CN117838672B - 一种替米考星/g型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，提供了一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法。本发明以壳聚糖和PLGA为载体材料，通过同轴静电喷雾法制备负载替米考星的核壳纳米粒，再将核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液。本发明首次采用同轴静电喷雾技术构建了难溶性药物替米考星雾化吸入纳米制剂，解决了替米考星生物利用度低、适口性差等问题；将替米考星包载于纳米粒中，起到缓释作用，以维持更长的有效血药浓度，减少给药次数；G型褐藻寡糖能够破坏细菌生物膜，起到协同作用的同时增加微生物对药物的敏感性；通过雾化吸入的给药方式，使药物直接作用于病灶，提高药物生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法。
背景技术
替米考星（Timicosin）是由泰乐菌素水解后半合成而得的大环内酯类抗生素，相比于泰乐菌素具有更强的抗菌活性，尤其对鸡毒支原体、肺炎支原体、霉形体、螺旋体以及所有的革兰氏阳性菌表现出较强的抑菌效果。替米考星抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性低、具有良好的组织穿透力和药代动力学特征，且无致畸、致癌和致突变的不良反应，因而被广泛应用于畜禽呼吸道类疾病的预防和治疗。市场上现有剂型包括替米考星预混剂、溶液剂、注射剂、可溶性粉等，但是，替米考星口服给药苦味较重，严重影响动物采食量，从而导致生物利用度低，而注射给药则易产生心脏毒性。另一方面，替米考星为时间依赖性抗菌药物，需多次给药才能达到有效治疗量，而增加给药剂量或给药频率则又会产生心脏毒性等毒副作用。因此急需开发能够掩盖替米考星苦味，增强适口性，同时具有缓释效果的新剂型，以维持较长的稳态浓度，减少给药次数，降低毒副作用。
多年来，在治疗呼吸***疾病方面，基于纳米颗粒的药物递送***大多通过口服或注射等全身途径给药，存在药物肺部靶向输送能力较差等缺点。相比之下，通过雾化器将载药纳米颗粒输送到肺部的给药方式，可以直接将高浓度的抗菌药物局部递送至受感染的细胞和细菌周围，快速起效，提高药物的生物利用度；同时可吸入纳米载体具有较好的缓释效果，能够维持更长的有效血药浓度，进而减少给药次数。
G型褐藻寡糖（Guluronate oligosaccharides），又名古罗糖醛酸寡糖，具有提高免疫力、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等功效，此外还具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性。在呼吸道疾病中，能够有效的降低痰液粘弹性；破坏耐药菌生物膜，增强抗生素杀菌效力；降低肺部炎性细胞、IgE及组胺水平，并通过调节Th1/Th2相关因子抑制哮喘。G型褐藻寡糖不被机体吸收，使用后随痰液排出，无任何化学残留，可与抗生素联用提高抗生素对耐药菌的敏感性。目前，已有相关研究将G型褐藻寡糖应用于吸入制剂，如2007年，G型褐藻寡糖吸入剂作为首个治疗肺部囊性纤维化的孤儿药获批上市，此外还有基于G型褐藻寡糖的雾化剂、雾化剂浓缩液、液体敷料等专利的发表，但仅限于G型褐藻寡糖的单独使用或与水溶性抗菌药物联用。替米考星为难溶性药物，将具有破坏细菌生物膜的G型褐藻寡糖与难溶性药物替米考星纳米制剂作为肺吸入制剂，通过肺吸入途径局部给药，能够增强治疗效果。但是，如何将替米考星和G型褐藻寡糖制备成纳米混悬液，解决替米考星生物利用度低、适口性差等问题，在本领域中仍然属于一个难题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法。本发明首次采用静电喷雾技术构建了难溶性药物替米考星的雾化吸入纳米混悬液，能够掩盖替米考星苦味，适口性好，同时具有缓释效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：
将壳聚糖、替米考星和醋酸溶液混合，得到核层溶液；所述核层溶液中壳聚糖的浓度为1~5mg/mL，替米考星的浓度为0.2~1mg/mL；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、替米考星和丙酮混合，得到壳层溶液；所述壳层溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5~10mg/mL，替米考星的浓度为2~10mg/mL；
将所述核层溶液和所述壳层溶液进行同轴静电喷雾，得到核壳纳米粒；
将所述核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液；所述G型褐藻寡糖溶液中G型褐藻寡糖的浓度为30~110mg/mL。
优选的，所述醋酸溶液中醋酸的质量分数为0.5%~1%。
优选的，所述同轴静电喷雾中核层溶液的推注速度为0.03~0.1mm/min，壳层溶液的推注速度为0.1~0.3mm/min。
优选的，所述同轴静电喷雾的电压为16~20V，接收距离为7~8cm。
优选的，所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的浓度为4~16μg/mL。
本发明还提供了上述方案所述制备方法制备得到的替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液。
本发明提供了一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：将壳聚糖、替米考星和醋酸溶液混合，得到核层溶液；所述核层溶液中壳聚糖的浓度为1~5mg/mL，替米考星的浓度为0.2~1mg/mL；将聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、替米考星和丙酮混合，得到壳层溶液；所述壳层溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5~10mg/mL，替米考星的浓度为2~10mg/mL；将所述核层溶液和所述壳层溶液进行同轴静电喷雾，得到核壳纳米粒；将所述核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液；所述G型褐藻寡糖溶液中G型褐藻寡糖的浓度为30~110mg/mL。本发明以壳聚糖和PLGA为载体材料，通过同轴静电喷雾技术制备了负载替米考星药物的核壳纳米粒，具有一定缓释作用，能够维持更长时间的有效血药浓度，减少给药剂量和次数，从而减少替米考星药物的心脏毒性；通过包载能够掩盖药物苦味，解决替米考星因味苦而适口性差的问题。同时，本发明联合应用了G型褐藻寡糖新材料，能够破坏细菌生物膜，降低痰液粘弹性以及肺部炎性细胞水平，增强微生物对抗生素的敏感性，减少呼吸道分泌物，起到化痰排痰作用，且对黏膜具有一定保护作用。相比于市面上现有的替米考星预混剂、溶液剂、注射剂等，本发明制备的替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液可以直接将载药纳米粒递送到肺部，直接作用于受感染的细胞和细菌周围。此外，相比于传统的口服与静脉注射给药途径，雾化吸入可以避免全身循环，从而降低药物毒性，提高药物生物利用度，满足了临床需要。
附图说明
图1为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的透射电镜图；
图2为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的粒径直方图；
图3为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的电位直方图；
图4为替米考星、壳聚糖、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的FTIR图；
图5为替米考星、壳聚糖、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的XRD图；
图6为替米考星、壳聚糖、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的TG图；
图7为替米考星、壳聚糖、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的DSC图；
图8为替米考星及实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的体外累积释放图；
图9为替米考星原料药、替米考星核壳纳米粒及纳米混悬液对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的体外抑菌效果。
具体实施方式
本发明提供了一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：
将壳聚糖、替米考星和醋酸溶液混合，得到核层溶液；所述核层溶液中壳聚糖的浓度为1~5mg/mL，替米考星的浓度为0.2~1mg/mL；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、替米考星和丙酮混合，得到壳层溶液；所述壳层溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5~10mg/mL，替米考星的浓度为2~10mg/mL；
将所述核层溶液和所述壳层溶液进行同轴静电喷雾，得到核壳纳米粒；
将所述核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液；所述G型褐藻寡糖溶液中G型褐藻寡糖的浓度为30~110mg/mL。
本发明将壳聚糖、替米考星和醋酸溶液混合，得到核层溶液。在本发明中，所述壳聚糖的分子量优选为100万，分子式为(C6H11NO4)n，CAS号为9012-76-4；所述替米考星的分子式为C46H80N2O13，分子量为869.15，CAS号为108050-54-0；所述醋酸溶液中醋酸的质量分数优选为0.5%~1%，更优选为0.6%~0.8%；所述核层溶液中壳聚糖的浓度为1~5mg/mL，优选为2~4mg/mL，替米考星的浓度为0.2~1mg/mL，优选为0.4~0.8mg/mL。在本发明的具体实施例中，优选先将壳聚糖溶解于醋酸溶液中，然后再加入替米考星，超声或磁力搅拌使替米考星溶解，即得到所述核层溶液。
本发明将聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、替米考星和丙酮混合，得到壳层溶液。在本发明中，所述PLGA的分子式为(C3H4O2)n(C2H2O2)m，分子量优选为4万，CAS号为34346-01-5；所述壳层溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5~10mg/mL，优选为6~10mg/mL，替米考星的浓度为2~10mg/mL，优选为3~10mg/mL。在本发明的具体实施例中，优选先将PLGA溶解于丙酮中，然后再加入替米考星，超声或磁力搅拌使替米考星溶解，即得到所述壳层溶液。
得到核层溶液和壳层溶液后，本发明将所述核层溶液和所述壳层溶液进行同轴静电喷雾，得到核壳纳米粒。在本发明中，同轴静电喷雾中核层溶液的推注速度优选为0.03~0.1mm/min，更优选为0.05~0.08mm/min，壳层溶液的推注速度优选为0.1~0.3mm/min，更优选为0.15~0.25mm/min；所述同轴静电喷雾的电压优选为16~20V，更优选为17~19V，接收距离优选为7~8cm。同轴静电喷雾结束后，本发明优选收集所得溶液，将所得溶液离心后收集沉淀，所述沉淀经去离子水洗涤后进行冷冻干燥，得到所述核壳纳米粒；所述离心的转速优选为12000r/min，时间优选为30min。本发明将难溶药物替米考星制备成核壳纳米粒，纳米粒作为替米考星的载体，可使药物以足够小的颗粒包埋或溶解在纳米粒内部，增大药物比表面积使其溶解度增加。
得到核壳纳米粒后，本发明将所述核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液。在本发明中，所述G型褐藻寡糖又名G段古罗糖醛酸寡糖，所述G型褐藻寡糖的分子量优选≤8000Da，更优选为7000~8000Da；所述G型褐藻寡糖溶液中G型褐藻寡糖的浓度为30~110mg/mL，优选为40~100mg/mL；所述G型褐藻寡糖溶液的溶剂为水；所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的浓度优选为4~16μg/mL，更优选为8μg/mL，本发明通过控制核壳纳米粒以及G型褐藻寡糖溶液的比例，将最终所得混悬液中替米考星的浓度控制在上述范围内；所述分散的方式优选为超声分散，本发明对所述超声分散的条件没有特殊要求，能够将所述核壳纳米粒分散均匀即可。
本发明还提供了上述方案所述制备方法制备得到的替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液；所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液包括水、G型褐藻寡糖以及所述核壳纳米粒，所述核壳纳米粒的核层包括壳聚糖和替米考星，壳层包括PLGA和替米考星；所述核壳纳米粒的粒径优选为170~210nm。
本发明首次采用同轴静电喷雾技术构建了难溶性药物替米考星的雾化吸入纳米制剂，解决了替米考星生物利用度低、适口性差等问题；通过将替米考星包载于纳米粒中，起到缓释作用，以维持更长的有效血药浓度，减少给药次数；G型褐藻寡糖的存在能够破坏细菌生物膜，起到协同作用的同时增加微生物对药物的敏感性；通过雾化吸入的给药方式，使药物直接作用于病灶部位，提高药物生物利用度，满足了临床需要。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下列实施例中，壳聚糖的分子量为100万，PLGA的分子量为4万，G型褐藻寡糖的分子量为~7000Da。
实施例1
准确称取5mg壳聚糖溶于5mL 0.5wt%醋酸溶液中，使壳聚糖浓度为1mg/mL，加入5mg替米考星，超声溶解后即得核层溶液；另称取50mg PLGA溶于5mL丙酮，使PLGA浓度为10mg/mL，加入50mg替米考星，超声溶解后作为壳层溶液；设置同轴静电喷雾参数，核层溶液推注速度为0.1mm/min，壳层溶液推注速度为0.2mm/min，电压为18V，接收距离为8cm，推注结束后收集溶液，经12000r/min离心30min后收集沉淀，经去离子水洗涤后冷冻干燥得到核壳纳米粒，记为TNPs-1；将制得的核壳纳米粒超声分散于90mg/mL G型褐藻寡糖溶液中，即得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液，控制所得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的含量为8μg/mL。
实施例2
准确称取5mg壳聚糖溶于5mL 0.5wt%醋酸溶液中，使壳聚糖浓度为1mg/mL，加入1.67mg替米考星，超声溶解后即得核层溶液；另称取50mg PLGA溶于5mL丙酮，使PLGA浓度为10mg/mL，加入16.67mg替米考星，超声溶解后作为壳层溶液；设置同轴静电喷雾参数，核层溶液推注速度为0.1mm/min，壳层溶液推注速度为0.2mm/min，电压为18V，接收距离为8cm，推注结束后收集溶液，经12000r/min离心30min后收集沉淀，经去离子水洗涤后冷冻干燥得到核壳纳米粒，记为TNPs-2；将制得的核壳纳米粒超声分散于90mg/mL G型褐藻寡糖溶液中，即得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液，控制所得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的含量为8μg/mL。
实施例3
准确称取5mg壳聚糖溶于5mL 0.5wt%醋酸溶液中，使壳聚糖浓度为1mg/mL，加入1mg替米考星，超声溶解后即得核层溶液；另称取50mg PLGA溶于5mL丙酮，使PLGA浓度为10mg/mL，加入10mg替米考星，超声溶解后作为壳层溶液；设置同轴静电喷雾参数，核层溶液推注速度为0.1mm/min，壳层溶液推注速度为0.2mm/min，电压为18V，接收距离为8cm，推注结束后收集溶液，经12000r/min离心30min后收集沉淀，经去离子水洗涤后冷冻干燥得到核壳纳米粒，记为TNPs-3；将制得的核壳纳米粒超声分散于90mg/mL G型褐藻寡糖溶液中，即得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液，控制所得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的含量为8μg/mL。
实施例4和实施例5是为考察核层和壳层中替米考星的释放情况而进行的实施例，具体如下：
实施例4 仅壳层含有替米考星
准确称取5mg壳聚糖溶于5mL 0.5wt%醋酸溶液中，使壳聚糖浓度为1mg/mL，超声溶解后即得核层溶液；另称取50mg PLGA溶于5mL丙酮，使PLGA浓度为10mg/mL，加入16.67mg替米考星，超声溶解后作为壳层溶液；设置同轴静电喷雾参数，核层溶液推注速度为0.1mm/min，壳层溶液推注速度为0.2mm/min，电压为18V，接收距离为8cm，推注结束后收集溶液，经12000r/min离心30min后收集沉淀，经去离子水洗涤后冷冻干燥得到核壳纳米粒，记为TNPs-4；将制得的核壳纳米粒超声分散于90mg/mL G型褐藻寡糖溶液中，即得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液，控制所得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的含量为8μg/mL。
实施例5 仅核层含有替米考星
准确称取5mg壳聚糖溶于5mL 0.5wt%醋酸溶液中，使壳聚糖浓度为1mg/mL，加入1.67mg替米考星，超声溶解后即得核层溶液；另称取50mg PLGA溶于5mL丙酮，使PLGA浓度为10mg/mL，超声溶解后作为壳层溶液；设置同轴静电喷雾参数，核层溶液推注速度为0.1mm/min，壳层溶液推注速度为0.2mm/min，电压为18V，接收距离为8cm，推注结束后收集溶液，经12000r/min离心30min后收集沉淀，经去离子水洗涤后冷冻干燥得到核壳纳米粒，记为TNPs-5；将制得的核壳纳米粒超声分散于90mg/mL G型褐藻寡糖溶液中，即得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液，控制所得替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的含量为8μg/mL。
对比例1
将替米考星、壳聚糖、PLGA物理混合，替米考星、壳聚糖、PLGA的用量和实施例2中的处方用量相同，所得混合物记为mix。
性能测试：
1、表征
图1为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的透射电镜图；根据图1可以看出，本发明制得的不同处方的核壳纳米粒均具有良好的分散性，纳米粒相互之间没有黏连，并呈均匀的球形结构。
图2为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的粒径直方图；根据图2可以看出，本发明制得的不同处方的核壳纳米粒的粒径范围在170~210nm之间。
图3为实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的电位直方图；根据图3可以看出，本发明制得的不同处方的核壳纳米粒的Zeta电位在-15mV左右，分散性和稳定性较好。
图4为替米考星（TMS）、壳聚糖（CTS）、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的FTIR图；根据图4可以看出，替米考星的FTIR曲线中：游离的羟基在3450 cm-1附近有伸缩振动吸收，-CH3和-CH2在2930 cm-1和2840 cm-1附近有伸缩振动吸收，碳碳双键在1740 cm-1附近有不饱和伸缩振动，羰基在1673 cm-1附近有伸缩振动，在1589 cm-1和1455 cm-1有尖锐的吸收峰，是N-H和C-H的振动吸收峰，C-O-C在1060 cm-1附近有伸缩振动吸收。壳聚糖的FTIR曲线中：在2872 cm-1处显示-CH伸缩振动，1650 cm-1、1600 cm-1、1420 cm-1分别为酰胺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ谱带，1070 cm-1为C-O伸缩振动。PLGA的FTIR曲线中：2949 cm-1为甲基的C-H伸缩振动，C=O的特征峰位于1745 cm-1，1090 cm-1是C-O伸缩振动峰。在TNPs的FTIR曲线中显示出PLGA的甲基C-H、C=O和C-O伸缩振动峰，没有出现替米考星和壳聚糖的特征峰，表明被封装在核壳纳米粒中。上述结果表明，本发明制备的核壳纳米粒在药物和载体材料之间没有发生化学反应。
图5为替米考星（TMS）、壳聚糖（CTS）、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的XRD图；根据图5可以看出，替米考星没有特征衍射峰，为非晶体，是一种无定型物质；壳聚糖和PLGA在20°和21°处出现宽峰，为非晶态衍射峰；制得的核壳纳米粒以无定型存在。
图6为替米考星（TMS）、壳聚糖（CTS）、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的TG图；根据图6可以看出，本发明制得的核壳纳米粒在0~250℃具有较好的热稳定性。
图7为替米考星（TMS）、壳聚糖（CTS）、PLGA、实施例2制备的核壳纳米粒（TNPs）以及对比例1制备的物理混合物（mix）的DSC图；根据图7可以看出，壳聚糖在324℃处具有一个热熔吸收峰，在核壳纳米粒中吸热峰消失，表明核壳纳米粒以非晶态形式存在。
2、载药量和包封率测试
表1为本发明实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒载药量（DL）和包封率（EE）测试结果。
表1 实施例1~实施例5所得核壳纳米粒的载药量和包封率
| 核壳纳米粒 | DL（%） | EE（%） |
| TNPs-1 | 36.79±1.18 | 88.83±1.03 |
| TNPs-2 | 25.30±0.96 | 96.82±0.59 |
| TNPs-3 | 16.84±1.08 | 97.13±0.24 |
| TNPs-4 | 21.43±0.13 | 93.53±0.56 |
| TNPs-5 | 3.14±0.42 | 97.90±0.05 |
根据表1中的数据可以看出，本发明制备的核壳纳米粒载药量和包封率较高，其中TNPs-5仅核层含有替米考星，因而载药量较低。
3、体外释放性能测试
根据表1中核壳纳米粒的载药量计算体外释放中纳米粒的投药量，用透析袋法测定纳米粒的体外释药特性，具体如下：分别将1.5mg TMS、4.1mg TNPs-1、5.9mg TNPs-2、8.9mg TNPs-3、7.0mg TNPs-4、47.8mg TNPs-5分散在2mL释放介质（PBS缓冲液，pH7.4，含0.5%吐温80）中，加入到预处理的透析袋（MWCO，8-12kDa）中，置于含28mL相同释放介质的锥形瓶中，然后于（37±0.5）℃，100 r/min，恒温摇床震荡。分别于0、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、24、48h取样2mL，同时补充等量新鲜的上述释放介质。平行重复3次，计算累积释放率，考察其体外释放行为。
图8为替米考星及实施例1~实施例5制备的核壳纳米粒的体外累积释放图；据图8可以看出，本发明制得的不同处方的核壳纳米粒均具有一定的缓释作用，实施例4和实施例5是为考察核层和壳层中替米考星的释放情况而制备的核壳纳米粒，根据图8可以看出，其中TNPs-5为仅核层含有替米考星的纳米粒，核层中药物的释放更加缓慢。
4、抑菌效果测试
测试方法如下：将菌液（108CFU/mL，100μL）与PBS、替米考星原料药（TMS）、实施例2制备的替米考星核壳纳米粒（TNPs）、实施例2制备的替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液（TNPs@GOS）加入到摇菌管中，其中PBS、TMS、TNPs、TNPs@GOS的加入量均为900μL，以替米考星的含量计，TMS、TNPs、TNPs@GOS的浓度均为8μg/mL，TMS和TNPs采用的溶剂均为PBS。置于37℃恒温震荡。12h后用PBS（pH 7.4）将菌液稀释至105CFU/mL，取80μL滴加到琼脂板并涂布均匀培养24h后观察。
图9为替米考星原料药、替米考星核壳纳米粒及纳米混悬液对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的体外抑菌效果，其中的Control为加入PBS的实验组；由图9中可以看出，替米考星纳米/G型褐藻寡糖雾化吸入混悬液和替米考星原料药及替米考星核壳纳米粒相比，具有更好的抑菌效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将壳聚糖、替米考星和醋酸溶液混合，得到核层溶液；所述核层溶液中壳聚糖的浓度为1~5mg/mL，替米考星的浓度为0.2~1mg/mL；
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、替米考星和丙酮混合，得到壳层溶液；所述壳层溶液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为5~10mg/mL，替米考星的浓度为2~10mg/mL；
将所述核层溶液和所述壳层溶液进行同轴静电喷雾，得到核壳纳米粒；
将所述核壳纳米粒分散于G型褐藻寡糖溶液中，得到所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液；所述G型褐藻寡糖溶液中G型褐藻寡糖的浓度为30~110mg/mL。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醋酸溶液中醋酸的质量分数为0.5%~1%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电喷雾中核层溶液的推注速度为0.03~0.1mm/min，壳层溶液的推注速度为0.1~0.3mm/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电喷雾的电压为16~20V，接收距离为7~8cm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液中替米考星的浓度为4~16μg/mL。
6.权利要求1~5任意一项所述制备方法制备得到的替米考星/G型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液。
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