CN117956990A - 用于治疗脂肪瘤疼痛的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了咔唑衍生物，其可用于治疗组织和器官中的脂肪瘤疼痛，特别是治疗德尔肯氏病(DD)患者的脂肪瘤疼痛。

Description

用于治疗脂肪瘤疼痛的组合物和方法

交叉引用

本申请要求获得于2021年7月28日提交的美国临时申请号63/226,441的权益，其通过引用全文并入本文。

背景技术

德尔肯氏病(Dercum’s disease)是一种罕见病症，其特征为脂肪组织(脂肪瘤)的多发性疼痛性生长。脂肪瘤主要发生在躯干、上臂和大腿上，位于皮肤下方(皮下)，但也可以通过***在身体深处与肌肉、肌腱、韧带或骨骼相连。与德尔肯氏病相关的疼痛通常可以使人衰弱，并且对典型的镇痛治疗具有抗性。疼痛可能是由脂肪瘤压迫附近神经或发炎的***(也称为筋膜，其通常与脂肪瘤相关)引起的。此外，还有大量相关症状，诸如容易瘀伤、睡眠障碍、记忆力减退、抑郁、注意力不集中、焦虑、心跳加快、呼吸急促、糖尿病、腹胀、便秘、疲劳、关节疼痛、体重增加、嗜睡和/或意识模糊。

德尔肯氏病主要发生在成人中，并且女性多于男性。目前尚无经批准的治疗。

发明内容

本公开提供了可用于治疗与脂肪瘤相关的疼痛的咔唑衍生物。在一些实施方案中，咔唑衍生物可用于治疗组织和器官中的脂肪瘤疼痛，特别是治疗德尔肯氏病(DD)患者的脂肪瘤疼痛。

在一方面，本文提供了一种减轻脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。

在一方面，本文提供了一种用于治疗脂肪瘤疼痛的单位剂型的药物组合物，包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。

式(I)化合物表示为以下结构：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

-每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。在一些实施方案中，相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。在一些实施方案中，相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。在一些实施方案中，脂肪瘤不是血管脂肪瘤。

在一些实施方案中，对象患有德尔肯氏病。

在一些实施方案中，在单剂量的化合物(I)后疼痛缓解至少约1个月。在一些实施方案中，在单剂量的化合物(I)后疼痛缓解至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月或更久。

在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的C₁-C₉烷基。在一些实施方案中，至少一个铵基基团为式(V)基团：

其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_1-9烷基、C_2-9烯基或C_2-9炔基。

在一些实施方案中，至少一个铵基基团为式(V’)基团：

其中X为带负电荷的离子。在一些实施方案中，X为卤素，例如，Cl。

在一些实施方案中，每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为甲基。在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。在一些实施方案中，卤素为溴。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为OH。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为OH。在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为硝基并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为硝基。

在一些实施方案中，式(I)化合物为：3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓；5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；或5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。

在一些实施方案中，式(I)化合物表示为式(1)结构

在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化胺鎓。

在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂为表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂为吐温80。在一些实施方案中，赋形剂为增溶剂。在一些实施方案中，增溶剂为苯甲醇。在一些实施方案中，赋形剂为溶剂。在一些实施方案中，溶剂为丙二醇。

在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约50％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约30％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约10％的水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约10％至约30％的水。

在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含至少约0.1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约0.1％至约10％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含从约1％至约5％的式(I)化合物。

在一些实施方案中，药物组合物每mL包含从1至100mg式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物每mL包含50mg式(I)化合物。

在一些实施方案中，药物组合物被配制成液体剂型。

在一些实施方案中，药物组合物在单次注射中施用。在一些实施方案中，药物组合物在多次注射中施用。

在一些实施方案中，胃肠外施用药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用药物组合物。

在一些实施方案中，将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每cm脂肪瘤从约1mg至约10mg的剂量将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每cm脂肪瘤从约5mg至约10mg的剂量将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种额外活性剂。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以它们的全文并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。

附图说明

图1：用化合物1或安慰剂治疗德尔肯氏病患者84天后，每个脂肪瘤的疼痛减轻百分数。治疗组的平均疼痛减轻率为59.06％，而安慰剂组为37.50％，具有统计学意义(p＝0.0004，t检验)。

图2：用化合物1或安慰剂治疗德尔肯氏病患者84天后，每位患者的疼痛减轻百分数。治疗组的平均疼痛减轻率为56.37％，而安慰剂组为36.82％。

具体实施方式

定义

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。

除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。

术语“C_x-y”在与化学部分诸如烷基、烯基或炔基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“C_1-6烷基”是指被取代的或未被取代的含有1至6个碳的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基基团。术语–C_x-y亚烷基–是指被取代的或未被取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。举例来说，–C_1-6亚烷基–可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一个任选地被取代。

“烷基”是指被取代的或未被取代的饱和烃基团基团，包括直链烷基和支链烷基基团。烷基基团可含有一至十二个碳原子(例C_1-12烷基)，诸如一至九个碳原子(C_1-9烷基)、一至八个碳原子(C_1-8烷基)、一至六个碳原子(C_1-6烷基)、一至五个碳原子(C_1-5烷基)等。示例性烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基基团通过单键连接于分子的其余部分。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基基团任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的本文所描述的烷基基团。示例性卤代烷基基团包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。

“烯基”是指被取代的或未被取代的含有至少一个双键的烃基基团，包括直链或支链烯基基团。烯基基团可含有二至十二个碳原子(例C_2-12烯基)，诸如二至九个碳原子(C_2-9烯基)、二至八个碳原子(C_2-8烯基)、二至六个碳原子(C_2-6烯基)、二至五个碳原子(C_2-5烯基)等。示例性烯基基团包括次乙基(即乙烯基)、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基基团任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

“炔基”是指被取代的或未被取代的含有至少一个三键的烃基基团，包括直链或支链炔基基团。炔基基团可含有二至十二个碳原子(例C_2-12炔基)，诸如二至九个碳原子(C_2-9炔基)、二至八个碳原子(C_2-8炔基)、二至六个碳原子(C_2-6炔基)、二至五个碳原子(C_2-5炔基)等。示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基基团任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”是指被取代的或未被取代的分别具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子的烷基、烯基和炔基基团。选自除碳以外的原子的示例性骨架链原子包括例如O、N、P、Si、S，或它们的组合，其中氮(N)、磷(P)和硫(S)原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化(即，形成季铵离子)。数值范围如果给出则是指总体链长。举例来说，3元至8元杂烷基具有3至8个原子的链长。与分子的其余部分的连接可通过杂烷基、杂烯基或杂炔基链中的杂原子或碳进行。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂烷基、杂烯基或杂炔基基团任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

“芳基”是指芳族环，其中形成所述环的每个原子是碳原子。如本文所用，芳基环可能选自单环、双环、三环或多环的环体系，其中环体系中的至少一个环是芳族的，即，其含有符合Hückel理论的环状、离域(4n+2)π电子体系。芳基基团可任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚满基、茚基和四氢吲基。在一些实施方案中，芳基是苯基。视结构而定，芳基基团可为单价基团或二价基团(即亚芳基基团)。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”的情况下)意图包括任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代的芳基。

“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3元至12元芳族环，其中每个杂原子可独立地选自N、O和S。如本文所用，杂芳基环可选自单环或双环和稠合或桥接环体系，其中所述环体系中的至少一个环是芳族，即它含有符合休克尔(Hückel)理论的环状离域(4n+2)π电子体系。杂芳基中的一个或多个杂原子可任选地被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。在化合价容许的情况下，杂芳基可通过杂芳基的任何原子诸如杂芳基的碳或氮原子连接于分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥接化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在所述情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团，诸如三至九个碳原子(C_3-9环烷基)、三至八个碳原子(C_3-8环烷基)、三至六个碳原子(C_3-6环烷基)、三至五个碳原子(C_3-5环烷基)等。代表性环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子、或三至五个碳原子的环烷基。单环的环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基基团可任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

术语“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环或双环的环体系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地被季铵化。杂环烷基可为部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至12个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基基团可任选地被一个或多个取代基诸如本文所描述的那些取代基取代。

术语“被取代”是指部分具有替换结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的一个或多个取代基。应了解“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即此取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不自发经受诸如通过重排、环化、消除等达成的转化的稳定化合物。如本文所用，考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在一些实施方案中，取代基的实例包括但不限于，有机化合物的分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当有机化合物，可容许取代基可为一个或多个，并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基以及/或者本文所描述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许取代基。取代基可包括本文所描述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氢硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。

本领域技术人员将了解，如果适当，那么取代基自身可被取代。除非具体陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括被取代的变体与未被取代的变体两者。

当取代基团由它们的从左至右加以书写的常规化学式指定时，它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如-CH₂O-等同于-OCH₂-。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的芳基”意指芳基基团可被取代或可不被取代，并且该描述包括被取代的芳基基团与不具有取代的芳基基团两者。

本公开的化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形式、药学上可接受的盐、两性离子、前药以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物。

本文所描述的化合物可展现它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可经受人工富集具有相同原子序数，但原子质量或质量数与自然界中主要发现的原子质量或质量数不同的特定同位素。本公开化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本公开的范围内。举例来说，氢具有三种天然存在的同位素，表示为¹H(氕)、²H(氘)和³H(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。富集氘可提供某些治疗优势，诸如增加的体内半衰期和/或暴露，或可提供可用于在体内研究药物消除和代谢途径的化合物。同位素富集的化合物可通过为本领域技术人员熟知的常规技术制备。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式方面不同的异构体。“对映体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，术语“(±)”用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S体系指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可用R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可视它们在钠D线的波长下视平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而定被指定为(+)或(-)。本文所描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，其不对称中心就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意图包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映体的混合物和中间体混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适合方法分析，所述方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可测定一种立体异构体相对于另一异构体的优势程度。

具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z或E形式(或顺式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指定，否则本文所描述的化学实体也意图包括所有Z、E和互变异构形式。

如果需要，那么可通过任何适合分离或纯化程序来实现对本文所描述的化学实体和中间体的分离和纯化，所述程序诸如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合。适合的分开和分离程序的具体说明可通过参考下文实施例来获得。然而，也可使用其它等效分开或分离程序。

当未指定立体化学时，本文所描述的某些小分子在可能时包括但不限于它们的异构体，诸如对映体和非对映体；对映体的混合物，包括外消旋物；非对映体的混合物；及其其它混合物，只要它们可由本领域普通技术人员通过常规实验制备即可。在这些情况下，单一对映体或非对映体即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体的混合物来获得。如果可能，那么可例如通过常规方法实现外消旋物或非对映体的混合物的拆分，所述常规方法诸如是在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱法。此外，可通过重结晶和/或湿磨纯化富含两种对映体中的一者的两种对映体的混合物以提供主要对映体的进一步光学富集形式。此外，此类某些小分子包括具有碳-碳双键或碳-氮双键的某些小分子的Z和E形式(或顺式和反式形式)。当本文所描述的某些小分子以各种互变异构形式存在时，术语“某些小分子”意图包括所述某些小分子的所有互变异构形式。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所描述的化合物的足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的那个量，包括缓解症状，如下所定义。治疗有效量可视预定治疗应用(体内)；或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。所述术语还适用于将在靶标细胞中诱导特定应答(例如，血小板粘附和/或细胞迁移的减轻)的剂量。具体剂量将视所选特定化合物、待遵循的给药方案、它是否与其它化合物组合施用、施用的时间选择、它所施用的组织以及它被携带在其中的物理递送***而变化。

如本文所用，“治疗”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或所需结果的方法，所述有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可包括例如所治疗的基础病症的根除或改善。此外，治疗益处可包括例如与基础病症相关的一种或多种生理症状的根除或改善，以致观察到对象中的改善，尽管所述对象可能仍然受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至处于显现特定疾病的风险下的对象，或报告疾病的一种或多种生理症状的对象，尽管可能尚未对这个疾病作出诊断。

“治疗作用”，如这个术语在本文中所使用，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状症状的发作，减缓、阻止或逆转疾病或病状的进展，或其任何组合。

如本文所用的术语“共同施用”、“与……组合施用”以及它们的语法等效形式涵盖将两种或更多种剂施用至包括人类的动物，以使两种剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共同施用包括以单独组合物同时施用，以单独组合物在不同时间施用，或以其中存在两种剂的组合物施用。

化合物

在一方面，本文提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

-每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地选自H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、C_1-5烷基、C_2-5烯基和C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰和–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²。

在一些实施方案中，每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地选自H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰和C_1-5烷基；其中每个烷基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰和–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²。

在一些实施方案中，每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地选自H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰和–NR¹¹R¹²。

在一些实施方案中，每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸为氢。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素。在一些实施方案中，R¹为卤素。在一些实施方案中，R²为卤素。在一些实施方案中，R³为卤素。在一些实施方案中，R⁴为卤素。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。在一些实施方案中，R⁵为卤素。在一些实施方案中，R⁶为卤素。在一些实施方案中，R⁷为卤素。在一些实施方案中，R⁸为卤素。在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中其余为氢。在一些实施方案中，R¹为卤素并且R⁵为卤素。在一些实施方案中，R¹为卤素并且R⁶为卤素。在一些实施方案中，R¹为卤素并且R⁷为卤素。在一些实施方案中，R¹为卤素并且R⁸为卤素。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁵为卤素。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁶为卤素。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁷为卤素。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁸为卤素。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁵为卤素。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁶为卤素。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁷为卤素。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁸为卤素。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁵为卤素。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁶为卤素。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁷为卤素。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁸为卤素。

在一些实施方案中，卤素为溴。在一些实施方案中，卤素为氯。在一些实施方案中，卤素为氟。在一些实施方案中，卤素为碘。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为OH。在一些实施方案中，R¹为OH。在一些实施方案中，R²为OH。在一些实施方案中，R³为OH。在一些实施方案中，R⁴为OH。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为OH。在一些实施方案中，R⁵为OH。在一些实施方案中，R⁶为OH。在一些实施方案中，R⁷为OH。在一些实施方案中，R⁸为OH。在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为OH，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中其余为氢。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为硝基并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为硝基。在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为硝基，并且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中其余为氢。在一些实施方案中，R¹为硝基和R⁵为硝基。在一些实施方案中，R¹为硝基和R⁶为硝基。在一些实施方案中，R¹为硝基和R⁷为硝基。在一些实施方案中，R¹为硝基和R⁸为硝基。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁵为硝基。在一些实施方案中，R²为硝基和R⁶为硝基。在一些实施方案中，R²为卤素并且R⁷为硝基。在一些实施方案中，R²为硝基和R⁸为硝基。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁵为硝基。在一些实施方案中，R³为硝基和R⁶为硝基。在一些实施方案中，R³为卤素并且R⁷为硝基。在一些实施方案中，R³为硝基和R⁸为硝基。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁵为硝基。在一些实施方案中，R⁴为硝基和R⁶为硝基。在一些实施方案中，R⁴为卤素并且R⁷为硝基。在一些实施方案中，R⁴为硝基和R⁸为硝基。

在一些实施方案中，R⁹选自C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基和3元至10元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁹为C_1-9烷基，其被任选取代。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的C_1-9烷基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个磷鎓基团取代的C_1-9烷基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个磷鎓基团取代的C_2-9烯基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的C_2-9烯基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个磷鎓基团取代的C_2-9炔基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的C_2-9炔基。在一些实施方案中，R⁹为3元至10元杂环烷基。在一些实施方案中，R⁹为哌嗪基。在一些实施方案中，R⁹为吡啶基。在一些实施方案中，R⁹为哌啶基。在一些实施方案中，R⁹为吗啉基。在一些实施方案中，R⁹为硫代吗啉基。在一些实施方案中，R⁹为C_1-9烷基，被至少一个磷鎓基团取代。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的C_1-9烷基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的丙基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的丁基。在一些实施方案中，R⁹为被至少一个季铵基团取代的戊基。

在一些实施方案中，化合物包括带正电荷的部分(例如，铵、磷鎓)。在一些实施方案中，包括带正电荷的部分的化合物可能是还包括带负电荷的反离子的盐的形式。例如，当化合物包括季铵或磷鎓盐时，该化合物可能是带负电荷的反离子，诸如卤离子(例如，氯离子)的盐的形式。

在一些实施方案中，化合物包括带负电荷的部分。在一些实施方案中，包括带负电荷的部分的化合物可能是还包括带正电荷的反离子的盐的形式。

在一些实施方案中，至少一个季铵基团表示为式(V)结构：

其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地选自C_1-9烷基、C_2-9烯基和C_2-9炔基。在一些实施方案中，每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_2-9烯基。在一些实施方案中，每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_2-9炔基。在一些实施方案中，每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_1-9烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶为甲基。在一些实施方案中，式(V)还包括反离子，如通过式(V’)结构所表示：

其中为如本文所定义的带负电荷的反离子。在一些实施方案中，X为卤素，例如，Cl、Br、F、I。在一个实施方案中，X为卤离子，例如，Cl。

在一些实施方案中，至少一个磷鎓基团为式(VI)：

其中每个R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地选自C_1-9烷基、C_2-9烯基和C_2-9炔基。在一些实施方案中，每个R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地为C_2-9烯基。在一些实施方案中，每个R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地为C_2-9炔基。在一些实施方案中，每个R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地为C_1-9烷基。在一些实施方案中，每个R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹为甲基。在一些实施方案中，式(VI)还包括反离子，如通过式(VI’)结构所表示：

其中为如本文所定义的带负电荷的反离子。在一些实施方案中，X为卤素，例如，Cl、Br、F、I。在一个实施方案中，X为卤离子，例如，Cl。

在一些实施方案中，R¹⁰独立地选自H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地选自H、C_1-5烷基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地选自H、C_1-5烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为H。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_1-5烷基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_2-5烯基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_2-5炔基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_1-5杂烷基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_1-5卤代烷基。在一些实施方案中，R¹⁰独立地为C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，R¹¹和R¹²独立地选自H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子可以一起形成3元至10元杂环烷基，其可以被任选取代。在一些实施方案中，R¹¹和R¹²各自独立地选自H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地选自H、C_1-5烷基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地选自H、C_1-5烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹¹和R¹²均为H。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_1-5烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_2-5烯基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_2-5炔基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_1-5杂烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_1-5卤代烷基。在一些实施方案中，每个R¹¹和R¹²独立地为C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环烷基，其可以被任选取代。

在一些实施方案中，R¹³独立地选自H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹³独立地选自H、C_1-5烷基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹³独立地选自H、C_1-5烷基和C_3-6环烷基。在一些实施方案中，R¹³为H。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_1-5烷基。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_2-5烯基。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_2-5炔基。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_1-5杂烷基。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_1-5卤代烷基。在一些实施方案中，R¹³独立地为C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，式(I)化合物选自：

3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓、

5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓、

5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓，和

5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。

在一些实施方案中，式(I)化合物为3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。

在一些实施方案中，式(I)化合物为药学上可接受的盐形式。术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自各种有机和无机反离子的盐。当式(I)化合物含有一个或多个正电荷时，反离子具有相应的一个或多个负电荷，生成中性分子。当式(I)化合物含有一个或多个负电荷时，反离子具有相应的一个或多个正电荷，生成中性分子。

无机酸和有机酸及其相应的反离子可以形成药学上可接受的酸加成盐。可以从中衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。例如，盐可能包括为卤素反阴离子的反阴离子，诸如氯离子和溴离子阴离子。可以从中衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。无机和有机碱及其相应的反离子可以形成药学上可接受的碱加成盐。可以从中衍生盐的无机碱包括：例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以从中衍生盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、鏻盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

在一些实施方案中，化合物(I)以与无机酸的盐的形式存在。在一些实施方案中，化合物(I)以与盐酸的盐的形式存在(即，反离子为氯离子(Cl^-))。

在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓，表示为式1的结构：

在一些实施方案中，式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化胺鎓，表示为式1A的结构：

在一些实施方案中，式(I)化合物表示为式(2)结构：

在一些实施方案中，式(I)化合物表示为式(3)结构：

在一些实施方案中，式(I)化合物表示为式(IV)结构：

本文中的任何化合物均可以纯化。本文的化合物可以为至少1％纯度、至少2％纯度、至少3％纯度、至少4％纯度、至少5％纯度、至少6％纯度、至少7％纯度、至少8％纯度、至少9％纯度、至少10％纯度、至少11％纯度、至少12％纯度、至少13％纯度、至少14％纯度、至少15％纯度、至少16％纯度、至少17％纯度、至少18％纯度、至少19％纯度、至少20％纯度、至少21％纯度、至少22％纯度、至少23％纯度、至少24％纯度、至少25％纯度、至少26％纯度、至少27％纯度、至少28％纯度、至少29％纯度、至少30％纯度、至少31％纯度、至少32％纯度、至少33％纯度、至少34％纯度、至少35％纯度、至少36％纯度、至少37％纯度、至少38％纯度、至少39％纯度、至少40％纯度、至少41％纯度、至少42％纯度、至少43％纯度、至少44％纯度、至少45％纯度、至少46％纯度、至少47％纯度、至少48％纯度、至少49％纯度、至少50％纯度、至少51％纯度、至少52％纯度、至少53％纯度、至少54％纯度、至少55％纯度、至少56％纯度、至少57％纯度、至少58％纯度、至少59％纯度、至少60％纯度、至少61％纯度、至少62％纯度、至少63％纯度、至少64％纯度、至少65％纯度、至少66％纯度、至少67％纯度、至少68％纯度、至少69％纯度、至少70％纯度、至少71％纯度、至少72％纯度、至少73％纯度、至少74％纯度、至少75％纯度、至少76％纯度、至少77％纯度、至少78％纯度、至少79％纯度、至少80％纯度、至少81％纯度、至少82％纯度、至少83％纯度、至少84％纯度、至少85％纯度、至少86％纯度、至少87％纯度、至少88％纯度、至少89％纯度、至少90％纯度、至少91％纯度、至少92％纯度、至少93％纯度、至少94％纯度、至少95％纯度、至少96％纯度、至少97％纯度、至少98％纯度、至少99％纯度、至少99.1％纯度、至少99.2％纯度、至少99.3％纯度、至少99.4％纯度、至少99.5％纯度、至少99.6％纯度、至少99.7％纯度、至少99.8％纯度或至少99.9％纯度。

