CN117860755A - 一种含有恩噻芬汀的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种含有恩噻芬汀的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供的一种恩噻芬汀与右旋莰醇的药物组合物及其应用，所述药物组合物之间的药物具有协同作用，特别是在用于治疗脑血管疾病方面表现出预料不到的协同增效作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及恩噻芬汀的药物组合物及其应用，特别是涉及恩噻芬汀和右旋莰醇的药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。
背景技术
恩噻芬汀(Ensifentrine)，化学名称为9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是PDE3/PDE4双重抑制剂，由维罗纳制药公司开发，目前处于临床三期，具有如式(Ⅰ)所示结构，描述于中国专利WO 00/58308中，作为组合性PDE3/PDE4抑制剂，恩噻芬汀兼具抗炎和支气管扩张活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸道疾病。此外，中国专利CN1348453A披露了该类化合物用作磷酸二酯酶同功酶抑制剂，也局部用于皮肤病如特应性皮炎或牛皮癣，眼睛发炎或任何其他认为增加细胞内cAMP浓度是有益的疾病，包括脑局部缺血或自身免疫性疾病。但现有技术并未对恩噻芬汀在治疗脑血管疾病方面的应用进行进一步研究。
天然冰片的主要成分在2015版中国药典中规定天然冰片中右旋莰醇含量不低于96％。右旋莰醇是一种双环单萜类化合物，存在于许多中草药的挥发油中，表现出多种生物活性，如抗炎、抗氧化以及增强GABA受体功能等。冰片也是是一味常用的中药，其被认为具有“芳香走帘，引药上行”之功。
右旋莰醇化学结构式如下：
本发明通过对已知化合物恩噻芬汀进行深入研究，意外发现恩噻芬汀与右旋莰醇配伍所形成的药物组合物之间的药物具有协同作用，特别是在用于治疗脑血管疾病方面表现出预料不到的协同增效作用。
发明内容
本发明令人惊奇的发现恩噻芬汀和右旋莰醇组合能协同地相互作用提高治疗效果，特别是在治疗脑血管疾病方面。
药物之间的真正协同相互作用是罕见的。协同相互作用的存在可以通过例如等效半量相加法(Burgi氏公式法)、Loewe之等效性(isobole法)、等高线图解分析法、Berenbaum法和金正均法等来确定。
金正均法，在Burgi氏公式法的基础上，分析了其缺点并进行修正得出，也称概率相加法，根据金正均法，组合协同通过下述步骤检测：
计算合并效应时按照以下公式：
q＝EA+B/(EA+EB-EA*EB)
其中EA代表A单独给药时的效应，EB代表B药单独给药时的效应，EA+B为合用药物的有效率。
q值的意义，若q值在0.85～1.15范围内，为两药合用单纯相加，q值>1.15为协同，q值<0.85则表示两药合用有拮抗作用(合并用药中的相加，中国药理学报，金正均，1980)。
本发明提供的恩噻芬汀和右旋莰醇药物组合在大鼠缺血再灌注模型中表现能够显著改善MCAO大鼠神经功能缺陷和减少脑梗死面积，并且恩噻芬汀和右旋莰醇药物组合比右旋莰醇组或恩噻芬汀组对大鼠神经功能缺陷和脑梗死范围改善更明显，产生出“金正均法”意义上的真正协同效果。
具体的，本发明提供了一种药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和冰片；
优选的，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇；
优选的，所述恩噻芬汀或其药学上可接受的盐与右旋莰醇质量比为100:1～1:1。
优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为24:1～6:1。
进一步优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1，12:1，18:1，24:1，36:1，48:1，60:1，100:1。
优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1～9:1。
进一步优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1。
本发明的另一方面，提供了恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇药物组合物在制备治疗和/或预防脑血管病药物中的应用。
优选的，所述脑血管病为缺血性脑血管病。
麝香酮(Muscone)是从麝香中提取的主要活性单体成分，它对神经母细胞瘤细胞的再给氧灌注损伤有着明显抑制作用，能明显抑制大鼠脑梗塞体积，减少神经细胞的损伤。同时具有芳香开窍药物的特性，起到脑缺血保护作用。
根据本领域技术人员的常规知识，将本发明提供的药物组合物中的右旋莰醇替换成麝香酮，将获得如本发明所述的同等技术效果。故本发明还提供了一种药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和麝香酮。
具体实施例
实施例1本发明药物组合物在大鼠缺血再灌注模型中的药效评价试验研究一
实验方法：
雄性SD大鼠，共设置4个组，分别为模型对照组、恩噻芬汀组(1mg/kg)、右旋莰醇组(1mg/kg)、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(2mg/kg，恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1)，具体给药方案如下表1。溶媒为5％DMSO+10％solutol(HS15)+85％Saline。药物配置方法：精密称量各药物或药物组合物，加入5％的DMSO涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入10％solutol(HS15)涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入85％Saline涡旋混匀，并超声10-30秒，使各物质均匀溶解，并澄清，配置成所需浓度。
表1给药方案及分组信息表
造模方法：将大鼠放入充满3.0％异氟烷的麻醉诱导盒进行麻醉诱导。经过麻醉诱导的动物转移至操作台上，使用小动物气体麻醉机以2.0％～2.5％异氟烷按200mL/min进行麻醉维持，观察大鼠眼睑反射和痛觉反应，在眼睑反射反应及四肢和尾部痛觉反应消失后方可开始手术。分离暴露血管：手术区域备皮后，将大鼠置于手术显微镜下。沿正中线用眼科剪剪开大鼠皮肤，长度约2cm。经大鼠右侧颈旁入路，显微镊钝性分离并牵开右侧颈部的肌肉组织，显露右侧颈总动脉(common carotid artery，CCA)，然后沿颈总动脉向上分离，继续显露颈外动脉(external carotid artery，ECA)、颈内动脉(internal carotidartery，ICA)；结扎ECA，暂时夹闭ICA；在CCA近心端、远心端分别穿线，近心端系紧，远心端系一松结备用，在两线间剪一小口；线栓推入：将4-0号线栓经CCA的切口***，再缓慢轻轻地推入颈内动脉，到达ICA的动脉夹处暂停，进一步套紧预结扎线(避免推线栓时出血过多)，然后将阻断ICA血流的动脉夹取出，立即将线栓推入ICA直到进入颅内。固定线栓、缝合切口：当线栓***深度距离颈总动脉分叉约18mm左右时，如果有轻微阻力感，说明线栓的头端已经进入大脑前动脉(cerebral anterior artery，ACA)，线栓侧壁已经堵塞了大脑中动脉开口，此时停止***，并记录时间。移去CCA上的动脉夹，观察无活动性出血后关闭切口；大脑再灌注：缺血大鼠置于室温，90min后即可进行诱导麻醉，在维持麻醉状态下缓慢地轻拉线栓，使其头端回到颈总动脉内，即实现大脑中动脉再灌注；碘伏消毒切口。
按照表1中给药方案及分组信息表，再灌注即刻静脉注射给药1次。
造模前及造模后24h，对动物进行运动功能测试、感觉测试、平衡测试和反射和异常动作测试，具体参考表2大鼠神经功能评分表(NSS)。
TTC染色评价，造模后24h后安乐死动物快速取脑，并将鼠脑置于-20℃冰箱内冷冻至脑组织***后取出，将大鼠大脑切成2mm厚的切片，切片位置从嗅球向后，总共6～8片，分别放置于装有0.5％TTC溶液(0.9％氯化钠注射液配制)的六孔板格中，然后置于37℃恒温箱中避光温孵20min，取出后置于4％甲醛溶液中避光保存。正常组织经染色后呈玫瑰红色，梗死组织呈白色。将每个脑平面按序摆放在滤纸上，数码相机拍照，小心取下白色组织并称重，以梗死组织重量占全脑重量的百分比作为脑梗塞范围(％)。
组合物协同性分析：根据金正均公式q＝EA+B/(EA+EB-EA*EB)评价组合物中恩噻芬汀与右旋莰醇是否有协同作用。式中EA+B为恩噻芬汀与右旋莰醇合用药物的有效率，EA、EB分别为A药(恩噻芬汀)、B药(右旋莰醇)单独用药的有效率。E给药组＝(X模型-X给药)/X模型，X为脑梗塞范围值。
表2大鼠神经功能评分表(NSS)
实验结果见表3-4：
表3脑梗塞范围数据表(n＝8)
| 组别 | 脑梗死百分比(％) |
| 模型组 | 24.87±2.31 |
| 恩噻芬汀组 | 22.57±3.95 |
| 右旋莰醇组 | 19.81±3.21* |
| 恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1) | 15.47±3.39** |
数据标*表示与模型组比有显著差异，*P<0.05，**P<0.01；EA＝0.0925，EB＝0.2035，EA+B＝0.3380，q＝1.22。
实验结论：恩噻芬汀组、右旋莰醇组、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1)均对脑梗死范围有一定程度改善，其中右旋莰醇组和恩噻芬汀组与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀组：右旋莰醇＝1:1)对脑梗死范围有显著改善，并且恩噻芬汀组与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀组：右旋莰醇＝1:1)比右旋莰醇组对脑梗死范围改善更明显，有更显著性改善，说明本发明组合物对于脑梗死范围有显著的协同增强改善作用。
表4神经功能评分(NSS)数据表(n＝8)
| 组别 | NSS评分 |
| 模型组 | 7.46±0.62 |
| 恩噻芬汀组 | 6.98±0.86 |
| 右旋莰醇组 | 6.34±0.95* |
| 恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1) | 5.56±0.79* |
数据标*表示与模型组比有显著差异，*P<0.05，**P<0.01。
实验结论：恩噻芬汀组、右旋莰醇组、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1)均对神经功能损伤有一定程度改善，其中右旋莰醇组、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1)对神经功能损伤有显著改善，并且恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝1:1)比右旋莰醇组对神经功能损伤改善更明显，有更显著性改善，说明本发明组合物对于脑梗死引起的神经功能损伤有一定的协同加强改善作用。
实施例2本发明药物组合物在大鼠缺血再灌注模型中的药效评价试验研究二
实验方法：
雄性SD大鼠，共设置4个组，分别为模型对照组、恩噻芬汀组(3mg/kg)、右旋莰醇组(1mg/kg)、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(4mg/kg，恩噻芬汀：右旋莰醇＝3:1)，具体给药方案如下表5。溶媒为5％DMSO+10％solutol(HS15)+85％Saline。药物配置方法：精密称量各药物或药物组合物，加入5％的DMSO涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入10％solutol(HS15)涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入85％Saline涡旋混匀，并超声10-30秒，使各物质均匀溶解，并澄清，配置成所需浓度。
表5给药方案及分组信息表
大鼠缺血再灌注模型制备、脑梗塞范围测定、数据统计方法同实施例1。实验结果见表6：
表6脑梗塞范围数据表(n＝8)
| 组别 | 脑梗死百分比(％) |
| 模型组 | 26.32±2.57 |
| 恩噻芬汀组 | 21.96±3.13 |
| 右旋莰醇组 | 20.31±3.88* |
| 恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(3:1) | 13.21±3.42** |
数据标*表示与模型组比有显著差异，*P<0.05，**P<0.01；EA＝0.1657，EB＝0.2283，EA+B＝0.4981，q＝1.40。
实验结论：恩噻芬汀组、右旋莰醇组、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝3:1)均对脑梗死范围有一定程度改善，其中右旋莰醇组和恩噻芬汀组与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀组：右旋莰醇＝3:1)对脑梗死范围有显著改善，说明本发明组合物对于脑梗死范围有显著的协同增强改善作用。
实施例3本发明药物组合物在大鼠缺血再灌注模型中的药效评价试验研究三
实验方法：
雄性SD大鼠，共设置4个组，分别为模型对照组、恩噻芬汀组(9mg/kg)、右旋莰醇组(1mg/kg)、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(10mg/kg，恩噻芬汀：右旋莰醇＝9:1)，具体给药方案如下表7。溶媒为5％DMSO+10％solutol(HS15)+85％Saline。药物配置方法：精密称量各药物或药物组合物，加入5％的DMSO涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入10％solutol(HS15)涡旋混匀，并超声10-30秒，使化合物均匀溶解，并澄清，再加入85％Saline涡旋混匀，并超声10-30秒，使各物质均匀溶解，并澄清，配置成所需浓度。
表7给药方案及分组信息表
大鼠缺血再灌注模型制备、脑梗塞范围测定、数据统计方法同实施例1。实验结果见表8：
表8脑梗塞范围数据表(n＝8)
| 组别 | 脑梗死百分比(％) |
| 模型组 | 25.73±2.89 |
| 恩噻芬汀组 | 20.62±3.58* |
| 右旋莰醇组 | 20.97±3.21* |
| 恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(9:1) | 14.93±3.62** |
数据标*表示与模型组比有显著差异，*P<0.05，**P<0.01；EA＝0.1986，EB＝0.1850，EA+B＝0.4197，q＝1.21。
实验结论：恩噻芬汀组、右旋莰醇组、恩噻芬汀与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀：右旋莰醇＝9:1)均对脑梗死范围有一定程度改善，其中右旋莰醇组和恩噻芬汀组与右旋莰醇组合物组(恩噻芬汀组：右旋莰醇＝9:1)对脑梗死范围有显著改善，说明本发明组合物对于脑梗死范围有显著的协同增强改善作用。
Claims (8)
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为100:1～1:1。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为24:1～6:1。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1，12:1，18:1，24:1，36:1，48:1，60:1，100:1。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1～9:1。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1。
7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防脑血管病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，所述脑血管病为缺血性脑血管病。
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- 2023-10-08 CN CN202311290298.XA patent/CN117860755A/zh active Pending
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