CN117940413A - Sstr4激动剂盐 - Google Patents

Sstr4激动剂盐 Download PDF

Info

Publication number
CN117940413A
CN117940413A CN202280062405.0A CN202280062405A CN117940413A CN 117940413 A CN117940413 A CN 117940413A CN 202280062405 A CN202280062405 A CN 202280062405A CN 117940413 A CN117940413 A CN 117940413A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound according
compound
formula
patient
alpha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280062405.0A
Other languages
English (en)
Inventor
D·A·科茨
D·M·雷米克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN117940413A publication Critical patent/CN117940413A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及(1S，5R)‑(1α，5α，6α)‑N‑[1，1‑二甲基‑2‑[(3‑甲基‑2‑吡啶基)氧基]乙基]‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑6‑甲酰胺的特定盐、包含所述盐的药物组合物、使用所述盐治疗生理性障碍的方法和用于合成所述盐的中间体。

Description

SSTR4激动剂盐
本发明涉及新的SSTR4激动剂盐、包含所述盐的药物组合物、使用所述盐治疗生理障碍的方法以及用于合成所述盐的中间体。
生长抑素或生长抑素释放抑制因子(SRIF)为在人类中发现的环肽。它在人体中广泛产生，并且全身和局部地起作用以抑制各种激素、生长因子和神经递质的分泌。生长抑素的作用由G蛋白偶联受体家族介导，其中五种亚型是已知的。这些亚型分为两个亚族，第一个包含SSTR2、SSTR3和SSTR5，且第二个包含SSTR1和SSTR4。
生长抑素牵涉调节过程，例如细胞增殖、葡萄糖稳态、炎症和疼痛。在这方面，认为生长抑素或生长抑素肽家族的其它成员通过SSTR4途径抑制感受伤害性和炎性过程。已经讨论了SSTR4激动剂的许多其他治疗领域(例如，参见Crider，A；Mini Rev.Med.Chem.2002，7，213和其中的参考文献；WO 2010/059922和其中的参考文献)。
WO 2014/184275公开了某些3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺衍生物，其为SSTR4激动剂，并且可用于预防或治疗与SSTR4相关的医学障碍。
需要选择性SSTR4激动剂的替代固态形式，其在赋形剂中具有改善的稳定性和有利的流动和本体性质，用于制备活性药物产品和药物产品。
因此，本发明提供了式I的化合物：
或其水合物。
本发明还提供了式I的化合物，其不为水合物。
本发明还提供了式I的化合物，其为水合物。本发明还提供了式I的化合物，其为水合物，其中在环境温度下的含水量在3％-9％重量的范围。
本发明还提供了式Ia的化合物：
本发明还提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-酒石酸盐倍半水合物。此外，本发明还提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-酒石酸盐倍半水合物，其为晶体。
本发明还提供了式II的化合物：
本发明还提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺柠檬酸盐。此外，本发明提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺柠檬酸盐，其为晶体。
本发明还提供了式III的化合物：
此外，本发明还提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-苹果酸盐。本发明还提供了化合物，其为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-苹果酸盐，其为晶体。
本发明提供了式Ia的化合物的晶型，其特征在于使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案包含在15.2°的衍射角2-θ处的峰和在10.6°和21.9°(分别±0.2°)处的一个或多个峰。
本发明还提供了式II的化合物的晶型，其特征在于使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案包含在20.8°的衍射角2θ处的峰和在10.3°、16.2°和5.4°(分别为±0.2°)处的一个或多个峰。
本发明还提供了式III的化合物的晶型，其特征在于使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案包含在18.1°的衍射角2θ处的峰和在4.9°和17.3°(分别为±0.2°)处的一个或多个峰。
本发明还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个具体的实施方案中，该组合物还包含一种或多种治疗剂。
