1.2)：1，优选为(0.9-1.1)：1；
和/或，所述恩扎鲁胺与所述润滑剂的质量比为1：(0.005-0.006)；
和/或，所述恩扎鲁胺与所述空白丸芯的质量比为1：(0.3-0.7)，优选为1：(0.4-0.6)。
9.一种药物制剂，其制备原料包括根据权利要求7或8所述的组合物，优选地，所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
10.一种权利要求9所述的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)用所述稀释剂水溶液稀释所述混悬液，得到稀释液；
(2)将所述稀释液包覆所述空白丸芯，得到微丸；
(3)将所述微丸与所述润滑剂混合；
优选地，步骤(1)中，所述稀释剂水溶液的质量浓度为10％-70％，优选为15％-65％；
优选地，以恩扎鲁胺计，所述稀释液的质量浓度为5％-30％，优选为6％-22％；
优选地，步骤(2)中，所述包覆为：通过流化床底喷包衣进行包覆。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410137979.0A CN117959253A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410137979.0A CN117959253A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117959253A true CN117959253A (zh) | 2024-05-03 |
Family
ID=90845554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410137979.0A Pending CN117959253A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117959253A (zh) |
-
2024
- 2024-02-01 CN CN202410137979.0A patent/CN117959253A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102121404B1 (ko) | 아비라테론 아세테이트 제제 | |
| CN102946869B (zh) | γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型 | |
| EP2101737B1 (en) | Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof | |
| KR102491439B1 (ko) | 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 | |
| SK1732002A3 (en) | Beta-carboline pharmaceutical compositions | |
| CN105007898A (zh) | 难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒 | |
| US10292990B2 (en) | Abiraterone steroid formulation | |
| US7115281B2 (en) | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil | |
| WO2010111264A2 (en) | Rasagiline formulations | |
| WO2019155416A2 (en) | A stable pharmaceutical composition of poorly soluble nonsteroidal antiandrogens | |
| US20230067593A1 (en) | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamate | |
| US20210322319A1 (en) | A pharmaceutical formulation for oral administration with improved content uniformity comprising sustained-release pellets containing tamsulosin hydrochloride | |
| US20060013871A1 (en) | Intimate coating of ibuprofen with poloxamers to enhance aqueous dissolution | |
| CN113795243A (zh) | 含有对乙酰氨基酚和布洛芬的药物组合物 | |
| CN117959253A (zh) | 一种恩杂鲁胺混悬液及其制备方法和应用 | |
| WO2006133835A2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulation of the tribulin inhibitor indibulin | |
| CN114533735A (zh) | 盐酸鲁拉西酮药物组合物及其制备方法 | |
| CN113599360B (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂 | |
| DE102011053068A1 (de) | Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln | |
| US20200315968A1 (en) | Method for producing pharmaceutical composition containing fine particles of poorly soluble drug | |
| WO2016188472A1 (zh) | Mek抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2023138531A1 (zh) | 一种纳米晶组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2021009504A1 (en) | New formulations | |
| CN116196285A (zh) | 一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用 | |
| CN116782888A (zh) | 药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |