CN117843620B

CN117843620B - 一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法

Info

Publication number: CN117843620B
Application number: CN202311873815.6A
Authority: CN
Inventors: 隋海超; 聂胜维; 李跃东; 牛玉城; 王来庆; 薛富民
Original assignee: Shandong Chenghui Shuangda Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Chenghui Shuangda Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-12-31
Filing date: 2023-12-31
Publication date: 2024-06-25
Anticipated expiration: 2043-12-31
Also published as: CN117843620A

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法。该方法包括如下步骤：S1：将伏诺拉生游离碱粗品用甲醇和水升温溶解，控温滴加磷酸，调pH至3.0～4.0，降温析晶得到伏诺拉生磷酸盐湿品；S2：将伏诺拉生磷酸盐湿品直接加入到乙酸乙酯和水中，用碳酸钾调至碱性分液，乙酸乙酯层加入活性炭脱色过滤后浓缩至干，再加入甲醇和富马酸升温成盐，降温过滤得到富马酸伏诺拉生。该方法具有操作步骤简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。

Description

一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生是新型口服抗胃酸药，其化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，CAS号：1260141-27-2，分子式：C₂₁H₂₀FN₃O₆S，结构如下：

富马酸伏诺拉生是一种新型的钙离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，具有首剂全效、起效迅速、持久抑酸的特点。它可以同时抑制静息或激活状态的H+/K+-ATP酶，并可逆地与半胱氨酸分子结合形成二硫键，长期作用于胃壁细胞，抑制胃酸的分泌。最新中国胃食管反流病治疗指南已将P-CAB作为反流性食管炎的首选药物之一。

专利CN116041326A中先将伏诺拉生的游离碱，在甲醇中用30％的盐酸调至pH＝8得到游离碱伏诺拉生精品，再加入乙醇和富马酸升温成盐，过滤得到富马酸伏诺拉生粗品后，再用50％的甲醇水溶解脱色重结晶。提纯过程需反复处理三次，多次析晶过滤才能得到纯度99.8％以上的产品，收率不高仅有56％，操作十分繁琐，生产效率很低。

专利CN116041326A中将伏诺拉生游离碱在乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂下，用氯化氢乙酸乙酯溶液制备伏诺拉生的盐酸盐，将其用水溶解后，加氯化钠水溶液通过盐析的作用析出伏诺拉生盐酸盐精品，再通过乙酸乙酯和碳酸钾解盐重新得到伏诺拉生游离碱，加入乙酸乙酯和甲醇、富马酸成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品后，再用甲醇：水＝1:1溶解脱色过滤，降温析晶得到终产品纯度为99.89％，由伏诺拉生游离碱到富马酸伏诺拉生成品的收率为74.79％。该方案反复分离提纯4次，需要4次过滤，操作十分复杂，并产生大量混合溶剂。

专利CN114539219A将伏诺拉生游离碱在甲苯中和二碳酸二叔丁酯反应保护氨基，分离后再用酸脱去保护基重新得到诺拉生游离碱，在甲苯中与富马酸成盐后，再用甲醇水重结晶，精制收率为72.75％。该提纯方案需要进行上保护基反应、脱保护基、成富马酸盐、重结晶四个工序进行，操作繁琐，并且二碳酸二叔丁酯价格也较昂贵，作为提纯为目的使用成本太高。

专利CN116621813A中，伏诺拉生游离碱与对甲苯磺酸在丙酮和乙醇中回流成盐，然后中和、再用DMA和乙酸乙酯混合溶剂成伏诺拉生富马酸盐，湿品用无水乙醇洗涤，从而得到高纯度富马酸伏诺拉生原料药。该提纯方法同样较复杂，同时有两个步骤需要使用混合溶剂，产生的废液无法回收套用，生产成本高昂。

黄坤等在《中国药物化学杂志》2018,28(2)125-127中将伏诺拉生游离碱使用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂成富马酸盐，再用DMF+水的混和溶剂重结晶，得到的滤饼用纯化水润洗、甲醇打浆并润洗得到富马酸伏诺拉生成品，同样存在废液量大，操作复杂，溶剂无法回收套用的问题。

专利CN115124506A中得到伏诺拉生的游离碱油状物后，用乙酸异丙酯和甲醇的混合溶剂溶解，再滴加磷酸或氢溴酸的水溶液成盐，此时的产品纯度仅有98.6％左右。得到的产品的二氢溴酸或磷酸盐后先通过真空干燥，再加入到乙酸乙酯和水中用氨水调碱，盐水洗涤。在乙酸乙酯和DMA/DMF的混合溶剂中成富马酸盐，滤饼经两次洗涤后，湿品加入到甲醇和水的混合溶剂中重结晶，得到富马酸伏诺拉生成品，收率只有70％左右。该方案两次成盐都需要使用混合溶剂，DMF和DMA价格昂贵，更重要的是沸点高不易回收，难以分离套用，并且因为DMF作为“万能溶剂”极性非常大，提纯过程中损失的产品也很难再回收出来。且DMA和DMF作为二类溶剂，在药典中的溶残限度分别为1090ppm和880ppm非常低，沸点高难以烘干，所以为确保溶残合格需要大量低沸溶剂淋洗洗去DMF和DMA，操作步骤繁琐，溶剂用量大。调碱步骤使用25％氨水，产生的含氨氮废水环保无法处理。最后的精制步骤同样使用混合溶剂甲醇和水重结晶，得到的滤饼需要再次淋洗，可见其为精制提纯使用了大量的混合溶剂，并且多次采用重结晶、过滤、淋洗、干燥等步骤，反反复复才将产品纯度提纯到99.9％以上。而富马酸伏诺拉生的多个剂型已经纳入2020版国家医保目录，综合以上各方面分析所产生的产品在原料成本、生产周期、三废处理方面不具备经济优势。

而专利CN113651798A与专利CN115124506A在操作步骤上几乎一致，仅是将磷酸/氢溴酸调整为L-苹果酸或D-苹果酸，同样存在成本高、周期长、三废量大的问题。并且苹果酸作为可使用的酸味剂，其价格较其他无机酸也更昂贵一些。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法。该方法具有操作步骤简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品收率、纯度高的优点，更适合于工业化大生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

1、一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，包括如下步骤：

S1：将伏诺拉生游离碱粗品用甲醇和水升温溶解，控温滴加磷酸，调pH至3.0～4.0，降温析晶得到伏诺拉生磷酸盐湿品；

S2：将伏诺拉生磷酸盐湿品直接加入到乙酸乙酯和水中，用碳酸钾调至碱性分液，乙酸乙酯层加入活性炭脱色过滤后浓缩至干，再加入甲醇和富马酸升温成盐，降温过滤得到富马酸伏诺拉生。

该制备方法反应式如下：

上述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法中，所述步骤S1中伏诺拉生游离碱与磷酸的质量比为0.2～1.0：1，优选为0.25～0.35：1。

所述步骤S1中pH值的范围为3.5～3.8。

所述步骤S1中甲醇和水的质量比为1.0～8.0：1,优选为3.0～5.0：1。

所述步骤S1中控温滴加磷酸的温度为40～60℃。

所述步骤S2中乙酸乙酯与伏诺拉生游离碱的质量比为5.0～8.0：1，所述乙酸乙酯和水的质量比为4～7:1。

所述步骤S2中甲醇与伏诺拉生游离碱的质量比为3.0～20.0：1，优选为5.0～10.0：1。

所述步骤S2中加入富马酸升温成盐的温度为30～50℃。

优选地，上述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，包括如下步骤：

S1：将伏诺拉生游离碱粗品用甲醇和水升温溶解，控温40～50℃滴加磷酸，调pH至3.0～4.0，降温至0～10℃析晶1～3h得到伏诺拉生磷酸盐湿品；

S2：将伏诺拉生磷酸盐湿品直接加入到乙酸乙酯和水中，用碳酸钾调pH至8～9分液，乙酸乙酯层加入活性炭脱色过滤后浓缩至干，再加入甲醇和富马酸升温30～40℃反应0.5～2h，降温至0～5℃析晶过滤得到富马酸伏诺拉生。

本发明技术方案中，所述磷酸为质量百分比浓度为85％的磷酸。

所述10％碳酸钾为质量百分比浓度为10％的碳酸钾溶液。

本发明的有益效果：

1、本发明的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，在甲醇和水中使用磷酸与伏诺拉生游离碱成盐。磷酸作为三元弱酸，是一种几乎无氧化性的中强酸，其酸度系数为2.12(一级电离)。目前绝大多数公开的富马酸伏诺拉生合成路线中均以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，与甲胺反应生成席夫碱后再还原。其中无法避免的产生杂质A和杂质B，在后处理中极难除去，这两个杂质从结构上均具备叔胺的结构，而伏诺拉生在该位置的基团为仲胺。胺分子中氮原子上的孤对电子能够接收质子而呈碱性，而由电子效应和溶剂化效应综合作用的结果使脂肪族的三种胺中，仲胺的碱性最强。所以理论上可以通过使用一种酸度合适的酸，仅与含有仲胺结构的伏诺拉生游离碱成盐析出，而其他不含仲胺结构的杂质均留在母液中。本发明使用磷酸与伏诺拉生游离碱成盐，并在成盐过程中严格控制酸的加入量和体系的pH值，杂质去除率高，操作步骤短，成本低廉。

2、本发明的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，仅使用甲醇、水、乙酸乙酯三种溶剂，而其他各方案中多使用5-6种有机溶剂，如：丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMAC、DMF、四氢呋喃等，并且多为混合溶剂重结晶，产生大量废液并且难以回收套用。本申请中的甲醇和水经蒸馏后无需分离可以直接套用，乙酸乙酯经蒸馏后也可以直接套用。产生的三废少，更加绿色环保，成本也更加低廉，更适合工业化连续生产。

3、本发明的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，得到的伏诺拉生磷酸盐离心后，无需打浆、淋洗、烘干等操作，湿品可以直接加水和乙酸乙酯调碱，再通过分液的方式，将伏诺拉生游离碱萃取到乙酸乙酯中，经浓缩至干后再加入甲醇和富马酸升温成盐即可得到高纯的富马酸伏诺拉生成品。对比其他专利及文献中，反复分离提纯，多次进行升温溶解、降温析晶、离心、打浆淋洗、干燥等复杂的操作，本申请操作更加简单，生产周期短，减少了多个工序和步骤，更适合工业化大规模生产。

4、本发明的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，第一步用伏诺拉生碱基在甲醇和水中成磷酸盐，去除关键杂质A、杂质B、不含胺基的杂质，第二步中使用乙酸乙酯作萃取溶剂，经蒸干后再在甲醇中成富马酸盐去除剩余的极性杂质。所产出的产品纯度在99.95％以上，是一种操作简单、成本低廉的高纯富马酸伏诺拉生制备方法。

总之，该方法的合成路线操作简单、减少了溶剂的使用，原料成本和生产成本低、产生废液量少、溶剂可以回收套用，生产更加绿色环保，所得富马酸伏诺拉生纯度可达99.95％以上、收率85.2％以上，更适合于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

本发明实施例中，富马酸伏诺拉生纯度检查的液相条件为：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CAPCELL PAK C18 MGⅡ，4.6mm×100mm，3μm或效能相当)；

流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.70g和磷酸氢二钠4.47g，三乙胺0.5ml，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8)-甲醇-乙腈(70∶25∶5)；

流动相B：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.70g和磷酸氢二钠4.47g，三乙胺0.5ml，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至6.8)-乙腈(30∶70)；

检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样体积：20μl。

按下表进行梯度洗脱：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
10	100	0
			30	50	50
40	0	100
			50	0	100
51	100	0
			60	100	0

本发明实施例中所用的伏诺拉生游离碱粗品由山东诚汇双达药业有限公司生产，其纯度为98.3％，其中杂质A0.9％，杂质B0.6％。

实施例1：

向500L反应釜中加入甲醇150kg、纯化水50kg、伏诺拉生游离碱粗品50kg，搅拌升温至40～50℃溶解，控温40～50℃滴加磷酸13.47kg，滴加完毕搅拌30min后，用pH计检测体系pH值为3.67，缓慢降温至0～10℃析晶2h，过滤得到伏诺拉生磷酸盐湿品。向500L反应釜中加入乙酸乙酯250kg、纯化水50kg，搅拌下加入上述湿品，用10％碳酸钾溶液将体系pH调至8～9后静置分液，上层有机层加入活性炭0.5kg脱色过滤，滤液经蒸干后加入甲醇250kg、富马酸16.8kg升温至30～40℃反应1h，降温至0～5℃析晶过滤，烘干后得到富马酸伏诺拉生成品56.9kg，收率85.2％，纯度99.97％，杂质A0.008％，杂质B0.002％。

甲醇和水的母液经蒸馏回收含水甲醇176kg，水分15.4％，经折算水分后可套用到下一批。乙酸乙酯母液经蒸馏回收乙酸乙酯223kg，可直接套用到下一批。甲醇母液经蒸馏回收甲醇235kg，可直接套用到下一批。

实施例2：

向500L反应釜中加入甲醇200kg、纯化水50kg、伏诺拉生游离碱粗品50kg，搅拌升温至40～50℃溶解，控温40～50℃滴加磷酸14.11kg，滴加完毕搅拌30min后，用pH计检测体系pH值为3.55，缓慢降温至0～10℃析晶2h，过滤得到伏诺拉生磷酸盐湿品。向500L反应釜中加入乙酸乙酯300kg、纯化水50kg，搅拌下加入上述湿品，用10％碳酸钾溶液将体系pH调至8～9后静置分液，上层有机层加入活性炭0.5kg脱色过滤，滤液经蒸干后加入甲醇400kg、富马酸16.8kg升温至30～40℃反应1h，降温至0～5℃析晶过滤，烘干后得到富马酸伏诺拉生成品57.8kg，收率86.5％，纯度99.96％，杂质A0.005％，杂质B0.004％。

甲醇和水的母液经蒸馏回收含水甲醇219kg，水分13.2％，经折算水分后可套用到下一批。乙酸乙酯母液经蒸馏回收乙酸乙酯264kg，可直接套用到下一批。甲醇母液经蒸馏回收甲醇359kg，可直接套用到下一批。

实施例3：

向1000L反应釜中加入甲醇300kg、纯化水100kg、伏诺拉生游离碱粗品100kg，搅拌升温至40～50℃溶解，控温50～60℃滴加磷酸26.99kg，滴加完毕搅拌30min后，用pH计检测体系pH值为4.09，补加磷酸0.56kg磷酸后搅拌30min再次用pH计检测体系pH值为3.61，缓慢降温至0～10℃析晶2h，过滤得到伏诺拉生磷酸盐湿品。向1000L反应釜中加入乙酸乙酯500kg、纯化水100kg，搅拌下加入上述湿品，用10％碳酸钾溶液将体系pH调至8～9后静置分液，上层有机层加入活性炭1kg脱色过滤，滤液经蒸干后加入甲醇500kg、富马酸33.6kg升温至30～40℃反应1h，降温至0～5℃析晶过滤，烘干后得到富马酸伏诺拉生成品118.1kg，收率88.39％，纯度99.97％，杂质A0.004％，杂质B未检出。

甲醇和水的母液经蒸馏回收含水甲醇329kg，水分14.7％，经折算水分后可套用到下一批。乙酸乙酯母液经蒸馏回收乙酸乙酯441kg，可直接套用到下一批。甲醇母液经蒸馏回收甲醇462kg，可直接套用到下一批。

实施例4：(回收溶剂套用)

向1000L反应釜中加入回收甲醇329kg(含水14.7％)、新鲜甲醇20kg、纯化水51kg、伏诺拉生游离碱粗品100kg，搅拌升温至40～50℃溶解，控温50～60℃滴加磷酸27.33kg，滴加完毕搅拌30min后，用pH计检测体系pH值为3.59，缓慢降温至0～10℃析晶2h，过滤得到伏诺拉生磷酸盐湿品。向1000L反应釜中加入回收乙酸乙酯441kg、纯化水100kg，搅拌下加入上述湿品，用10％碳酸钾溶液将体系pH调至8～9后静置分液，上层有机层加入活性炭1kg脱色过滤，滤液经蒸干后加入回收甲醇500kg、富马酸33.6kg升温至40～50℃反应1h，降温至0～5℃析晶过滤，烘干后得到富马酸伏诺拉生成品115.33kg，收率86.32％，纯度99.95％，杂质A0.003％，杂质B0.005％。

以上实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，对本领域内的技术人员来说，通过各种如上所述显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

Claims

1.一种富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，包括如下步骤：

S1：将伏诺拉生游离碱粗品用甲醇和水升温溶解，控温40-50℃滴加磷酸，调pH至3.0-4.0，降温至0-10℃析晶1-3h得到伏诺拉生磷酸盐湿品；

S2：将伏诺拉生磷酸盐湿品直接加入到乙酸乙酯和水中，用碳酸钾调pH至8-9分液，乙酸乙酯层加入活性炭脱色过滤后浓缩至干，再加入甲醇和富马酸升温30-40℃反应0.5-2h，降温至0-5℃析晶过滤得到富马酸伏诺拉生。

2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中伏诺拉生游离碱与磷酸的质量比为0.2-1.0：1。

3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中伏诺拉生游离碱与磷酸的质量比为0.25-0.35：1。

4.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中pH值的范围为3.5-3.8。

5.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中甲醇和水的质量比为1.0-8.0：1。

6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中甲醇和水的质量比为3.0-5.0：1。

7.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S2中乙酸乙酯与伏诺拉生游离碱的质量比为5.0-8.0：1，所述乙酸乙酯和水的质量比为4-7:1。

8.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S2中甲醇与伏诺拉生游离碱的质量比为3.0-20.0：1。

9.根据权利要求8所述的富马酸伏诺拉生的纯化制备方法，其特征在于，所述步骤S2中甲醇与伏诺拉生游离碱的质量比为5.0-10.0：1。