本发明提供了一种治疗患者疼痛的方法，包括向有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，或包含式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明提供了一种治疗患者慢性背痛(包括慢性腰背痛)的方法，包括向有这种治疗需求的患者施用有效量的式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物或包含式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了一种治疗患者的神经性疼痛的方法，包括向有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，或包含式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，神经性疼痛是糖尿病性外周神经性疼痛。本发明还提供了一种治疗患者中与骨关节炎相关的疼痛的方法，包括向有这种治疗需求的患者施用有效量的式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，或包含式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供了式的I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，其用于疗法。此外，本发明提供了用于治疗疼痛的式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物。本发明还提供了式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，其用于治疗慢性背痛，包括慢性下背痛。本发明还提供了式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物，其用于治疗神经性疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛为糖尿病性外周神经性疼痛。本发明还提供了用于治疗与骨关节炎相关的疼痛的式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物。
此外，本发明提供了式I的化合物或其水合物、式Ia、式II或式III的化合物在制备用于治疗选自疼痛、慢性背痛(包括慢性腰背痛)、神经性疼痛和与骨关节炎相关的疼痛的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，神经性疼痛为糖尿病性外周神经性疼痛。
本发明还包括用于合成式I的化合物或其水合物的新中间体，以及用于合成式I化合物或其水合物、式Ia、式II和式III的化合物的新方法。
如本文所用，术语“水合物”是指包含化合物或其盐和水的固体加合物，其中水分子掺入所述化合物或其盐的晶格中。如本文所用，术语“倍半水合物，，是指化合物或其盐的水合物，其中水与化合物或其盐的化学计量比为1.5∶1。
如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。应当理解，优选的患者为人。
如本文所用，术语“有效量”是指本发明化合物的量或剂量，其在向患者单剂量或多剂量施用时，在诊断或治疗的患者中提供期望的效果。
本领域技术人员可以通过使用已知技术容易地确定有效量。在确定患者的有效量的过程中，考虑许多因素，包括、但不限于：患者的物种；其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或病症；疾病或障碍的程度或涉及程度或严重程度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；使用的伴随药物；以及其他相关情况。
优选将本发明的化合物配制成药物组合物，其通过使化合物生物可利用的任何途径(包括口服途径)施用。最优选地，这类组合物用于口服施用。这类药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的(参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.Adejare，编辑，第23版，Elsevier Academic Press，2020)。
本发明的化合物可以根据以下制备例和实施例，通过本领域众所周知和理解的方法制备。用于这些制备例和实施例的步骤的合适反应条件是本领域众所周知的，并且溶剂和共试剂的适当替代在本领域技术范围内。同样，本领域技术人员可以理解，可以根据需要或期望，提供通过各种众所周知的技术分离和/或纯化合成中间体，并且通常可以在随后的合成步骤中直接使用各种中间体而几乎无需纯化或不纯化。作为示例，制备例和实施例的化合物可以例如通过硅胶纯化分离、通过过滤或结晶直接分离。此外，本领域技术人员可以理解，在一些情况下，引入部分的顺序不是关键的。制备本发明化合物所需的特定步骤顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物和取代部分的相对倾向，并且是本领域化学技术人员所熟知的。除非另有说明，否则所有取代基如前所定义，并且所有试剂是本领域众所周知和理解的。
将某些缩写定义如下：“APCI”是指大气压化学电离；“BOC”代表叔丁氧基羰基；“BSA”代表牛血清白蛋白；“cAMP”代表环腺苷一磷酸；“CTL”代表对照；“DAD”代表二极管阵列检测；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPEA”代表N，N-二异丙基乙胺；“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”代表二甲亚砜；“EDTA”代表乙二胺四乙酸；“EtOAc”代表乙酸乙酯；“HATU”代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐；“HBSS”代表Hank平衡盐溶液；“HEPES”代表4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“h”代表小时；“HPLC-MS”代表高效液相色谱质谱；“hSSTR”意指人生长抑素受体；“IPA”代表异丙醇；“min”代表分钟；“MS”代表质谱；“IBMX”代表1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7H-嘌呤-2，6-二酮；“m/z”代表质荷比；“MTP”代表微量滴定板；“Rt”代表保留时间；“NADPH”代表二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；“RT”代表室温；“rpm”代表每分钟转数；“TRIS”代表2-氨基-2-(羟甲基)丙-1，3-二醇；“UPLC”代表超高效液相色谱；“v/v”代表体积/体积。
方案1
