CN117915974A - 编码器环、剂量记录***以及具有其的药物递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于药物递送装置(1)的剂量记录***的编码器环(110)。所述编码器环(110)包括：支撑环(111)，所述支撑环具有基本上圆形的构型并且包括近端面和远端面；以及一系列标志区段(112)，所述一系列标志区段经由所述支撑环(111)刚性地彼此连接，其中每个标志区段(112)具有在弯曲平面中延伸的基本上矩形的外表面。所述标志区段(112)中的至少一个包括固位夹(114)和/或定位销(113)。

Description

编码器环、剂量记录***以及具有其的药物递送装置

本发明总体上涉及一种用于剂量记录***的编码器环，所述剂量记录***用于药物递送装置或与药物递送装置一起使用。本发明进一步涉及一种优选地包括编码器环和/或剂量记录***的药物递送装置。更详细地，本发明涉及电子剂量记录***的特征，所述电子剂量记录***可以被实施为具有适当配置的笔式注射器的不可拆卸的内置模块或可重复使用的夹式模块，用于记录从所述笔式注射器递送的剂量。

笔型药物递送装置适用于未经正式医疗培训的人员进行常规注射的情况。这在患有糖尿病的患者中可能越来越常见，对于这些患者而言，自我治疗使得这样的患者能够对其疾病进行有效的管理。在实践中，这样的药物递送装置允许用户单独选择和分配药剂的多个用户可变剂量。

基本上存在两种类型的药物递送装置：可复位装置(即，可重复使用的)和不可复位的(即，一次性的)。例如，一次性笔式递送装置作为自含式装置供应。这样的自含式装置不具有可移除的预填充药筒。而是，预填充药筒不可以在不破坏装置本身的情况下从这些装置移除和替换。因此，这样的一次性装置不需要具有可复位剂量设定机构。本发明适用于一次性装置和可重复使用的装置。

对于这样的装置，记录从笔拨选和递送的剂量的功能作为记忆辅助或支持剂量历史的详细采录对很多的装置用户可以是有价值的。因此，使用电子器件的药物递送装置在制药工业中以及对于用户或患者变得越来越流行。例如，从WO 2016/131713 A1中已知一种包括电子数据收集装置的药物递送装置。这种数据收集装置包括在剂量设定过程中和剂量分配过程中可旋转的数字套筒。数字套管在其近端包括堞形结构(castellation)。光学传感器被布置在数据收集装置中，使得可以检测堞形结构相对于传感器的旋转。从WO 2019/101962A1和US2020/360614 A中已知一种用于具有光学传感器的药物递送装置的类似的编码器***。这种编码器***包括可旋转的拨选套筒，所述拨选套筒具有被划分成共同形成编码器环的反射区域和非反射(吸收)区域的特定适配区。对于具有不同反射区域的拨选套筒，在维持高准确度的几何结构的同时，制造可能变得困难。

本公开文本的目的是提供关于用于药物递送装置的可靠的剂量记录***的改进，其简化制造和组装。

这个目的是通过例如在独立权利要求中限定的主题而得以解决的。有利的实施方案和改进受制于从属权利要求。然而，应当注意的是，本公开文本不限于所附权利要求中限定的主题。而是，如从以下描述中将变得清楚的，本公开文本可以包括附加于或替代于在独立权利要求中限定的主题的改进。

本公开文本的一个方面涉及一种用于药物递送装置的剂量记录***的编码器环。编码器环可以包括：支撑环，所述支撑环具有带中心轴线的基本上圆形的构型并且包括近端面和远端面；以及经由支撑环刚性地彼此连接的一系列标志区段。每个标志区段可以具有在弯曲平面中延伸的基本上矩形的外表面。优选地，所有标志区段在其中延伸的弯曲平面是在一个方向上弯曲的平面(例如，限定与支撑环的中心轴线同轴布置的竖直圆柱表面的平面)。换言之，标志区段可以各自是圆柱形表面的一部分，使得它们总是相对于位于编码器环径向外侧的传感器垂直反射。例如，标志区段可以与支撑环的近端面基本上齐平，并且向远侧延伸超出支撑环的远端面。优选地，标志区段中的至少一个包括用于在剂量记录***和/或药物递送装置内固定和对准编码器环的固位夹和/或定位销。

在一个例子中，编码器环的一个或多个(例如，两个不相邻的)标志区段各自包括从相应的标志区段的远端径向向内突出的固位夹。优选地，彼此相反定位的两个标志区段各自包括一个固位夹。标志区段可以是可弹性变形的，以容许固位夹在设置在剂量记录***和/或药物递送装置中的对应凹部中的卡扣接合。如果一个或多个(例如，四个)标志区段各自包括从相应的标志区段的远端向远侧突出的定位销，则可以进一步改善编码器环的对准和固定。在安装编码器环时，这种取向促进了使编码器环相对于剂量记录***和/或药物递送装置处于期望的取向。

因此，根据本公开文本的编码器环可以包括至少一个包括固位夹的标志区段和至少一个包括定位销的标志区段。这具有的优点是增加了药物递送装置的剂量记录***的鲁棒性，这导致增加的剂量记录准确度、药物递送装置在坠落测试中损坏的较低风险以及在装置在使用过程中意外拆卸的较低风险。

编码器环的固位夹具有将编码器环轴向地固持或固定在药物递送装置的部件零件(例如，配量套筒等)上的功能。另外，编码器环被固位夹径向地保持在位。因此，固位夹可以具有将编码器环紧固在配量套筒等上的两个功能。编码器环的定位销具有将编码器环径向地固持或固定在药物递送装置的部件零件(例如，配量套筒等)上的功能。

标志区段的目的是允许借助于(例如，光学)传感器检测编码器环的旋转位置。因此，标志区段的数量和之间的间距对编码器环每转可检测的剂量增量的数量具有影响。例如，标志区段可以在圆周上是等间距的，并且每个标志区段可以在圆周的30°上延伸。

如果光学传感器用于旋转编码，则每个标志区段的至少基本上矩形的外表面(即，圆柱形表面的一部分)可以具有反射IR光、尤其是反射NIR光的表面处理(surfacefinish)，和/或可以由含有氧化钛的白色聚合物材料制成。如果标志区段之间的间距是空白的或由反射性较低的材料制成，则光学传感器可以检测编码器环的旋转。

在将编码器环以最小游隙附接在可旋转的部件零件上时，可以增加旋转编码的精度。除了定位销之外或作为替代方案，标志区段可以在垂直于编码器环的中心轴线(即，限定支撑环的中心的轴线)的截面中具有鸠尾形状。

根据本公开文本的另一方面，一种用于药物递送装置的剂量记录***可以包括配量套筒、至少一个光学传感器、处理器以及编码器环。例如，配量套筒可以在剂量设定和/或剂量分配操作过程中可旋转并且可以包括一系列标志区域。处理器可以被配置成控制所述至少一个光学传感器的操作并且处理和/或存储来自所述至少一个光学传感器的信号。优选地，编码器环借助于所述至少一个固位夹和/或所述至少一个定位销刚性地固定在配量套筒上，使得编码器环的标志区段周向地介于配量套筒的标志区域之间。

所述至少一个光学传感器可以径向地定位在编码器环和配量套筒的外部。在替代布置中，标志区段和标志区域可以径向地面向内，并且所述至少一个光学传感器可以径向地定位在编码器环和配量套筒的内部。

如果使用多于一个传感器(例如，当使用两个光学传感器时)，光学传感器可以布置成相对于彼此具有角偏移，由此在编码器环的相对旋转过程中产生4状态格雷码型样。例如，可以使用仅十二个编码器区段(即，六个标志区段和六个标志区域)以1国际单位(1IU)的分辨率来检测剂量设定和/或剂量分配，而如果两个光学传感器被设置成周向地偏移n*30°+15°(其中n为整数)(即，编码器环区段的一半)，则药物递送装置(如WO 2014033195中描述的笔)对于每个完整的相对旋转排出24IU(每IU为15°增量)。格雷码编码意味着对于编码器的每1IU(例如，15°)旋转，两个传感器信号中仅有一个将发生改变，以避免模糊和竞争状况。

在剂量记录***中，配量套筒可以包括用于接收所述至少一个固位夹和/或所述至少一个定位销的凹部。进一步地，在例子中，标志区域可以在圆周上是等间距的，并且每个标志区域可以在圆周的30°上延伸。

配量套筒的至少标志区域可以具有吸收IR光、尤其是吸收NIR光的表面处理，和/或由含有炭黑的聚合物材料制成。出于旋转编码的目的，反射率可以与这个例子相反，例如，其中配量套筒的标志区域具有高反射率并且编码器环的标志区段具有较低反射率。另外或作为替代方案，配量套筒的标志区域也可以定位成更远离传感器，由此减少反射的光量。

在剂量记录***中，配量套筒可以包括与标志区域相邻的鸠尾形状的凹部，所述凹部用于接收编码器环的标志区段。这容许将编码器环相对于配量套筒紧固在精确的旋转取向中。

剂量记录***可以是用于与药物递送装置一起使用的电子***，所述电子***适合于记录从药物递送装置递送的剂量。电子***可以包括电源(例如，电池，如纽扣电池单元类型的电池)、用于存储数据的存储器、被配置成控制电子***的操作并且耦接到电源和存储器的处理器。另外，电子***可以包括至少两个光学传感器单元，例如，具有对应的第一光学传感器的第一光源和具有对应的第二光学传感器的第二光源，所述至少两个光学传感器单元与处理器通信。光学传感器可以适合于检测药物递送装置的编码器(尤其是与配量套筒的标志区域结合的编码器环的标志区段)的移动，其中，移动指示从药物递送装置拨选(即，选择)和/或递送的剂量。存在若干种不同的方式适合于实现光学传感器单元。例如，一个或多个光学传感器单元可以包括辐射检测器，所述辐射检测器包括电磁辐射发射器(例如，LED，如IR-LED(例如NIR-LED))和辐射检测器。

在一个例子中，编码器和光学传感器单元处于正交布置(即，它们相位差为四分之一波长)，这意味着如果两个光源同时发射光，则针对分配的每个单位，仅有一个传感器改变状态。例如，这是通过提供周向偏移为n*30°+15°的两个光学传感器来实现的，其中n是整数。当编码器和传感器单元相对于彼此移动时，先前接收光的光学传感器之一现在不接收所发射的光，或者反之亦然。这可以通过编码器选择性地反射光来实现。例如，标志区段可以反射光，而标志区域可以吸收光。作为替代方案，编码器可以选择性地阻挡光。在其他例子中，编码器和光学传感器单元可以处于反相布置。在又一另外的替代方案中，编码器和光学传感器单元不处于反相布置，使得如果两个光源同时发射光，则取决于编码器的相对位置，没有、或仅一个、或所有的光学传感器检测光。

电子剂量记录***可以被配置为用于注射装置的可重复使用的夹式模块。作为替代方案，电子***可以是集成(内置)到注射装置中的单元或模块。术语电子***和(电子)模块在下文中对于两种替代方案同义地使用。记录剂量的功能作为记忆辅助或支持剂量历史的详细采录记录对很多的装置用户可以是有价值的。可以设想电子***(例如，电子模块)可以被配置成可连接到移动电话或类似装置，以使得能够定期从***下载剂量历史。

电子剂量记录***可以进一步包括用于与另一个装置通信的通信单元。优选地，电子剂量记录***被配置成使得所述电子剂量记录***可以从具有较低能耗的第一状态切换到具有较高能耗的第二状态，由此引发通信单元建立与另一个装置的所述通信(例如，同步或配对操作)。电子控制单元可以向电子剂量记录***的另一个单元发出命令(例如，信号)，使得此单元被开启或呈现为可操作的。此单元可以是用于与另一个装置通信的通信单元，例如，用于经由无线网络(诸如Wi-Fi或蓝牙)与另一个装置通信的无线通信接口，或甚至用于有线通信链路的接口(诸如用于接收通用串行总线(USB)、迷你USB或微型USB连接器的插座)。优选地，电子剂量记录***包括RF、WiFi和/或蓝牙单元作为通信单元。通信单元可以被设置为剂量记录***或药物递送装置与外部(诸如其他电子装置，例如，移动电话、个人计算机、膝上型电脑等)之间的通信接口。例如，剂量数据可以通过通信单元传输到外部装置。剂量数据可以用于外部装置中建立的剂量日志或剂量历史。

根据本公开文本的又一另外的方面，电子剂量记录***进一步具有睡眠状态，在所述睡眠状态下，光源未被激活(未设置有来自电源的电力)。电子剂量记录***可以进一步包括适合于检测电子***的移动的至少一个运动传感器。在这个例子中，处理器可以被配置成如果所述至少一个运动传感器未检测到移动，则维持睡眠状态，并且如果所述至少一个运动传感器检测到移动，则切换到第一低功耗状态或至少一个另外的状态。通常，睡眠状态或模式可以是这样的模式：在所述模式下，模块的所有功能都处于最小或几乎为零的功耗，但是在电子***(或药物递送装置)脱离睡眠模式的情况下，所述模式不需要***启动。

例如，在电子剂量记录***处于其低功率模式时，可以使用这样的运动传感器来检测模块是否静止。如果未检测到移动，则假定模块处于存储或空闲(没有发生用户交互)中，光学传感器未被轮询，并且电子***或模块不唤醒。如果检测到移动，则假定用户可以正在与模块交互，电子***或模块部分地唤醒到上述低频轮询模式或中频轮询模式。这减少了当模块静止不动时汲取的电力量，并且增加了电池寿命。

如果电子剂量记录***是用于可释放地附接到药物递送装置的可重复使用的模块，则电子剂量记录***或模块可以包括具有中心轴线的外帽、至少部分地固持在帽内的底架、以及包括存储器和处理器的PCB。例如，PCB和电源可以被固持在帽和底架中。进一步地，光源和光学传感器可以被布置在围绕中心轴线的圆形区上，其中第一光源和第一光学传感器与第二光源和第二光学传感器成角度地偏移。

根据本公开文本的又一另外的方面，一种用于设定和分配可变剂量的液体药物的药物递送装置可以包括包含液体药物的药筒以及剂量设定和驱动机构，所述剂量设定和驱动机构被配置成执行用于选择待由药物递送装置递送的剂量的剂量拨选操作和用于递送所设定的剂量的剂量递送操作，其中，剂量设定和驱动机构包括剂量记录***和/或编码器环。例如，剂量记录***可以集成(例如，永久地集成)在位于药物递送装置的近端处的按钮组件中。药物递送装置可以是容许替换空药筒的可重复使用的装置。例如，药筒可以被接收在可释放地附接的药筒保持器中。

在一个实施方案中，药物递送装置包括拨选套筒(例如，数字套筒)或轴向地和/或转向地锁定到所述拨选套筒的构件，所述拨选套筒或所述构件可至少在剂量设定操作中例如沿着螺旋路径作为剂量设定和驱动机构的配量套筒相对于壳体旋转。另外，剂量和/或注射按钮或轴向地和/或转向地锁定到所述剂量和/或注射按钮的构件可以至少在剂量递送操作中相对于拨选套筒可轴向地移位并且转向地受到壳体的约束。根据本公开文本的一个方面，编码器环在药物递送装置的组装过程中固定到配量套筒。编码器环可以永久地或可释放地夹在配量套筒上。

本公开文本适用于例如通过用户对注射按钮施加力而手动驱动的装置，适用于由弹簧等驱动的装置，并且适用于结合这两种概念的装置(即，仍需要用户施加注射力的弹簧辅助装置)。弹簧类型的装置包括预加载的弹簧和用户在剂量选择过程中加载的弹簧。例如在剂量设定过程中，一些储能装置使用弹簧预加载和用户提供的附加能量的组合。

本公开文本进一步涉及一种具有如上所述的电子***的药物递送装置，所述药物递送装置包括包含药剂的药筒。

术语“药物”或“药剂”在本文中同义使用，并且描述了含有一种或多种活性药物成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及任选地药学上可接受的载体的药物配制品。从最广义上来说，活性药物成分(“API”)是对人或动物具有生物学效应的化学结构。在药理学中，药物或药剂用于治疗、治愈、预防或诊断疾病，或用于以其他方式增强身体或精神健康。药物或药剂可以在有限的持续时间内使用，或者定期用于慢性障碍。

如下面所描述的，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型的配制品中的至少一种API或其组合。API的例子可以包括分子量为500Da或更小的小分子；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链DNA(包括裸DNA和cDNA)、RNA、反义核酸(如反义DNA和RNA)、小干扰RNA(siRNA)、核酶、基因和寡核苷酸。核酸可以掺入分子递送***(如载体、质粒或脂质体)中。还设想了一种或多种药物的混合物。

可以将药物或药剂包含在适于与药物递送装置一起使用的初级包装或“药物容器”中。药物容器可以是例如药筒、注射筒、储器或其他坚固或柔性的器皿，其被配置成提供用于储存(例如，短期或长期储存)一种或多种药物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。可以在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)下进行储存。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，其被配置成分开储存要施用的药物配制品的两种或更多种组分(例如，API和稀释剂、或两种不同的药物)，每个腔室中储存一种。在这样的情况下，双腔室药筒的两个腔室可以被配置成在分配到人体或动物体内之前和/或期间允许两种或更多种组分之间的混合。例如，可以将两个腔室配置成使得它们与彼此流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。可替代地或另外地，两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。

可以将如本文所述的药物递送装置中包含的药物或药剂用于治疗和/或预防许多不同类型的医学障碍。障碍的例子包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(如深静脉或肺血栓栓塞)。障碍的另外例子是急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。API和药物的例子是如诸如以下的手册中所述的那些：Rote Liste2014(例如但不限于主要组(main group)12(抗糖尿病药物)或86(肿瘤药物))和Merck Index,第15版。

用于治疗和/或预防1型或2型糖尿病或与1型或2型糖尿病相关的并发症的API的例子包括胰岛素(例如，人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“类似物”和“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构可以通过缺失和/或交换在天然存在的肽中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而在形式上衍生自天然存在的肽的结构(例如，人胰岛素的结构)。所添加和/或交换的氨基酸残基可以是可编码的氨基酸残基或其他天然存在的残基或纯合成的氨基酸残基。胰岛素类似物还被称为“胰岛素受体配体”。特别地，术语“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构在形式上可以衍生自天然存在的肽的结构(例如，人胰岛素的结构)，其中一个或多个有机取代基(例如，脂肪酸)与一个或多个氨基酸结合。任选地，天然存在的肽中存在的一个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括不可编码的氨基酸)替代，或者氨基酸(包括不可编码的氨基酸)已被添加到天然存在的肽中。

胰岛素类似物的例子是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素(甘精胰岛素)；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素(谷赖胰岛素)；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素(赖脯胰岛素)；Asp(B28)人胰岛素(门冬胰岛素)；人胰岛素，其中在位置B28处的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代并且其中在位置B29处的Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。

胰岛素衍生物的例子是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素，Lys(B29)(N-十四酰)-des(B30)人胰岛素(地特胰岛素，)；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素，B29-N-ω-羧基十五酰-γ-L-谷氨酰-des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素，/>)；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。

GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子是例如利西拉肽艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4，/>由毒蜥(Gila monster)的唾液腺产生的39个氨基酸的肽)、利拉鲁肽/>索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、阿必鲁肽/>杜拉鲁肽(Dulaglutide)/>rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(Langlenatide)/HM-11260C(艾匹那肽(Efpeglenatide))、HM-15211、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9423、NN-9709、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、ZP-DI-70、TT-401(佩加帕莫肽(Pegapamodtide))、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、替西帕肽(LY3298176)、巴马度肽(Bamadutide)(SAR425899)、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten。

寡核苷酸的例子是例如：米泊美生钠一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂或用于治疗奥尔波特综合征的RG012。

DPP4抑制剂的例子是利拉利汀、维达列汀、西他列汀、地格列汀(Denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。

激素的例子包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如***(促卵泡素、促黄体素、绒毛膜***、促生育素)、促生长激素(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。

多糖的例子包括葡糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如，上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是Hylan G-F 20一种透明质酸钠。

如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括F(ab)和F(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如，鼠)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能，并且可以固定补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合Fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与Fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。术语抗体还包括基于四价双特异性串联免疫球蛋白(TBTI)的抗原结合分子和/或具有交叉结合区取向(CODV)的双可变区抗体样结合蛋白。

术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包含全长抗体多肽，但仍包含能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包含全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本发明的抗体片段包括例如Fab片段、F(ab')2片段、scFv(单链Fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(如双特异性、三特异性、四特异性和多特异性抗体(例如，双抗体(diabody)、三抗体、四抗体))、单价或多价抗体片段(如二价、三价、四价和多价抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体(bibody)、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(SMIP)、结合结构域免疫球蛋白融合蛋白、驼源化抗体和含有VHH的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子是本领域已知的。

术语“互补决定区”或“CDR”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内不是CDR序列并且主要负责维持CDR序列的正确定位以容许抗原结合的氨基酸序列。尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，但如本领域已知的，某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合，或可以影响CDR中一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。

抗体的例子是抗PCSK-9mAb(例如，阿利库单抗)、抗IL-6mAb(例如，沙利鲁单抗(Sarilumab))和抗IL-4mAb(例如，度匹鲁单抗(Dupilumab))。

本文所述的任何API的药学上可接受的盐也设想用于在药物递送装置中的药物或药剂中使用。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱式盐。

本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的API、配制品、设备、方法、***和实施方案的各种组成部分进行修改(添加和/或去除)，本发明涵盖此类修改及其任何和所有等同物。

示例性药物递送装置可以涉及如在ISO 11608-1:2014(E)的章节5.2的表1中描述的基于针的注射***。如在ISO 11608-1:2014(E)中所描述的，基于针的注射***可以广泛地区分成多剂量容器***和单剂量(具有部分或完全排放的)容器***。容器可以是可更换容器或集成的不可更换容器。

如在ISO 11608-1:2014(E)中进一步描述的，多剂量容器***可以涉及具有可更换容器的基于针的注射装置。在这种***中，每个容器容纳多个剂量，所述剂量的大小可以是固定的或可变的(由用户预设)。另一种多剂量容器***可以涉及具有集成的不可更换容器的基于针的注射装置。在这种***中，每个容器容纳多个剂量，所述剂量的大小可以是固定的或可变的(由用户预设)。

如在ISO 11608-1:2014(E)中进一步描述的，单剂量容器***可以涉及具有可更换容器的基于针的注射装置。在这种***的一个例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出整个可递送体积(完全排放)。在另一例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出可递送体积的一部分(部分排放)。如还在ISO 11608-1:2014(E)中描述的，单剂量容器***可以涉及具有集成的不可替换容器的基于针的注射装置。在这种***的一个例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出整个可递送体积(完全排放)。在另一例子中，每个容器容纳单个剂量，由此排出可递送体积的一部分(部分排放)。

如本文所用的术语“轴向”、“径向”或“周向”可以相对于装置、药筒、壳体或药筒保持器的主纵向轴线(例如，延伸穿过药筒、药筒保持器或药物递送装置的近端和远端的轴线)来使用。

现在将参照附图描述本公开文本的非限制示例性实施方案，在附图中：

图1示出了药物递送装置的实施方案；

图2示出了在组装之前的剂量记录***的第一实施方案的编码器环和配量套筒；

图3示出了在组装之后的图2的编码器环和配量套筒；

图4示出了图2的编码器环和配量套筒的截面视图；以及

图5示出了图2的编码器环和配量套筒的另一截面视图。

在附图中，相同的元件、相同作用的元件、或相同种类的元件可以设有相同的附图标记。

在下文中，将参照胰岛素注射装置来描述一些实施方案。然而，本公开文本不限于这样的应用，并且可以同样良好地与被配置成排出其他药剂的注射装置或一般而言的药物递送装置(优选地笔式装置和/或注射装置)一起部署。

提供了关于注射装置、特别是关于可变剂量注射装置的实施方案，所述可变剂量注射装置记录和/或跟踪关于由此递送的剂量的数据。这些数据可以包括选定剂量的大小和/或实际递送的剂量的大小、施用的时间和日期、施用的持续时间等。本文所述的特征包括感测元件的布置和电力管理技术(例如，以便于小型电池和/或实现有效的电力使用)。

本文献中的某些实施方案是关于如在WO 2014033195中描述的注射装置来说明的，其中注射按钮和握把(剂量设定构件或剂量设定器)被结合。注射按钮可以提供用于发起和/或执行药物递送装置的剂量递送操作的用户接口构件。握把或旋钮可以提供用于发起和/或执行剂量设定操作的用户接口构件。两个装置均为拨选延伸类型，即，它们的长度在剂量设定过程中增加。在剂量设定和剂量排出操作模式过程中具有拨选延伸部和按钮的相同运动学行为的其他注射装置已知为例如由Eli Lilly出售的装置和由NovoNordisk出售的/>4装置。因此，将一般原理应用于这些装置显得简单明了，并且将省略进一步的解释。然而，本公开文本的一般原理不限于该运动学行为。可以设想某些其他实施方案以应用于如WO 2004078239中描述的注射装置，其中存在单独的注射按钮和握把部件/剂量设定构件。因此，可以存在两个单独的用户接口构件：一个用于剂量设定操作；并且一个用于剂量递送操作。

“远侧”在本文用于指明被布置成或待被布置成面朝或指向药物递送装置或其部件的分配端和/或背离、待被布置成背向或背对近端的方向、一端或表面。另一方面，“近侧”用于指明被布置成或待被布置成背向或背对药物递送装置或其部件的分配端和/或远端的方向、一端或表面。远端可以是最靠近分配端和/或最远离近端的一端，并且近端可以是最远离分配端的一端。近侧表面可以背向远端和/或面朝近端。远侧表面可以面朝远端和/或背向近端。例如，分配端可以是针单元被安装到或待被安装到装置的针端。

图1是药剂递送装置或药物递送装置的分解视图。在这个例子中，药剂递送装置是注射装置1(例如，笔型注射器)，诸如在WO 2014033195中描述的注射笔。

图1的注射装置1是注射笔，所述注射笔包括壳体10并且包含容器14(例如，胰岛素容器)或用于这种容器的接收座。容器可以包含药物。针15可以附连到容器或接收座。容器可以是药筒，并且接收座可以是药筒保持器。针由内针帽16以及外针帽17或另一个帽18保护。待从注射装置1中排出的胰岛素剂量可以通过转动剂量旋钮12进行设定、编程或“拨选”，并且然后经由剂量窗口13显示(例如，以单位的倍数显示)当前编程或设定的剂量。在窗口中显示的标记可以设置在数字套筒或者拨选套筒上。例如，在注射装置1被配置成施用人胰岛素的情况下，剂量可以以所谓的国际单位(IU)显示，其中一个IU是约45.5微克纯结晶胰岛素(1/22mg)的生物学当量。注射装置中可以采用其他单位以用于递送胰岛素类似物或其他药剂。应当注意，选定剂量可以以与图1中的剂量窗口13中所示不同的方式同样良好地显示。

剂量窗口13可以呈壳体10中的孔口的形式，其容许用户查看拨选套筒(例如，图2和图3的配量套筒120)的有限部分，所述拨选套筒被配置成当转动剂量旋钮12时移动，以提供当前设定剂量的视觉指示。在设定剂量时，剂量旋钮12相对于壳体10在螺旋状路径上旋转。在这个例子中，剂量旋钮12包括一个或多个构造以便于数据收集装置的附接。

注射装置1可以被配置成使得转动剂量旋钮12引起机械咔嗒声以向用户提供声学反馈。在这个实施方案中，剂量旋钮或剂量按钮12还充当注射按钮11。在将针15刺入患者的皮肤部分中，并且然后在轴向方向上推动剂量旋钮12/注射按钮11时，将从注射装置1***在显示窗口13中显示的胰岛素剂量。在推动剂量旋钮12之后注射装置1的针15在皮肤部分中保留一定时间时，剂量被注射到患者体内。胰岛素剂量的排出还可以引起机械咔嗒声，所述机械咔嗒声可以与在剂量的拨选过程中旋转剂量旋钮12时产生的声音不同。

在此实施方案中，在胰岛素剂量的递送过程中，剂量旋钮12在轴向移动中返回到其初始位置(不旋转)，同时拨选套筒旋转返回到其初始位置，例如显示零单位的剂量。如已经指出的，本公开文本不限于胰岛素，而是应当涵盖药物容器14中的所有药物，尤其是液体药物或药物配制品。

注射装置1可以用于若干次注射过程，直至胰岛素容器14排空或注射装置1中的药剂到达到期日期(例如，首次使用后28天)为止。在可重复使用的装置的情况下，可以替换胰岛素容器。

此外，在首次使用注射装置1之前，可能需要进行所谓的“准备注射”以从胰岛素容器14和针15中去除空气，例如通过选择两个单位的胰岛素并在保持注射装置1的针15朝上的同时按压剂量旋钮12来进行。为便于呈现，在下文中将假定，所选择的量基本上对应于注射剂量，使得例如从注射装置1选择的药剂的量等于用户接收的剂量。

如上文所解释的，剂量旋钮12还用作注射按钮11，使得同一部件用于拨选/设定剂量和分配/递送剂量。

在下文中，将关于图2至图5描述根据本发明的电子剂量记录***100。在示例性实施方案中，电子剂量记录***100可以构成可重复使用的模块，所述可重复使用的模块可以可释放地附接到注射装置1(具体地附接到按钮11和剂量旋钮12)。注射装置1的中心纵向轴线与电子模块100的中心轴线相同。模块100的一般工作原理、其设计以及与注射装置1的相互作用可以类似于所参考的未公开的EP 20 315 451.3和PCT/EP2020/085728中所披露的。

剂量记录***包括可以附接到配量套筒120的编码器环110、至少一个光学传感器130(例如，两个光学传感器130)以及可以是PCB单元140的一部分的处理器。

所描绘的编码器环110由具有近端面和远端面的基本上圆形的支撑环111以及一系列标志区段112(例如，如图2所描绘的六个标志区段112)组成。标志区段112被形成为至少在外表面处具有基本上矩形轮廓或形状的圆柱表面的一部分，并且在弯曲平面中延伸，如在所描绘的实施方案中在圆柱平面中那样。标志区段112经由支撑环111刚性地彼此连接。在所描绘的例子中，每个标志区段112的近端基本上在由支撑环111的近端面限定的平面中，而标志区段112在支撑环111的远端面上向远侧突出。每个标志区段112的截面可以具有鸠尾形状。

在所描绘的例子中，四个标志区段112包括定位销113，所述定位销从相应的标志区段112的远端面向远侧延伸。定位销113的数量和取向可以脱离所描绘的例子。进一步地，示例性实施方案包括在两个相反定位的标志区段112上的固位夹114。固位夹被形成为在相应的标志区段112的远端附近的径向向内延伸的突出部。

编码器环110可以是通过注塑模制形成的整体式部件零件。例如，门点可以在编码器环110的顶部上，位于不与标志几何结构相接的更宽区域中。另外，用于提供ID的空腔可以放置在编码器环110的顶部上，在门点位置的相反侧上。

在组装时，编码器环110必须为药物递送装置的其他部件(例如，向底架)提供径向间隙。过大的标志区段壁厚度或者过大/椭圆形的外径或者小/椭圆形的内径在分配过程中可能导致这样的底架与编码器环110之间的摩擦。这种摩擦典型地是不令人期望的，因为扭转阻力引起增加的分配力。在最坏的情况下，装置在分配过程中停转。另外，过大的标志区段壁厚度或小/椭圆形的内径可能导致底架与编码器环110之间的干涉，这导致模块返回到完全近侧的位置。这可能导致开关触点不闭合，使得微控制器可以进入睡眠并且没有开关转换发生以再次唤醒。

配量套筒120是在其近端处具有一系列标志区域121的管状元件。在所描绘的实施方案中，六个标志区域121在其间设有凹部，所述凹部用于在如图3所示附接到配量套筒时接收编码器环110的标志区段112。进一步地，配量套筒120包括向远侧延伸的凹部122和径向延伸的凹部123，所述向远侧延伸的凹部用于接收相应的定位销113，所述径向延伸的凹部用于接收编码器环110的相应的固位夹114。

例如，配量套筒120可以是多部件零件，其包括具有标志区域121的部分和单独的数字套筒(未示出)。一旦组装，这些部件零件之间不允许相对移动。这些零件可以被制成分开的部件以便能够实现模制和组装。而且，虽然数字套管可以是白色的，以便为数字套管上提供的黑色剂量数字提供对比，但是包括标志区域的部分的颜色可以被选择为对来自传感器的光是非反射的(例如，灰色/黑色)，符合审美或也许能区分药物类型。

编码器环110或至少其标志区段112以及配量套筒120或至少其标志区域121由不同的材料制成和/或设有不同的表面处理，使得标志区段112的反射率与标志区域121的反射率不同。例如，标志区段112可以具有对于IR光的高反射率，而标志区域121具有对于IR光的显著较低的反射率和/或吸收IR光。这种不同的反射率可以由光学传感器130检测。

编码器标志区段112被夹到配量套筒120(拨选套筒)，以确保编码器环部件110的牢固固定。编码器环110的相应标志壁与配量套筒120之间的接触必须确保清晰的对比转变(例如，黑色和白色)，以允许光学(光)传感器130的精确的剂量增量检测。固位夹114确保编码器环110正确地固定到配量套筒120。在编码器环110与配量套筒120分离的情况下，或者如果销不在那里，则标记可以径向向外偏转，使得与其他部件(例如，底架)的间隙减小，从而导致分配过程中的摩擦，并且在最坏的情况下导致机构卡住。另一方面，在配量过程中，编码器环110与配量套筒120之间的旋转游隙可能给与光学传感器130少一个或多一个的编码器标记转变，导致单位剂量记录错误。定位销113在附接到配量套筒120时确保编码器环边缘的正确位置(转向地和径向地两者)。

编码器环110标志几何结构112的表面处理反射IR光。不充分的表面处理可能导致传感器130错过计数单位。完全附接的编码器环110(图3)与配量套筒120结合提供黑色和白色的表面(标志区段112和标志区域121)，用作由传感器130检测的对比表面。

为了提供剂量记录功能，可以修改药物递送装置的拨选套筒(配量套筒)以将夹式编码器环部件110保持在其远端上。虽然配量套筒120可以用深灰色材料模制，但是编码器环110可以由白色不透明材料生产。由此，在配量套筒远端的圆周处产生明的角表面区段和暗的角表面区段的规则型样。在所描绘的例子中，每个角区段跨越30°(总共6个明的和6个暗的区段)。在例子中，区段121定位在比标志112更小的直径上，因此更远离传感器以用于进一步减少反射的光。

剂量记录是通过检测配量套筒120(即，其编码器环部分)与静止模块之间在注射过程中发生的相对旋转来实现的。为此目的，集成在模块中的电子器件结合围绕编码器环110径向布置的两个光反射器单元(即，光学传感器130)。传感器130用于检测和区分明和暗的编码器环表面(标志区段112和标志区域121)。传感器130被布置成具有n*30°+15°的角偏移(即，相位差为一个编码器环区段的一半)。由此，在相对旋转过程中生成4状态格雷码型样，并且在例如WO 2014033195中描述的笔对于每个完整的相对旋转排出24IU(每IU为15°增量)时，可以使用仅六个编码器标志区段112与六个标志区域121以1IU的分辨率检测注射。

在例子中，光反射器结合在近IR带(约900nm波长)中操作的LED光发射器及对应的光晶体管以检测来自编码器环表面的反射光。虽然明的编码器标志区段112具有高IR反射，但是标志区域121的暗区段具有高吸收率并显示出低反射性。

在注射之前，电子器件和传感器***可以例如通过嵌入在模块中的轴向电开关来激活，所述轴向电开关在模块朝向笔本体和/或配量套筒120的轴向移动时并且在注射过程中开始相对旋转之前闭合。在注射过程中，传感器130由来自嵌入在电子器件中的微控制器单元(MCU)的脉冲驱动。光检测器130生成模拟信号，所述模拟信号被MCU采样并且在MCU内评估。如果光学传感器130以足够高的频率(例如，4kHz)采样，则可以在MCU中确定注射速度以检测和标记高速注射。

附图标记

1 装置

10 壳体

11 注射按钮

12 剂量旋钮

13 剂量窗口

14 容器/容器接收座

15 针

16 内针帽

17 外针帽

18 帽

100 电剂量记录***

110 编码器环

111 支撑环

112 标志区段

113 定位销

114 固位夹

120 配量套筒

121 标志区域

122 凹部

123 凹部

130 光学传感器

140PCB单元(处理器)

Claims (15)

1.一种用于药物递送装置的剂量记录***的编码器环，所述编码器环包括：

-支撑环(111)，所述支撑环具有基本上圆形的构型并且包括近端面和远端面，以及

-一系列标志区段(112)，所述一系列标志区段经由所述支撑环(111)刚性地彼此连接，其中每个标志区段(112)具有在弯曲平面中延伸的基本上矩形的外表面，其中，所述标志区段(112)中的至少一个包括固位夹(114)和/或定位销(113)。

2.根据权利要求1所述的编码器环，其中，两个不相邻的标志区段(112)各自包括从相应的标志区段(112)的远端径向向内突出的固位夹(114)。

3.根据前述权利要求中任一项所述的编码器环，其中，四个标志区段(112)各自包括从相应的标志区段(112)的远端向远侧突出的定位销(113)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的编码器环，其中，所述标志区段(112)在圆周上是等间距的，并且每个标志区段(112)在圆周的30°上延伸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的编码器环，其中，每个标志区段(112)的至少基本上矩形的外表面具有反射IR光、尤其是反射NIR光的表面，和/或由含有氧化钛的白色聚合物材料制成。

6.根据前述权利要求中任一项所述的编码器环，其中，所述标志区段(112)在垂直于所述编码器环(110)的中心轴线的截面上具有鸠尾形状。

7.一种用于药物递送装置的剂量记录***，所述剂量记录***包括：

-配量套筒(120)，所述配量套筒在剂量设定和/或剂量分配操作过程中可旋转并且包括一系列标志区域(121)，

-至少一个光学传感器(130)，

-处理器(140)，所述处理器被配置成控制所述至少一个光学传感器(130)的操作并且处理和/或存储来自所述至少一个光学传感器(130)的信号，以及

-根据前述权利要求中任一项所述的编码器环(110)，

其中，所述编码器环(110)借助于所述至少一个固位夹(114)和/或所述至少一个定位销(113)刚性地固定在所述配量套筒(120)上，使得所述编码器环(110)的标志区段(112)周向地介于所述配量套筒(120)的标志区域(121)之间。

8.根据权利要求4和7所述的剂量记录***，其中，两个光学传感器(130)被设置成周向地偏移n*30°+15°，其中n是整数。

9.根据权利要求7或8中任一项所述的剂量记录***，其中，所述配量套筒(120)包括用于接收所述至少一个固位夹(114)和/或所述至少一个定位销(113)的凹部(122；123)。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的剂量记录***，其中，所述标志区域(121)在圆周上是等间距的，并且每个标志区域(121)在圆周的30°上延伸。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的剂量记录***，其中，至少所述标志区域(121)具有吸收IR光、尤其是吸收NIR光的表面处理，和/或由含有炭黑的聚合物材料制成。

12.根据权利要求7至11中任一项所述的剂量记录***，其中，所述配量套筒(120)包括与所述标志区域(121)相邻的鸠尾形状的凹部，所述鸠尾形状的凹部用于接收所述编码器环(110)的标志区段(112)。

13.一种用于设定和分配可变剂量的液体药物的药物递送装置，所述装置包括包含液体药物的药筒以及剂量设定和驱动机构，所述剂量设定和驱动机构被配置成执行用于选择待由所述药物递送装置递送的剂量的剂量拨选操作和用于递送所设定的剂量的剂量递送操作，所述剂量设定和驱动机构包括根据权利要求7至12中任一项所述的剂量记录***。

14.根据权利要求13所述的药物递送装置，其中，所述剂量记录***集成在位于所述药物递送装置的近端处的按钮组件中。

15.根据权利要求13或14所述的药物递送装置，其中，所述药筒被接收在可释放地附接的药筒保持器中。