使用方法

在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可用于治疗疼痛。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可用于治疗与脂肪瘤相关的疼痛(即，脂肪瘤疼痛)。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物可用于治疗与患有德尔肯氏病的对象的脂肪瘤相关的疼痛。如本文所示，将单剂量的化合物1(经由单次注射或多次注射)注射到脂肪瘤中，显著缓解脂肪瘤相关的疼痛。

在一些实施方案中，接受治疗的对象患有德尔肯氏病。在一些实施方案中，对象患有与德尔肯氏病相关的脂肪瘤。德尔肯氏病为罕见的脂肪病症(RAD)，通常其特征为肥胖和皮下脂肪组织(SAT)中的慢性疼痛(>3个月)。与DD相关的疼痛通常使人衰弱，并且对典型的镇痛治疗具有抗性。

德尔肯氏病的病因目前尚不清楚。已经提出了几种假设，包括神经***功能障碍、脂肪组织功能障碍、淋巴血管病症、内分泌功能障碍、神经机械压力和创伤的结果。一些报告表明，德尔肯氏病可以为遗传性常染色体显性遗传病，表达多变，但大多数病例零星发生，没有任何特异性基因突变。

德尔肯氏病可以分为4种类型，包括：全身弥漫型、全身结节型、局限性结节性和近关节型。弥漫型的特征为从头部到脚底的任何地方的SAT引起的广泛疼痛，没有任何明显的脂肪瘤。全身结节型通常发生在广泛、疼痛的脂肪组织，在脂肪瘤附近更痛，而在局部结节型中，疼痛局限于脂肪瘤内部和周围区域。最后，近关节型的特征为关节(诸如膝盖和/或臀部)周围疼痛的皱褶或结节脂肪。本公开的咔唑衍生物(例如，化合物I、1、2、3或4)可用于治疗任何一种或多种类型的德尔肯氏病，包括全身弥漫型、全身结节型、局部结节型和近关节型。

有些德尔肯氏的对象患有混合脂肪瘤，即小脂肪瘤和大脂肪瘤。脂肪瘤的直径可为范围从小于1cm至超过10cm。在一些实施方案中，可通过本公开的化合物治疗的脂肪瘤范围为从1-2cm、2-3cm、3-4cm、4-5cm、5-6cm、6-7cm、7-8cm、8-9cm、9-10cm、1-3cm、2-4cm、3-5cm、4-6cm、5-7cm、6-8cm、7-9cm、8-10cm，例如直径为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10cm或更短或更长。如本文所描述，本公开的咔唑衍生物(例如，化合物I、1、2、3或4)的剂量可基于接受治疗的脂肪瘤的尺寸和/或接受治疗的对象所经历的疼痛程度进行调整。

在一些实施方案中，本文提供了治疗脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO2、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

-每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，本文提供了治疗脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式1化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了治疗脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式2化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了治疗脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式3化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了治疗脂肪瘤疼痛的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，该药物组合物包含式4化合物，或其药学上可接受的盐。

本文提供了单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物，用于治疗脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病脂肪瘤相关的疼痛。本文提供了单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含式1化合物，用于治疗脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病脂肪瘤相关的疼痛。本文提供了单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含式2化合物，用于治疗脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病脂肪瘤相关的疼痛。本文提供了单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含式3化合物，用于治疗脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病脂肪瘤相关的疼痛。本文提供了单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含式4化合物，用于治疗脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病脂肪瘤相关的疼痛。

本公开的化合物减轻或消除与脂肪瘤相关的疼痛。在一些实施方案中，相比于治疗前疼痛减轻了至少10％，例如，相比于治疗前疼痛减轻了约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，在单剂量的式(I)化合物后，相比于治疗前疼痛减轻了至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，其中，如本文所描述，单剂量可单次注射或多次注射给药。

在一些实施方案中，疼痛的减轻通过比较疼痛量表来测量，其从0到10分对疼痛进行排序。例如，0分可表示无疼痛，1-3分可表示轻微疼痛，4-6分可表示中度疼痛，7-10分可表示严重疼痛。在一些实施方案中，如本文所描述，评价每个对象的疼痛减轻。在一些实施方案中，相比于治疗前，评价每个对象的疼痛减轻。在一些实施方案中，相比于安慰剂对照，评价每个对象的疼痛减轻。在一些实施方案中，如本文所描述，测量/分析每个脂肪瘤的疼痛减轻。在一些实施方案中，相比于预处理，测量/分析每个脂肪瘤的疼痛减轻。在一些实施方案中，相比于安慰剂对照，测量/分析每个脂肪瘤的疼痛减轻。

在一些实施方案中，脂肪瘤不是血管脂肪瘤。血管脂肪瘤是四肢和躯干的皮下肿瘤。皮下血管脂肪瘤具有正常的核型，使其与大多数其它脂肪肿瘤，包括脂肪瘤区分开来。出于这个原因，它们被认为是血管和脂肪的错构瘤，而不是真正的脂肪瘤。与仅含有脂肪组织的脂肪瘤相比，血管脂肪瘤具有薄的纤维囊，不完整的纤维隔膜延伸到病变中，将其分成不同尺寸的小叶。它们由不同比例的脂肪组织和血管组成。

在一些实施方案中，本公开的化合物在单剂量的化合物(I)后长时间缓解脂肪瘤疼痛。例如，在单剂量的化合物(I)后，疼痛持续时间可缓解至少约1个月。在一些实施方案中，在单剂量的化合物(I)后，疼痛可缓解至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月或更久。例如，在单剂量的化合物(I)后，疼痛持续时间可缓解为至少约30天。在一些实施方案中，在单剂量的化合物(I)后，疼痛可缓解至少约60天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、120天、150天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天或365天或甚至更久。应当理解，可以一剂量化合物(I)的单次注射或多次注射提供化合物(I)的单次施用。

给药和给药方案

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中。在一些实施方案中，注射可能随机分布在脂肪瘤表面，注射间距为至少1cm，例如，1.1cm、1.2cm、1.3cm、1.4cm、1.5cm、1.6cm、1.7cm、1.8cm、1.9cm、2.0cm或甚至更长。在一些实施方案中，注射可与注射的皮肤表面成90°或根据需要以任何其它角度，例如，5°、10°、15°、20°、25°、30°、35°、40°、45°、50°、55°、60°、65°、70°、75°、80°或85°进行。在一些实施方案中，每个对象可注射至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或甚至更多个脂肪瘤/结节。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤每厘米(基于脂肪瘤直径)从约1至约10mg化合物(I)(例如，化合物1、2、3、4)。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤每厘米(基于脂肪瘤直径)从约1至约50mg化合物(I)(例如，化合物1、2、3、4)，例如，每厘米脂肪瘤(基于脂肪瘤直径)1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg化合物(I)(例如，化合物1、2、3、4)。

在一些实施方案中，胃肠外施用药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用药物组合物。在一些实施方案中，将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。在一些实施方案中，将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约0.05至约0.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约0.05至约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约0.1至约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约0.1至约0.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约0.4至约1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤从约1至约2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤小于约0.05mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.05mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.3mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.5mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.6mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.7mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.8mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约0.9mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.0mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.3mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.5mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.6mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.7mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.8mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约1.9mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤约2.0mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每个脂肪瘤大于约2.0mL。

在一些实施方案中，将药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约0.05至约0.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约0.05至约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约0.1至约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约0.1至约0.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约0.4至约1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤从约1至约2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤小于约0.05mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.05mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.3mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.5mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.6mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.7mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.8mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约0.9mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.0mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.1mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.2mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.3mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.4mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.5mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.6mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.7mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.8mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约1.9mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤约2.0mL。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于直接皮下注射到脂肪瘤中，剂量为每厘米脂肪瘤大于约2.0mL。

每种化合物的总量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、施用速率、化合物的分布和处方医师的自由裁量权。然而，有效剂量可在每天每公斤体重约0.001至约100mg的范围内，单次或分次剂量。在一些实施方案中，化合物的施用量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg、0.1mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约80mg/kg、约20mg/kg至约50mg/kg等。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，仍然可能采用较大的剂量而不会引起任何有害的副作用，例如，通过将此类较大的剂量分成几个小剂量，以全天施用。在一些实施方案中，有效剂量可能以脉冲给药方式提供(即，化合物在连续几天内施用，随后连续几天休息而不施用)。

在一些实施方案中，可施用式(I)化合物，其量为每个对象约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg。

在一些实施方案中，药物组合物以单剂量施用。在一些实施方案中，药物组合物经由单次注射施用。在一些实施方案中，单剂量的药物组合物经由单次注射施用。在一些实施方案中，单剂量的药物组合物经由多次注射施用。在一些实施方案中，药物组合物以多剂量施用。多剂量的药物组合物经由多次注射施用。

在一些实施方案中，药物组合物经由多次注射施用，例如，每个脂肪瘤2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次注射。在一些实施方案中，药物组合物经由多次注射施用，例如，每个对象2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50次注射。在一些实施方案中，单剂量的药物组合物经由多次注射施用，例如，每个脂肪瘤2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15次注射。在一些实施方案中，单剂量的药物组合物经由多次注射施用，例如，每个对象2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50次注射。

联合治疗

在一些实施方案中，本公开的咔唑衍生物可以与一种或多种额外治疗联合使用。在一些实施方案中，本公开的咔唑衍生物可以与用作治疗疼痛(例如，脂肪瘤疼痛，例如，与德尔肯氏病相关的脂肪瘤疼痛)的标准护理的药物结合使用。

目前尚无针对德尔肯氏病的特定治疗方法。治疗主要是对症治疗和支持治疗，主要侧重于缓解特征性疼痛发作。已经使用了各种镇痛药(即，利多卡因)。手术切除脂肪瘤可能会暂时缓解症状，但通常会复发。吸脂术已被用作一些德尔肯氏病患者的支持性治疗，并且可能初步减轻疼痛并改善生活质量(QOL)。心理治疗和疼痛管理专家的咨询可能有助于使受影响的个体能够应对长期的剧烈疼痛。

在一些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可以与任何一种或多种前述治疗结合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含至少一种额外活性剂。在一些实施方案中，额外活性剂为细胞毒性剂。在一些实施方案中，额外活性剂为镇痛剂。“镇痛剂”可能是用于减轻或缓解哺乳动物疼痛的药物组的任何成员。非限制性实例包括对乙酰氨基酚/扑热息痛、非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、阿片类药物等。

因此，在一些实施方案中，包含式(I)化合物的药物组合物可以作为治疗方案的一部分施用，该治疗方案包括施用一种或多种第二药剂(例如1、2、3、4、5种或更多种可用于治疗疼痛(例如，与德尔肯氏脂肪瘤相关的疼痛)的第二药剂)，与含有式(I)化合物的药物组合物同时或依序施用。当依序施用时，包含式(I)化合物的药物组合物可在一种或多种第二药剂之前或之后施用。当同时施用时，包含式(I)化合物和一种或多种第二药剂的药物组合物可通过相同的途径(例如注射到相同位置)、通过不同的途径(例如在接受静脉输注时口服片剂)或作为相同组合的一部分(例如包含药物组合物的溶液，该药物组合物包含式(I)化合物和一种或多种第二药剂)施用。

根据本公开的联合治疗可在广泛的剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，从0.01至1000mg、从0.5至100mg、每天从1至50mg、以及每天从5至40mg的剂量是可使用的剂量实例。确切的剂量将取决于所选择的药剂、施用途径、化合物的施用形式、接受治疗的对象、接受治疗的对象的体重以及主治医师的偏好和经验。

药物组合物

本公开的组合物可被配制成任何适合的药物制剂。本公开的药物组合物通常含有活性成分(例式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。本公开的组合物可被配制成任何适合的药物制剂。

药物组合物可以任何适合形式提供，此可取决于施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可被配制成剂型以施用至对象。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外、表面、经皮、经颊、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、肿瘤内和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，药物组合物可被配制成单位剂量。

在一些实施方案中，组合物以一个或多个单位剂量提供。举例来说，组合物可以1、2、3、4、5、6、7、14、30、60个或更多个剂量施用。这种量可每天施用，例如以一天一次、两次或三次或更多次施用的单独剂量施用。然而，本文陈述的基于每天的剂量不应解释为要求每一天施用每日剂量。举例来说，如果一种剂以适合缓慢释放形式提供，那么两次或更多次每日剂量数量可以较低频率施用，例如以每两天至一个月或甚至更久时间一次施用的储库注射剂形式。对于对象来说最通常且方便的是，包含式(I)化合物的药物组合物可以一天一次施用，例如在早晨，在晚上，或在日间。

单位剂量可同时或依序施用。组合物可以施用持续延长的治疗期。作为说明，治疗期可为至少约一个月，例如至少约3个月、至少约6个月或至少约1年。在一些情况下，施用可持续对象的基本上余生。

本文所描述的药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其它成分相容，并且不对患者有害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)表面活性剂诸如亲水性表面活性剂、亲油性表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂；(2)增溶剂诸如醇类；(3)溶剂诸如水、酒精、乙二醇；(4)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(5)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(6)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(7)粉状黄蓍胶；(8)麦芽；(9)明胶；(10)滑石；(11)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(12)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(13)二醇，诸如丙二醇；(14)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(15)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(16)琼脂；(17)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(18)海藻酸；(19)无热原水；(20)等张盐水；(21)林格氏溶液(Ringer's solution)；(22)乙醇；(23)磷酸盐缓冲溶液；和(24)用于药物制剂中的其它无毒可相容物质。该组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于脱粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、增粘剂、滋补剂、调味剂、着色剂、气味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂。可用于形成本公开的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂以及它们的混合物。也就是说，可采用亲水性表面活性剂的混合物，可采用亲脂性表面活性剂的混合物，或可采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

适合的亲水性表面活性剂可通常具有至少10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂可通常具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中具有较大溶解性，而具有较高HLB值的表面活性剂更具亲水性，并且在水溶液中具有较大溶解性。亲水性表面活性剂通常被视为是具有大于约10的HLB值的那些化合物，以及HLB标度通常对其不适用的阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是通常用于使得能够配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指导。

亲水性表面活性剂可为离子型的或非离子型的。适合的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸(fusidic acid)盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；酰基乳酰乳酸盐(acylactylates)；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；丁二酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。

在以上提及的群组内，离子型表面活性剂例如包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸盐；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；丁二酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。

离子型表面活性剂可为离子化形式的卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酰乳酸盐、硬脂酰基乳酰乳酸盐、丁二酰化甘油单酯、甘油单酯/甘油二酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯、甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、多库酯盐、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱，以及它们的盐和混合物。

亲水性非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇的群组的至少一个成员的亲水性转酯产物；聚氧乙烯固醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油的群组的至少一个成员的亲水性转酯产物。多元醇可为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其它亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。在一些实施方案中，表面活性剂为吐温。在一些实施方案中，表面活性剂为吐温80。

仅举例来说，适合的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇的群组的至少一个成员的疏水性转酯产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在这个群组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯，以及它们的混合物，或是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯的群组的至少一个成员的疏水性转酯产物。

在一个实施方案中，组合物可包括溶剂/增溶剂以确保本公开的化合物的良好增溶和/或溶解，并且使本公开的化合物的沉淀最小化。这对于注射来说可为尤其重要的。还可添加增溶剂以增加亲水性药物和/或诸如表面活性剂的其它组分的溶解性，或将组合物维持成稳定或均质溶液或分散液。适合的溶剂/增溶剂的实例包括但不限于：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，诸如四氢呋喃甲醇PEG醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域中已知的其它增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙基醚和水。在一些实施方案中，增溶剂为苯甲醇。

还可使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢糠醇聚乙二醇醚和丙二醇。

可包括的增溶剂的量不受特定限制。给定增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可容易地由本领域技术人员确定。在一些情况下，可有利的是包括数量远远超过生物可接受量的增溶剂，例如以使药物浓度最大化，其中在对患者提供组合物之前使用常规技术诸如蒸馏或蒸发移除过量增溶剂。如果存在，那么基于药物和其它赋形剂的组合重量，增溶剂可处于按重量计10％、25％、50％、100％或直至约200％的重量比。如果需要，那么也可使用极少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或甚至更少。通常，按重量计，增溶剂可以约1％至约100％，更通常是约5％至约25％的量存在。

此外，可将酸或碱并入组合物中以有助于加工，增强稳定性，或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。还适合的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述药学上可接受的酸诸如是乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、顺丁烯二酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可为任何适宜和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

用于本公开的组合物的适合酸为药学上可接受的有机或无机酸。适合无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

在一方面，本文提供了包含式(I)化合物的药物组合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO2、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，该取代基选自卤素、–CN、–NO2、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

-每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约50％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约10％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％至约25％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约20％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约23％至约27％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约24％至约26％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约11％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约12％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约13％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约14％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约16％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约17％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约18％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约19％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约20％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约21％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约22％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约23％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约24％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约25％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约26％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约27％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约28％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约29％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约30％水。

在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含至少约0.1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.1％至约10％之间的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％至约5％之间的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.2％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.3％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.4％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.6％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.7％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.8％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.9％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％的式(I)化合物。

在一些实施方案中，式(I)化合物可以约10mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约20mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约25mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约50mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约75mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约100mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约150mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约200mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约250mg/mL的量存在于组合物中。在一些实施方案中，式(I)化合物可以约400mg/mL的量存在于组合物中。

在一些实施方案中，式(I)化合物可以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的量存在于组合物中。

用于注射的药物组合物

在一些实施方案中，本公开提供了一种含有式(I)化合物和适于注射的药物赋形剂的用于注射的药物组合物。组合物中的组分以及剂的量如本文所述。

本公开的组合物可并入其中以通过注射来施用的形式包括水性或油性悬浮液，或含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。在一些实施方案中，组合物包含溶剂(例如，水、醇类、乙二醇)、增溶剂、溶剂和表面活性剂。

于盐水中的水溶液也常规地用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的适合混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当流动性可例如通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来达成。

无菌可注射溶液通过将本公开的化合物以所需量根据需要与如以上列举的各种其它成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。通常，分散液通过将各种灭菌活性成分并入含有基础分散介质和来自以上列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些合乎需要的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分的粉末。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外、表面、经皮、经颊、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、肿瘤内和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肿瘤内注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制成注射剂、贴剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂。

试剂盒

本发明还提供了试剂盒。试剂盒可包括在适合包装中的包含式(I)化合物的药物组合物和一种或多种额外剂，以及可包括使用说明书、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。此类试剂盒还可包括指示或确定组合物的活性和/或优势，以及/或者描述给药、施用、副作用、药物相互作用的信息，诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等；或对健康护理提供者有用的其它信息。此类信息可基于各种研究的结果，所述研究例如是使用实验动物的涉及体内模型的研究和基于人临床试验的研究。试剂盒还可含有另一剂。在一些实施方案中，本发明的化合物和所述剂以单独组合物形式提供在试剂盒内的单独容器中。在一些实施方案中，本发明的化合物和所述剂以单一组合物形式提供在试剂盒中的容器内。适合包装和额外用品(例用于液体制剂的量杯、用以使空气暴露最小化的箔包装材料等)在本领域中是已知的，并且可包括在试剂盒中。本文所描述的试剂盒可提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方官员等。在一些实施方案中，试剂盒还可直接销售给消费者。

实施例

实施例1：临床试验

本文所描述的临床试验是双盲、随机、安慰剂对照的2b期临床试验，用于评价化合物1(5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓，作为氯化物盐提供，也称为化合物1A)在患有德尔肯氏病(DD)脂肪瘤的对象中的安全性和有效性。

研究目标。主要目标是评价与安慰剂组相比，注射后第84天治疗组脂肪瘤高度与基线相比的平均减少百分数。通过超声评估与基线相比治疗后脂肪瘤/结节尺寸来确定疗效。关键的次要目标是使用比较疼痛量表来评估脂肪瘤/结节相关的疼痛。通过不良事件的频率以及生命体征、临床实验室和心电图从基线值的变化来评估安全性。

研究设计。这是针对患有脂肪瘤的DD对象的双盲、多中心、随机、安慰剂对照临床试验。共有38名DD患者被纳入该研究。患者以大约1:1的比例随机分配到干预组或安慰剂组。二十(20)名对象(共有125个脂肪瘤)用化合物1治疗。十八(18)名对象(共有110个脂肪瘤)用安慰剂治疗。一旦研究结束并打开代码已是给药后84天。

对象在一次性通过多次注射接受他们的研究治疗。根据超声确定的脂肪瘤尺寸(直径)计算剂量。

对象按照表1给药。注射垂直(90°)于注射的皮肤表面并随机分布，相距至少1cm。

表1

每个对象至少注射4个脂肪瘤/结节，优选6个，并且不超过8个。每个注射部位的化合物1剂量为5mg，注射点之间维持1-3cm的距离，使化合物1在脂肪瘤脂肪中分布良好。本研究允许的最大剂量高达240mg/对象(共48次注射，5mg/注射)，最高实际测试剂量为200mg/对象(40次注射到4-8个脂肪瘤中)。共有20名患者用化合物1治疗，并且共有18名患者用安慰剂治疗。

主要终点是与安慰剂组相比，化合物1治疗组通过超声评估的注射后第84天脂肪瘤/结节高度与基线相比的平均减少百分数。关键的次要终点是比较疼痛量表测量的第84天每个脂肪瘤/结节的局部疼痛评分与基线相比的降低。比较疼痛量表从0到10分对疼痛进行排序。0分表示无疼痛，1-3分表示轻微疼痛，4-6分表示中度疼痛，7-10分表示重度疼痛。干预组(化合物1)和安慰剂组在2个水平上比较疼痛——(1)在患者水平上，(2)在脂肪瘤水平上，即注射前后所有注射脂肪瘤之间的比较。

研究药物。化合物1作为即用型液体注射施用到皮下脂肪中，经由1小瓶试剂盒提供。每个小瓶含有250mg化合物1/5mL(50mg/ml)溶液化合物1，在由水、丙二醇和表面活性剂组成的媒介物中。该制剂描述于表2中。

表2

组分	功能	浓度(mg/ml)
			化合物1	活性成分	50
吐温80	表面活性剂	100
			丙二醇	溶剂	570
苯甲醇	增溶剂	30
			水	溶剂	250

安慰剂是仅由媒介物组成的溶液。每次注射化合物1和安慰剂含有0.1ml。该媒介物是即用型液体，用于注射到皮下脂肪中，以1小瓶试剂盒的形式提供。一个小瓶含有5mL，其成分与化合物1药物产物相似，不含活性物质。成分为：吐温80、丙二醇、苯甲醇和水。该媒介物由Nextar(Israel)制造和包装，符合cGMP要求。

统计方法。

所有测量的变量和衍生参数都单独列出，如果适用，则通过描述性统计制成表格。对于分类变量，提供了汇总表，给出了样本量、绝对和相对频率以及按研究组划分的比例的95％ CI(置信区间)。对于连续变量，提供了按研究组划分的变量均值的样本量、算术平均值、标准差、变异系数(CV％)、中位数、最小值和最大值以及95％ CI(置信区间)的汇总表。所有检验均是双尾的，p值为5％或以下将被视为具有统计学意义。使用9.4版(SASInstitute，Cary North Carolina)分析数据。

每位患者的分析(基于每位患者的4-8个脂肪瘤/结节)对独立样品(视情况而定)应用双样品T检验或非参数Wilcoxon-Mann-Whitney秩和检验，来检验研究组之间与基线相比，注射后第84天脂肪瘤/结节高度减少百分数的差异的统计学意义。应用协方差分析(ANCOVA)模型以便鉴定怀疑与脂肪瘤/结节高度降低相关的协变量参数，并以便检验调整到上文协变量的治疗组之间脂肪瘤/结节高度减少百分数的差异。

每个脂肪瘤/结节的分析(基于每位患者的4-8个脂肪瘤/结节。应用MMRM模型(重复测量的混合效应模型)分析从基线到第84天脂肪瘤/结节高度减少百分数的组间差异，并酌情调整上文协变量。

结果

化合物1对德尔肯氏病脂肪瘤的影响基于以下几点进行评估：(1)基于在基线就诊和治疗后随访就诊时、注射后第28、56和84天对每个注射脂肪瘤的超声测量的脂肪瘤高度和其它尺寸的变化；以及(2)基于在基线就诊和治疗后随访就诊时、注射后第28、56和84天每个注射脂肪瘤的比较疼痛量表的脂肪瘤疼痛变化。

脂肪瘤疼痛的变化

每个注射脂肪瘤的疼痛由医师盲测在注射前的基线就诊和每次随访就诊时通过本文所描述的比较疼痛量表进行评估。

(i)每个脂肪瘤的脂肪瘤疼痛的变化

化合物1治疗组共有125个脂肪瘤在基线评估疼痛，安慰剂组共评估了108个脂肪瘤。表3总结了按治疗组和研究就诊划分的平均所有脂肪瘤疼痛。根据对所有脂肪瘤的分析，脂肪瘤疼痛从基线的变化(百分数)显示在表4中。图1表述了治疗后84天每个脂肪瘤的疼痛减轻百分数。

结果示出了与安慰剂相比，化合物1治疗组的每个脂肪瘤疼痛显著减轻。全脂肪瘤分析显示出化合物1治疗组的平均疼痛减轻了59.06％±40.41，而安慰剂组为37.50％±49.69。混合模型通过重复测量检验的统计显著性得到0.079的p值。使用t检验计算统计差异得到的p值为0.0004。

表3疼痛评分：平均每个脂肪瘤分析

/>

表4疼痛评分从基线的变化：平均每个脂肪瘤分析

(ii)每位患者的脂肪瘤疼痛的变化

表5显示了按治疗组和研究就诊划分的平均患者疼痛。根据按患者的分析的脂肪瘤疼痛从基线的变化(百分数)显示在表6中。按患者的分析显示，接受治疗的对象平均疼痛减轻了56.37％±35.72，而安慰剂治疗对象的平均疼痛减轻了36.82％±37.20。(P＝0.98)图2显示了治疗后84天每位患者的疼痛减轻百分数。

表5疼痛评分：平均每位患者

表6疼痛评分从基线的变化：平均每位患者

结论

尽管脂肪瘤高度的降低并不显著，但与安慰剂组相比，化合物1在按脂肪瘤的分析中显示出疼痛的统计学意义上的显著减少，并且在每位患者的分析中显示出疼痛减轻的趋势。不希望受到任何理论或作用机制的束缚，化合物1治疗疼痛的效果可能与脂肪组织在注射的脂肪瘤中的溶解的事实有关，并可能导致脂肪瘤密度降低，从而减少治疗后脂肪瘤对神经的压力。

该化合物总体耐受性良好，未报告严重不良事件，并且血液参数无临床显著变化。不良事件多为注射部位水肿、疼痛和瘙痒。

尽管已显示和描述一些实施方案，但可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对其作出各种修改和替代。举例来说，出于权利要求构建目的，不意图下文阐述的权利要求以相比于其字面措辞缩窄的任何方式加以解释，因此不意图来自说明书的示例性实施方案被读取至权利要求中。因此，应了解本发明已通过说明而非对权利要求的范围进行限制的方式描述。

Claims (98)

1.一种治疗脂肪瘤疼痛的方法，所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的单位剂型的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

-每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其中治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。

3.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。

4.如权利要求2所述的方法，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中疼痛缓解至少约60天。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在单次施用化合物(I)后疼痛缓解至少约60天。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象患有德尔肯氏病。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R⁹为被至少一个季铵基团取代的C₁-C₉烷基。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(V)基团：

其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_1-9烷基、C_2-9烯基或C_2-9炔基。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一个铵基基团为式(V’)基团：

其中X为带负电荷的离子。

11.如权利要求10所述的方法，其中X为Cl。

12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为甲基。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素。

14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。

16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述卤素为溴。

17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为OH。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为OH。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为硝基并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为硝基。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为：

3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓；

5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；

5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；或

5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物表示为式(1)结构

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化胺鎓。

23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为表面活性剂。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述表面活性剂为吐温80。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为增溶剂。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述增溶剂为苯甲醇。

28.如权利要求23所述的方法，其中所述赋形剂为溶剂。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为丙二醇。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述溶剂为水。

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约50％的水。

32.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约30％的水。

33.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约10％的水。

34.如权利要求31所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含约10％至约30％的水。

35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含至少约0.1％的所述式(I)化合物。

36.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约0.1％至约10％的所述式(I)化合物。

37.如权利要求35所述的方法，其中按重量计，所述药物组合物包含从约1％至约5％的所述式(I)化合物。

38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每mL包含从1至100mg式(I)化合物。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述药物组合物每mL包含50mg所述式(I)化合物。

40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配置成液体剂型。

41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在单次注射中施用。

42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在多次注射中施用。

43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中胃肠外施用所述药物组合物。

44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中皮下施用所述药物组合物。

45.如权利要求44所述的方法，其中将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

46.如权利要求45所述的方法，其中以每cm脂肪瘤从约1mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

47.如权利要求45所述的方法，其中以每cm脂肪瘤从约5mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种额外活性剂。

49.一种用于治疗脂肪瘤疼痛的单位剂型的药物组合物，组合包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为H、卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)、–ON(＝O)、C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基；其中每个烷基、烯基或炔基独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤素、–CN、–NO₂、–OR¹⁰、–SR¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹¹R¹²、–C(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)NR¹¹R¹²、–S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)OR¹⁰、–NR¹³C(＝O)R¹⁰、–NR¹³C(＝O)NR¹¹R¹²、–NR¹³S(＝O)₂R¹⁰、–NR¹³S(＝O)₂NR¹¹R¹²、–C(＝S)R¹⁰、–N(＝O)、–SN(＝O)、–NR¹³N(＝O)和–ON(＝O)；

-R⁹为C_1-9烷基、C_2-9烯基、C_2-9炔基或3元至10元杂环烷基；其中R⁹被至少一个季铵基团或磷鎓基团取代；

-每个R¹⁰独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；

-每个R¹¹和R¹²独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起为任选取代的3元至10元杂环烷基；并且

每个R¹³独立地为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_1-5杂烷基、C_1-5卤代烷基或C_3-6环烷基。

50.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中治疗脂肪瘤疼痛包括减轻或缓解与脂肪瘤相关的疼痛。

51.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少30％。

52.如权利要求49所述使用的药物组合物，其中相比于治疗前，疼痛减轻了至少50％。

53.如权利要求49-51中任一项所述使用的药物组合物，其中疼痛缓解至少约60天。

54.如权利要求49-52中任一项所述使用的药物组合物，其中在单次施用化合物(I)后，疼痛缓解至少约60天。

55.如权利要求49-54中任一项所述使用的药物组合物，其中所述对象患有德尔肯氏病。

56.如权利要求49-55中任一项所述使用的药物组合物，其中R⁹为被至少一个季铵基团取代的C₁-C₉烷基。

57.如权利要求56所述使用的药物组合物，其中所述至少一个铵基基团为式(V)基团：

其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为C_1-9烷基、C_2-9烯基或C_2-9炔基。

58.如权利要求57所述使用的药物组合物，其中所述至少一个铵基基团为式(V’)基团：

其中X为带负电荷的离子。

59.如权利要求58所述使用的药物组合物，其中X为Cl。

60.如权利要求57所述使用的药物组合物，其中每个R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地为甲基。

61.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素。

62.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。

63.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为卤素并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为卤素。

64.如权利要求61至63中任一项所述使用的药物组合物，其中所述卤素为溴。

65.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为OH。

66.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为OH。

67.如权利要求49-60中任一项所述使用的药物组合物，其中R¹、R²、R³和R⁴中至少一个为硝基并且R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中至少一个为硝基。

68.如权利要求49-67中任一项所述使用的药物组合物，其中所述式(I)化合物为：

3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓；

5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；

5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓；或

5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-胺鎓。

69.如权利要求49-68中任一项所述使用的药物组合物，其中所述式(I)化合物表示为式(1)结构

70.如权利要求49-69中任一项所述使用的药物组合物，其中所述式(I)化合物为5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化胺鎓。

71.如权利要求49-69中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

72.如权利要求70所述使用的药物组合物，其中所述赋形剂为表面活性剂。

73.如权利要求72所述使用的药物组合物，其中所述表面活性剂为吐温80。

74.如权利要求70所述使用的药物组合物，其中所述赋形剂为增溶剂。

75.如权利要求74所述使用的药物组合物，其中所述增溶剂为苯甲醇。

76.如权利要求74所述使用的药物组合物，其中所述赋形剂为溶剂。

77.如权利要求76所述使用的药物组合物，其中所述溶剂为丙二醇。

78.如权利要求76所述使用的药物组合物，其中所述溶剂为水。

79.如权利要求49-78中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约50％的水。

80.如权利要求49-79中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约30％的水。

81.如权利要求49-80中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含小于约10％的水。

82.如权利要求49-81中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含从约10％至约30％的水。

83.如权利要求49-82中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含至少约0.1％的所述式(I)化合物。

84.如权利要求49-83中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含从约0.1％至约10％的所述式(I)化合物。

85.如权利要求49-84中任一项所述使用的药物组合物，其中按重量计，所述药物组合物包含从约1％至约5％的所述式(I)化合物。

86.如权利要求49-85中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物每mL包含从1至100mg式(I)化合物。

87.如权利要求86所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物每mL包含50mg所述式(I)化合物。

88.如权利要求49-87中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成液体剂型。

89.如权利要求49-88中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于单次注射。

90.如权利要求49-88中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于多次注射。

91.如权利要求49-90中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于胃肠外施用。

92.如权利要求49-90中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于皮下施用。

93.如权利要求92所述使用的药物组合物，其中将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

94.如权利要求93所述使用的药物组合物，其中以每cm脂肪瘤从约1mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

95.如权利要求93所述使用的药物组合物，其中以每cm脂肪瘤从约5mg至约10mg的剂量将所述药物组合物直接皮下注射至脂肪瘤中。

96.如权利要求44-95中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种额外活性剂。

97.一种试剂盒，包括根据权利要求44-96中任一项所述的药物组合物、用于施用所述药物组合物的工具、及其使用说明书。

98.如权利要求97所述的试剂盒，还包括至少一种额外治疗剂。