方案1描述了合成(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲.基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺的一般方法。
在步骤A中，在降温下使用氢化钠使2-甲基丙-1-醇去质子化。然后将所得阴离子与2-氟-3-甲基吡啶在升温下原位反应，得到2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺。本领域技术人员会认识到，许多替代碱可以用于2-甲基丙-1-醇的去质子化，并且替代地，该反应可以使用较温和的碱作为单罐法进行。
在步骤B中，使2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺与(1R，5S，6r)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸在有机碱和酰胺偶联试剂HATU存在下反应，得到(1R，5S，6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。本领域技术人员会认识到，许多不同的酰胺偶联试剂和有机碱可以用于实现这种酰胺形成。
在最终步骤C中，使用微波照射在甲醇和水的混合物中在升温下使(1R，5S，6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯经历BOC-脱保护，得到(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺。本领域技术人员可以意识到进行BOC脱保护的许多替代方法。这类方法的全面列表可以在例如Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.(2006)，Protective groups in organic synthesis，Hoboken，N.J.：Wiley中找到。
LC-MS方法1
仪器：LC/MS Thermo ScientificTM Finnigan，HPLC Surveyor DAD，MSQ PIusTM单四极杆；柱：SynergiTM Hydro-RP2.5μm，3x50mm；流动相：A＝H2O90％+10％CH3CN+NH4COOH 10mM，B＝CH3CN 90％+H2O10％+NH4COOH 10mM；梯度：0.0min 0％B→4.00min100％B→5.30min 100％B→5.50min 0％B→6.00min 0％B；流速：1.2mL/min；检测：UV 254nm；离子源：APCI+/APCI-。
LC-MS方法2
LC-MS方法2：仪器：LC/MS WatersUPLC***DAD，SQD单四极杆；柱：BEHC18 1.7μM 2，1 x 50mm，温度35℃；流动相：A＝H2O90％+10％CH3CN+NH4COOH 5mmol，B＝CH3CN 90％+H2O 10％；梯度：0.0min 0％B→1.20min 100％B→1.45min 100％B→1.55min0％B→1.75min 0％B；流速：0.70mL/min；检测：UV 254nm；检测：SQD单四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90-900amu。
制备例1
2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺
将2-氨基-2-甲基-丙-2-醇(11mL，118.8mmol)溶于二噁烷(20mL)，在0℃分部分加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，5.0g，124.7mmol)，15min后，加入2-氟-3-甲基-吡啶(3mL，29.7mmol)。将得到的混合物在100℃加热1h。用DCM稀释该反应体系，用水洗涤。分离有机层，干燥，减压蒸发，得到标题化合物(5.1g，95％)，照此使用。HPLC-MS(方法1)：Rt＝1.78min，MS(APCI)：m/z＝181(M+H)+。
制备例2
(1R，5S，6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺(5.1g，28.3mmol)、HATU(10.8g，28.3mmol)和DIPEA(15.5g，56.589mmol)加入到在DMF(10mL)中的(1R，5S，6r)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(6.4g，28.3mmol)(商购自ACBR或WuXi AppTec)中，持续搅拌3h。减压蒸发挥发性物质。加入EtOAc，用NaHCO3饱和溶液、然后用盐水洗涤该反应混合物。通过相分离柱分离有机层，蒸发溶剂，得到残余物，通过快速色谱法纯化(洗脱液20-50％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(8.4g，76％)。HPLC-MS(方法1)：Rt＝3.30min，MS(APCI)：m/z＝390(M+H)+。
制备例3
(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
将(1R，5S，6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(13g，33.4mmol)混悬于甲醇/水1∶1v/v(35mL/35mL)，分成7个等批次，在微波照射(150℃)下加热70min。减压除去溶剂，得到残余物，通过快速色谱纯化(洗脱液100％DCM-93∶7∶0.7DCM/甲醇/NH3)得到标题化合物(7.0g，72％)。LC-MS(方法2)：Rt＝0.68min，MS(ESI pos)：m/z＝290(M+H)+。
制备例4
(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-酒石酸盐
向(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(5.5g，18.4mmol)中加入IPA(68mL)和水(2ml)。将该混合物加热至65℃，此时发生溶解。然后向该溶液中加入在IPA(34mL)和水(1.5mL)中的L-酒石酸(2.86g，19.1mmol)。然后使该反应冷却至RT过夜。通过真空过滤分离得到的白色固体，用冰冷IPA(20mL)冲洗，得到标题化合物(5.7g，70％)。
实施例1
晶体(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-酒石酸盐倍半水合物
将(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲.基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-酒石酸盐(60g，136.5mmol)转入250mL反应容器中，加入THF/水95∶5v/v至225mL的体积。将该混合物加热至60℃，以1mL等分试样加入水以完全溶解起始材料(总计8mL水)。使反应器自然冷却，将该混合物在室温下搅拌过周末。通过真空过滤分离得到的晶体，风干几天。将所得固体过筛，得到标题化合物(42.3g，66％)。
实施例2
晶体(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1--二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺柠檬酸盐
将(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(10.8g，33mm0l)溶于无水乙醇(200mL)，同时在60℃以300rpm搅拌。将该溶液通过0.65μm尼龙过滤器过滤，得到澄清溶液。将该溶液搅拌5min，此时发生固体沉淀。在60℃下制备柠檬酸(7.06g，36mmol)溶于无水乙醇(60mL)中的溶液。在60℃下缓慢加入柠檬酸溶液。将该混合物通过维持在60℃下的0.45μm注射器式过滤器过滤。然后终止加热，将该混合物以500rpm搅拌，逐渐冷却至RT。在完全平衡至RT时，获得非常稠的白色浆料(饼状物)。用无水乙醇(5x10mL)冲洗烧瓶以冲洗该饼状物。将饼状物固体在尼龙膜上真空分离，在氮气气氛中干燥，然后在70℃下真空过夜，得到标题化合物，为白色固体(16.8g，98％)。
实施例3
晶体(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺L-苹果酸盐
将(1S，5R)-(1α，5a，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(25g，88mmol)加入到100mL异丙醇中，同时以～400rpm搅拌。将样品加热至60℃。然后加入14.6mL L-苹果酸水溶液(109mmol)。形成澄清淡黄色溶液。将该溶液冷却至RT。观察到油化，因此在氮气流气氛中将相分离蒸发至干。将固体残余物悬浮于丙酮和水中，以便在55℃重结晶。使25g游离碱当量物质在200ml丙酮和15mL水中重结晶(总计215mL溶剂)。在RT下使用布氏漏斗从反应器容器中减压分离固体。将白色饼状物用丙酮冲洗，在50℃下真空干燥，得到标题化合物(21g，57％)。
X-射线粉末衍射(XRPD)方法1
在Bruker D8Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得晶体固体的XRPD图案，该衍射仪配备有CuKa源和LynxeyeTM检测器，在40kV和40mA下操作。在4与422θ°之间扫描样品，步长为0.0092θ°，扫描速率为0.5秒/步，并使用0.3°主狭缝开口和3.90PSD开口。将干燥粉末填充在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图。基于在8.853和26.7742θ°具有峰的NIST 675内标，在整个图案移位后，在MDI-Jade中测定晶体峰位。在晶体学领域中众所周知，对于任何给定的晶型，衍射峰的相对强度可能由于由例如晶体形态和习性这样的因素引起的优选取向而变化。在存在优选取向效应的情况下，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位不变。参见，例如The United StatesPharmacopeia#23，National Formulary#18，1843-1844页，1995。此外，在晶体学领域中还众所周知，对于任何给定的晶型，角峰位可以略微变化。例如，峰位可能由于分析样品的温度变化、样品位移或内标的存在或不存在而移位。在目前的情况下，推定±0.2 2θ°的峰位变异性考虑到这些潜在变化而不妨碍明确鉴定所示晶型。可以基于区别峰的任何独特组合进行晶型的确认。
X-射线粉末衍射(XRPD)方法2
在Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得晶体固体的XRPD图案，该衍射仪配备有CuKα源和VantecTM检测器，在35kV和50mA下操作。在4与40 2θ°之间扫描样品，步长为0.008 2θ°，扫描速率为0.5秒/步，并使用1.0mm发散度、6.6mm固定防散射和11.3mm检测器狭缝。将干燥粉末填充在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图。基于在8.853和26.774 2θ°具有峰的NIST 675内标，在整个图案移位后，在MDI-Jade中测定晶体峰位。在晶体学领域中众所周知，对于任何给定的晶型，衍射峰的相对强度可能由于例如晶体形态和习性这样的因素引起的优选取向而变化。在存在优选取向效应的情况下，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位不变。参见，例如The United States Pharmacopeia#23，National Formulary#18，1843-1844页，1995。此外，在晶体学领域中还众所周知，对于任何给定的晶型，角峰位置可以略微变化。例如，峰位可能由于分析样品的温度变化、样品位移或内标的存在或不存在而移位。在目前的情况下，推定±0.2 2θ°的峰位变异性考虑到这些潜在变化而不妨碍明确鉴定所示晶型。可以基于区别峰的任何独特组合进行晶型的确认。
实施例1的XRPD
XRPD方法1用于实施例1。实施例1的制备样品通过使用CuKα射线的XRPD图案表征为包含如下表1中所述的衍射峰(2-θ值)，特别是包含在15.2°的衍射角2-θ处的峰和在10.6°和21.9°处的峰的一个或多个；其中衍射角的公差为0.2度。
表1.实施例1的X-射线粉末衍射峰
实施例2的XRPD
XRPD方法2用于实施例2。实施例2的制备样品通过使用CuKα射线的XRPD图案表征为包含如下表2中所述的衍射峰(2-θ值)，特别是包含在20.8°的衍射角2-θ处的峰和在10.3°、16.2°和5.4°处的峰的一个或多个；其中衍射角的公差为0.2度。
表2.实施例2的X-射线粉末衍射峰
实施例3的XRPD
XRPD方法2用于实施例3。实施例3的制备样品通过使用CuKα射线的XRPD图案表征为包含如下表3中所述的衍射峰(2-θ值)，特别是包含在18.1°的衍射角2-θ处的峰和在4.9°和17.3°处的峰的一个或多个；其中衍射角的公差为0.2度。
表3.实施例3的X-射线粉末衍射峰
cAMP测定
在用弗司扣林刺激后，SSTR4受体(G偶联)的活化导致胞内cAMP的抑制，这可以通过使用合适的测定试剂盒和适当的平板读数器来定量。该技术用于通过使用表达hSSTR4的H4细胞来表征SSTR4受体激动剂的药理学作用。将化合物溶解并稀释在DMSO中。最终测试溶液包含1％DMSO。在包含1％DMSO的测定缓冲液(具有0.1％BSA、5mM HEPES、0.5M IBMX的HBSS，pH 7.4)中制备cAMP标准品(LanceTM cAMP 384；PerkinElmer，目录号AD0264)。
将细胞离心并混悬于测定缓冲液(包括1∶100稀释的Alexa抗体)中。对于该测定，将5μL细胞混悬液(约5000个细胞/孔)-包括Alexa/>抗体(1∶100稀释)加入384孔MTP微量滴定板中，除了保留用于标准曲线的一行或列(取决于板布局)。然后加入2μL化合物样品作为浓度响应曲线(例如1e-5M至6e-10M)，通常一式三份。每个测定包含与媒介物对照而不是化合物一起温育作为非抑制cAMP生成的对照(100％CTL；′高值＇)和与1μM生长抑素一起温育作为完全抑制和背景的对照(0％CTL；＇低值＇)。在约10-15min温育时间后，加入3μL弗司扣林(溶于DMSO，最终浓度15μM)。然后将板短暂振荡并在RT温育60min。60min后，将10μL检测混合物加入所有孔中，然后再温育1h。在合适的平板读数器中读板。数据的分析基于供体和受体荧光团的时间分辨荧光测量的“比率，，(Ex：320nm；Em1：665nm；Em2：615nm；比率665/615)。从该比率，由标准曲线计算cAMP浓度，并且通过最小二乘曲线拟合程序估算EC50。基本上如上所述测试实施例1、2和3的游离碱。
表4.实施例1、2和3(游离碱)的EC50
实施例 SSTR4激动作用EC50(nM)
1、2和3(游离碱) 3.7
如表4中所示，实施例1、2和3在溶解成其游离碱形式后为SSTR4的激动剂。
选择性
在竞争实验中，未标记的测试化合物与标记配体的结合位点竞争。标记的配体被测试化合物置换导致信号降低。对于结合实验，使用来自以下蛋白质量之一的200μL膜匀化物：hSSTR1(40μg/孔)；hSSTR2(25μg/孔)；hSSTR3(1.5μg/孔)；hSSTR4(0.5μg/孔)；hSSTR5(25μg/孔)。除了使用Hepes缓冲液(10mM，EDTA 1mM，MgCl2 5mM，pH 7.6，BSA 0.5％，杆菌肽0.003％，DMSO 1％)增加总体积为250μL的测试化合物或媒介物(100％结合)的浓度外，将匀化物与0.05nM的放射性配体([3-125I-Tyr]-生长抑素-(1-14))在RT下温育180分钟。使用细胞收集器，通过聚乙烯亚胺处理的(0.3％)GF/B级玻璃纤维滤膜，用冰冷的NaCl 0.9％过滤终止温育。在合适的读数器中测量蛋白质结合的放射性。将非特异性结合定义为在温育期间在1μM生长抑素-14存在下结合的放射性，使用一个受体结合位点的模型，通过计算机辅助的非线性最小二乘曲线拟合方法进行浓度-结合曲线的分析。
表5.实施例1、2和3(游离碱)的选择性
如表5中所示，实施例1、2和3在溶解成其游离碱形式后，相对于SSSTR1、SSSTR2、SSSTR3和SSSTR5，选择性地与SSTR4结合。
稳定性研究
分别用表6、7和8中所示的处方制备(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(片剂A)、实施例1(片剂B)和实施例3(片剂C)的原型片剂。
表6.片剂A的处方
表7.片剂B的处方
材料 ％w/w
实施例1 65.00
微晶纤维素 26.50
交联羧甲基纤维素钠 5.00
硬脂酰富马酸钠 3.50
总计 100
表8.片剂C的处方
材料 ％w/w
实施例3 65.00
微晶纤维素 26.50
交联羧甲基纤维素钠 5.00
硬脂酰富马酸钠 3.50
总计 100
根据ICH指南，使用加速储存条件(40℃/75％RH，持续1周、2周、4周、8周和12周)对片剂进行稳定性测试。
对于色谱分析，将一片片剂溶于50/50流动相A/流动相B(参见下文HPLC色谱条件)以获得作为(1S，5R)-(1α，5α，6α)-N-[1，1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(游离碱)的约0.2mg/mL的样品浓度。然后通过HPLC色谱法分析样品(XBridgeTM BEH C18，2.5μm，4.6mm x 75mm I.D；流动相：A＝H2O99.9％+0.1％TFA，B＝99.9％CH3CN+0.1％TFA；梯度：0.0min 5％B→12.1min 70％B→13.0min 95％B→16.0min 95％B→16.1min 5％B→20.0min 5％B；流速：1.5mL/min；柱温：30℃；检测：UV220nm；注射体积：10μL；自动采样器温度：环境)。为每个测试样品制备单独的标准曲线。
表9显示稳定性测试期间形成的总相关物质百分比(TRS)。
表9.片剂A、B和C的杂质分布(储存条件：40℃/75％RH)。
时间(周) 片剂A的TRS(％) 片剂B的TRS(％) 片剂C的TRS(％)
1 0.33 0.00 0.00
2 0.55 0.00 0.00
4 1.40 0.18 0.21
8 2.56 0.09 0.30
12 3.08 0.07 0.71
结果显示，与它们相应的游离碱相比，L-酒石酸盐(实施例1，片剂B)和L-苹果酸盐(实施例3，片剂C)在加速储存条件下在赋形剂中具有改善的稳定性。此外，结果表明，与L-苹果酸盐(实施例3，片剂C)相比，L-酒石酸盐(实施例1，片剂B)在赋形剂中具有改善的稳定性。

Claims (25)

1.下式的化合物：
或其水合物。
2.根据权利要求1的化合物，其为水合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其为水合物，其中在环境温度下的含水量在3％-9％重量的范围。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其为：
5.根据权利要求4的化合物，其为晶体。
6.根据权利要求1的化合物，其为：
7.下式的化合物：
8.根据权利要求7的化合物，其为晶体。
9.下式的化合物：
10.根据权利要求的9化合物，其为晶体。
11.根据权利要求4的化合物，其为晶体，并且通过使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案表征，所述X-射线粉末衍射图案包含在15.2°衍射角2-θ处的峰和在10.6°或21.9°(分别±0.2°)处的一个或多个峰。
12.根据权利要求7的化合物，其为晶体，并且通过使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案表征，所述X-射线粉末衍射图案包含在20.8°衍射角2-θ处的峰和在10.3°、16.2°或5.4°(分别±0.2°)处选择的一个或多个峰。
13.根据权利要求9的化合物，其为晶体，并且通过使用CuKα射线的X-射线粉末衍射图案表征，所述X-射线粉末衍射图案包含在18.1°衍射角2-θ处的峰和在4.9°或17.3°(分别±0.2°)处的一个或多个峰。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.治疗患者疼痛的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
16.治疗患者慢性背痛的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
17.治疗患者神经性疼痛的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中所述神经性疼痛为糖尿病性外周神经性疼痛。
19.治疗患者中与骨关节炎相关的疼痛的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
20.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于疗法。
21.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗疼痛。
22.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗慢性背痛。
23.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗神经性疼痛。
24.根据权利要求23的使用的化合物，其中所述神经性疼痛为糖尿病性外周神经性疼痛。
25.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗与骨关节炎相关的疼痛。
CN202280062405.0A 2021-09-14 2022-09-14 Sstr4激动剂盐 Pending CN117940413A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163243785P 2021-09-14 2021-09-14
US63/243,785 2021-09-14
PCT/US2022/076401 WO2023044326A1 (en) 2021-09-14 2022-09-14 Sstr4 agonist salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117940413A true CN117940413A (zh) 2024-04-26

Family

ID=83508479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280062405.0A Pending CN117940413A (zh) 2021-09-14 2022-09-14 Sstr4激动剂盐

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11834435B2 (zh)
KR (1) KR20240056751A (zh)
CN (1) CN117940413A (zh)
AR (1) AR127055A1 (zh)
AU (1) AU2022348561A1 (zh)
CA (1) CA3231451A1 (zh)
CO (1) CO2024003038A2 (zh)
DO (1) DOP2024000050A (zh)
IL (1) IL311251A (zh)
PE (1) PE20240885A1 (zh)
TW (2) TWI822326B (zh)
WO (1) WO2023044326A1 (zh)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159941A (en) 1996-05-14 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20100004339A1 (en) 2003-10-06 2010-01-07 Oy Juvantia Pharma Ltd. Somatostatin Receptor 1 and/or 4 Selective Agonists and Antagonists
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
AU2004281794B2 (en) 2003-10-14 2010-04-22 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
EP1931633A2 (en) 2005-09-05 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0616574D0 (en) * 2006-08-21 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2010513458A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体、およびプロスタグランジンｄ２の仲介による疾患を治療するためのその使用
CA2729767A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
EP2685828A4 (en) 2011-03-17 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 3-AZABICYCLO [3,1,0-] HEXAN DERIVATIVES AS CCR2 ANTAGONISTS
CN102675290B (zh) 2011-03-18 2014-11-12 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的二氢吡唑类化合物
KR101556318B1 (ko) 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US9371282B2 (en) * 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
WO2016075239A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists
KR20170082632A (ko) 2014-11-14 2017-07-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 소마토스타틴 수용체 아형 4 (sstr4) 작용제로서의 모르폴린 및 1,4-옥사제판 아미드

Also Published As

Publication number Publication date
TWI822326B (zh) 2023-11-11
CO2024003038A2 (es) 2024-04-18
AR127055A1 (es) 2023-12-13
PE20240885A1 (es) 2024-04-24
TW202400577A (zh) 2024-01-01
US20230099116A1 (en) 2023-03-30
CA3231451A1 (en) 2023-03-23
IL311251A (en) 2024-05-01
US11834435B2 (en) 2023-12-05
US20240067628A1 (en) 2024-02-29
TW202330492A (zh) 2023-08-01
DOP2024000050A (es) 2024-04-30
AU2022348561A1 (en) 2024-03-14
WO2023044326A1 (en) 2023-03-23
KR20240056751A (ko) 2024-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190096421A (ko) Oga 억제제로서의 n-[4-플루오로-5-[[(2s,4s)-2-메틸-4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-1-피페리딜]메틸]티아졸-2-일]아세트아미드
WO1998044922A1 (en) Somatostatin agonists
EP1023061A1 (en) Somatostatin agonists
CN109689641B (zh) 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法
CN111132984A (zh) 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
WO2019006126A1 (en) KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
CN110204552B (zh) 一类噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物与用途
AU2021255488B2 (en) Crystalline RET inhibitor
US11834435B2 (en) SSTR4 agonist salts
WO2021175317A1 (zh) 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物的结晶及其制备方法
WO2021100019A1 (en) Prodrugs of abiraterone
CN117043149A (zh) 促生长素抑制素调节剂的结晶形式
JP2023543080A (ja) ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法
CN114401720A (zh) 多酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其用途
CN112105365A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
JP2020073523A (ja) 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型
WO2023124824A1 (zh) 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2024125446A1 (zh) 盐型的glp-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
TWI826013B (zh) 咪唑啉酮衍生物的晶型
WO2023130878A1 (zh) 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023138681A1 (zh) 含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用
WO2024125442A1 (zh) Glp-1受体激动剂的新晶型和制备方法及其药物组合物和用途
CN114072406A (zh) Flna-结合化合物及其盐酸盐的固体多晶型物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination