JP2002543165A - エーロゾル化および吸入のための組成物 - Google Patents

エーロゾル化および吸入のための組成物

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Abstract

(57)【要約】 使用者の空気消化系に有効成分を輸送可能な電気流体力学的装置と組み合わせて用いる組成物。該組成物は、３つ、または場合によっては４つの基本成分（有効成分;該有効成分が溶解、懸濁、または乳化可能なキャリア材料;静電手段または電気流体力学的手段によりエーロゾル煙を創出するのに要される物理的特性を有する組成物を提供するエーロゾル特性調整物質;任意に該組成物全体の性能さらに調整、保護、安定化、もしくは増強する少なくとも１つの賦形剤）を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本特許出願は、１９９９年５月３日に提出した「エーロゾル化および吸入のた
めの治療学的調製物」という名称の米国仮特許出願第６０／１３２，２１５号の
利点を特許請求する。同明細書の開示は、本明細書に再び記載したものとして、
援用している。
【０００２】 [発明の背景] 本発明は、エーロゾル化および吸入による使用者の空気消化系への輸送のため
の組成物、ならびにこれら組成物の製造および使用方法に関する。
【０００３】 吸入されたエーロゾル(aerosol)を用いて患者の空気消化系（すなわち、肺器
官系および/または消化管）に直接有効成分を投与することは、ある状況におい
ては薬剤輸送する他の方法よりも好ましいと思われる。患者の肺へ薬剤または他
の有効成分を直接輸送することは、薬剤吸着に広範囲の表面積を提供すること、
局部的薬剤治療の場合に患部に治療剤を直接輸送すること、患者の腸管における
薬剤分解の可能性（経口投与に関連する危険性）を排除すること、および繰り返
しの皮下注射の必要がなくなることを含めた数多くの利点を提供する。さらに、
エーロゾル吸入による肺器官系への薬剤の輸送は、全身に薬剤を輸送するのに用
いられてもよく、また肺ガンまたは喘息のような呼吸器系疾患の治療のための標
的化した局所への薬剤輸送に用いられてもよい。
【０００４】 目下、吸入治療は、迅速に発展している技術である。多くの活性成分が、これ
ら薬剤の効果的な輸送および治療が吸入されたエーロゾルにより可能であろうと
いう期待とともに開発されてきている。有効成分をエーロゾル化するには、エー
ロゾル化プロセスに適合するような一定の性質および特性を有する組成物が必要
となる。薬剤のような特定の有効成分を、有機溶媒のような適切なキャリアと配
合するためのプロセスは、特に困難であり得る。したがって、様々な有効成分、
広範囲の適切なキャリア、および適切なエーロゾル生成装置に適合する基本組成
物または一般的組成物が必要である。
【０００５】 患者の肺にエーロゾル化した有効成分を投与する際に重要な考慮すべきことに
は、有効成分を含む組成物、および患者または使用者によって最終的に吸入され
るであろうエーロゾル煙の両方の性質が含まれる。組成物は有効成分に適したキ
ャリアでなければならず、有効成分は組成物中である期間安定でなければならず
、組成物はエーロゾル生成装置から安定的にスプレーできねばならず、組成物は
使用者に十分許容されるべきである。さらにエーロゾル生成装置自体は、この配
合を効果的にかつ安定的に、一定の所望の特性を有するエーロゾル煙へと転換し
なくてはならない。例えば、エーロゾル生成装置は、使用者がエーロゾル粒子を
吸入するのを困難にする高速エーロゾルを輸送すべきでない。好ましいエーロゾ
ル性質はまた、だいたい均一なサイズの粒子で構成されるエーロゾル煙を含む。
既定のサイズの均一粒子で構成されるエーロゾル煙は、患者が受け取る用量をよ
り正確に制御できるため、患者または使用者に治療組成物を最も効率的かつ効果
的に輸送する（すなわち、均一な粒径はより正確な輸送および用量に値する）。
したがって、薬剤およびエーロゾル装置の両方が最大限に効果的であるために、
組成物を特定の装置を用いてエーロゾル化するごとに、均一なサイズにしたエー
ロゾル粒子が安定に生成しなければならない。
【０００６】 臨床的に現在用いられているエーロゾル装置は、メータドドーズ吸入器、乾燥
粉末吸入器、および噴霧器が挙げられる。これらの装置はエーロゾルを創出する
のに効果的ではあるが、装置使用者は典型的に、吸入されるべきエーロゾル煙の
粒径、または装置により輸送されるエーロゾルの速度を制御することができない
。これらの装置で生成するエーロゾルの粒径分布は、通常広すぎるか、または変
化がありすぎて、効果的にかつ安定的に使用者の肺深くまで組成物を輸送するこ
とができない。その結果、メータドーズ吸入器、乾燥粉末吸入器、または噴霧器
を用いると、使用者の口または喉における組成物の沈着、または使用者の組成物
の呼気により、有効成分の肺投与は最高の状態を下回る可能性がある。 Noakes等の米国特許第４，８２９，９９６号およびSekins等の米国特許第５，
７０７，３５２号は共に、エーロゾル装置での使用に適した調製物を開示してい
るが、これらの装置および調製物は、電気流体力学的（ＥＨＤ）エーロゾル系の
性能と比較すると、最高の水準に次ぐものである。ＥＤＨエーロゾル生成器は、
粒径、エーロゾル速度、および得られる沈着パターンがより正確に制御され得る
エーロゾルを生成することが可能である。それゆえ、ＥＨＤエーロゾル生成器は
、吸入により患者の肺器官系へ輸送されるべき治療組成物とともに使用するのに
理想的な装置である。したがって、様々な有効成分ならびに静電およびＥＨＤエ
ーロゾル生成装置の両方に適合する治療組成物が必要である。
【０００７】 [発明の概要] 本発明は、エーロゾル化、使用者による吸入、既定用量の有効成分の使用者の
肺への輸送が可能であり、かつ電気流体力学的エーロゾル生成器で使用するのに
最適化した一般的な組成物を包含する。これら組成物は２以上の基本成分を含有
でき、それらは様々な組合せ、濃度、および互いの比で存在してもよい。
【０００８】 本発明の好ましい実施形態において、一般的な組成物は、４つの基本的なまた
は基礎となる成分を含む。第１の成分は、有効成分（その例としては、薬剤、ワ
クチン、およびタンパク質が挙げられる）である。治療組成物の第２の成分は、
有効成分が溶解、懸濁、または乳化することが可能なキャリア材料（その例とし
ては、水またはアルコールが挙げられる）である。治療組成物の第３の成分は、
静電または電気流体力学的装置でエーロゾル化するのに望まれる範囲内に、液体
組成物の物理的特性を調整するエーロゾル特性調整物質である。本発明の幾つか
の実施形態において、キャリア材料は、特性調整物質として作用して、組成物を
物理的または化学的特性の所望の範囲内にする。そのような場合には、付加的な
第３の基本成分は必要としない。基本組成物の第４の任意の組成物は、治療組成
物全体の性能を、単独でまたは他の賦形剤とともに、保護、安定化、または増強
する少なくとも１つの賦形剤である。適切な賦形剤の例としては、イオン性物質
、界面活性剤、および抗菌剤が挙げられる。
【０００９】 したがって、本発明の目的は、有効成分が長期間安定であるような、様々な有
効成分に適したキャリアを含む一般的基本組成物を提供することである。
【００１０】 本発明の別の目的は、静電または電気流体力学的エーロゾル生成装置に適合す
る基本組成物を提供することである。
【００１１】 本発明のさらなる目的は、商業的に妥当な貯蔵寿命を有する液体組成物を提供
することである。
【００１２】 さらなる目的、利点、および本発明の新規性については、以下の詳細な説明の
考察から明らかとなるであろう。
【００１３】 [発明の詳細な説明] 概して、本発明は特に好ましい性質を有するエーロゾルを生成するのに必要な
一定の好ましい性質および特性を有する組成物、および該組成物を製造および使
用する方法を提供する。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、静電お
よび電気流体力学的（ＥＨＤ）エーロゾル生成装置を用いてエーロゾル化される
。本発明の典型的な実施形態は、ＥＨＤエーロゾル装置を用いた組成物のエーロ
ゾル化を容易にする既定の物理学的および化学的特性を有する液体組成物を含有
する。この液体組成物は典型的に、（ｉ）有効成分、（ｉｉ）有効成分のための
液体キャリア、（ｉｉｉ）エーロゾル特性調整物質、および任意に（ｉｖ）少な
くとも１つの賦形剤からなる３つまたは４つの基本成分を含む。これら組成物の
組合せは、吸入可能なエーロゾルを生成することによって、輸送のための特性を
高めた治療組成物を使用者に提供する。
【００１４】 電気流体力学的エーロゾル 本発明の治療組成物は、装置を使うごとに、一定の好ましい特性および性質を
有するエーロゾル煙が再現できるように、エーロゾル生成装置に適合しなくては
ならない。均一なサイズの粒子および均一な分布パターンを有するエーロゾルは
、使用者の空気消化管内でより望ましい沈着特性を示す（すなわち、それらはよ
り高い呼吸分画を有する）ので、これら特性を有さないエーロゾルよりも望まし
い。適合する組成物を用いると、ＥＨＤエーロゾル生成装置が調節されて、他の
装置または方法により生成するエーロゾルよりもより均一なサイズの粒子を有す
る実質的に単一様式のエーロゾルを創出することが可能である。
【００１５】 典型的なＥＨＤ装置は、エーロゾル化されるべき液体源と液体連絡しているス
プレーノズル、少なくとも１つの放電極、該放電極の電位に対して負（正）の電
位にスプレーノズルを維持する第１の電圧源、およびスプレーノズルの電位に対
して正（負）の電位に放電極を維持する第２の電圧源を含む。多くのＥＨＤ装置
は、液体が高電界強度領域に流れ込む液滴を形成することを引き起こすことによ
り、エーロゾルを創出する。次に、電界はこれら液滴の正味電荷を与える。この
正味電荷は液滴の表面に残留する傾向がある。液滴の表面上の電荷の撥水力は、
液滴内の液体の表面張力に対して平衡をとり、それにより、液滴がテイラーコー
ンとして知られる円錐状構造を形成する。この円錐状構造の先端において、液滴
の表面上に加えられる電気力が液体の表面張力に打ち勝ち、それによりほぼ同じ
サイズのたくさんのより小さな液滴へと分散する液体流を生じる。これらのより
小さな液滴が、使用者が最終的に吸入するエーロゾルを構成するミストを形成す
る。
【００１６】 液体組成物の物理学的特性 ＥＨＤエーロゾル生成装置と適合する液体組成物は、所望の特性を得るために
エーロゾル煙に関する一定のパラメータ内におさまる性質および特性を有してい
なければならない。本発明の好ましい実施形態において、組成物の最も問題視さ
れる物理的性質として、表面張力、電気抵抗、および電気誘電率（比誘電率）が
挙げられる。さらに、組成物の粘度もまた、静電またはＥＨＤ装置と使用される
液体治療組成物を調製する際には重要となり得る。
【００１７】 表面張力は、液体表面が有する特性であり、それによりこれら表面は、張りつ
めた状態にある弾性薄膜によって覆われているかのようにふるまう。表面張力は
、液体の表面積を増大させるのに必要とされるエネルギーの尺度であり、したが
って、より低い表面張力を有する液体は、より高い表面張力を有する液体よりも
容易にエーロゾル化されるであろう。表面張力は、表面における単位長さ一般に
引き合う力により測定される。表面張力の現象は、液体の表面付近の不平衡の分
子凝集力に起因する。本発明の幅広い実施形態において、組成物の表面張力は、
典型的に、約１０〜７２ミリニュートン/メートル内である。本発明の別の実施
形態において、組成物の表面張力は、典型的に約１５〜４５ミリニュートン/メ
ートル内である。本発明のより好ましい実施形態において、組成物の表面張力は
、典型的に、約２０〜３５ミリニュートン/メートル内である。
【００１８】 電気抵抗は、電荷を伝達するための溶液の能力である。電気伝導率の反対が、
電気抵抗である。したがって、電気抵抗は、電流の伝達に抵抗するための材料の
能力の尺度であり、導体の容積に関して抵抗を付与する導体の特性である。他の
関連する物理特性が最適な操作パラメーター内にあるならば、約１０〜１００，
０００オーム・メートルの抵抗値を有する液体組成物が、ＥＨＤエーロゾル装置
を用いてエーロゾル化され得る。したがって、本発明の幅広い実施形態において
、組成物の電気抵抗は典型的に、約１０〜１００，０００オーム・メートルの範
囲内である。本発明の別の実施形態において、組成物の電気抵抗は典型的に、約
５０〜１００，０００オーム・メートルの範囲内である。本発明のより好ましい
実施形態において、液体組成物の電気抵抗は典型的に、約２００〜２０００オー
ム・メートルの範囲内である。
【００１９】 電気誘電率は、液体の分極能力の尺度であり、これは流体が存在する電界強度
の増加を示すので、静電的噴霧プロセスに関与する。高誘電率を有する溶媒（例
えば水）をエーロゾル化するためには、より高い電界強度（電圧）を必要とする
。液体組成物の誘電率は、少量（５％未満）の非イオン性賦形剤または溶媒を添
加することでは大きな影響を受けない。本発明の幅広い実施形態において、組成
物の電気誘電率は典型的に、約５〜５００の範囲内である。本発明の別の実施形
態においては、電気誘電率は典型的に、約１０〜１５０の範囲内である。本発明
のより好ましい実施形態において、組成物の電気誘電率は典型的に、約１５〜５
０の範囲内である。電気誘電率は、真空の電気誘電率に対する液体または材料の
電気誘電率の比を示す無次元単位である。
【００２０】 粘度は、流体の流れに対する抵抗の尺度である。したがって、一般に容易に流
れる溶液はより低い粘度を有する。液体組成物の粘度は、組成物に対して少量の
薬剤の添加によっては、大きく影響を受けない。しかしながら、一定の沈殿防止
剤または非常に高濃度の薬剤の添加により、液体組成物の粘度は増加する場合が
ある。粘度は、本発明のエーロゾル化において重要な溶媒のパラメーターでない
かもしれないが、それは粒径分布に影響を及ぼす。非常に粘性のある材料は、よ
り多くの分散分布または並数分布、および呼吸用エーロゾルに望まれるよりも大
きな粒径を有するエーロゾルを生成する傾向にある。
【００２１】 上記に開示した最適なパラメーターをもつ物理特性を有する液体組成物は、多
くのＥＨＤ装置とともに用いられる際にエーロゾル化するであろう。本発明にお
いて、高電界強度領域を創り出すシステムに送達される電圧を制御することはま
た、ＥＨＤ装置により生成したエーロゾル煙の粒径も制御する。吸入ための本発
明の幅広い実施形態において、吸入用エーロゾル粒子のサイズは典型的に、約０
．１〜１０．０マイクロメートルである。この範囲の下限のエーロゾル粒子は、
肺深くに液体組成物を輸送するのに必要とされ、一方、この範囲の上限のエーロ
ゾル粒子は、呼吸管近位に組成物を輸送するのに必要とされる。肺の中心領域お
よび辺縁領域における組成物の沈着のために、エーロゾル粒子の好ましいサイズ
は、約１．０〜６．０マイクロメートルである。
【００２２】 有効成分 使用者のために、本発明のエーロゾル化液体組成物は、患者に所望の用量を輸
送できる濃度で少なくとも１つの有効成分を含有する。吸入用エーロゾルを用い
て患者に輸送するのに適切な有効成分の数および種類は、様々であり、多くの選
択がある。本発明のより好ましい実施形態は典型的に、以下の何れかであり得る
少なくとも１つの有効成分を含有する：クロモリンナトリウム、アルブテロール
スルフェートおよびトリアムシノロンアセトニドのような低分子および合成薬剤
、パクリタキセルおよびドキソルビシンのような化学療法剤または化学的予防剤
、ワクチン、ＤＮＡおよびＲＮＡベクターならびにワクチンを含む核酸、アプタ
マー、インスリンのようなタンパク質、嚢胞性線維症のような疾患の治療用遺伝
子治療剤、酵素、ホルモン、抗体、ビタミン、ペプチドおよびポリペプチド、オ
リゴヌクレオチド、細胞、抗原、アレルゲン、肺胞界面活性物質および他の界面
活性剤（合成界面活性剤を含む）、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤および抗ウイル
ス剤を含む抗感染剤、および麻酔薬のような鎮痛剤。
【００２３】 本組成物中の有効成分の好ましい初期濃度は、各有効成分の要される有効用量
、ならびに吸入したエーロゾルの肺輸送の効率によって決まる。輸送効率および
薬効は典型的に、使用者の肺内の選択される沈着部位により影響を受ける。
【００２４】 キャリア材料 本発明において、エーロゾル化されるべき組成物はまた、有効成分が溶解、懸
濁または乳化し得るキャリアを提供する。様々な溶媒または乳化剤が、この目的
に適している。本発明の典型的な実施形態において、水またはエタノール（有効
成分の溶解性による）が、有効成分が溶解または懸濁し得る溶媒として用いられ
る。好ましい実施形態において、組成物のキャリア（溶媒）の割合は、組成物の
全容量の５〜９５％を示し得る。他の実施形態において、キャリアによって示さ
れる組成物の割合は、有効成分の溶解性または不溶性に依存して変化する。例え
ば、有効成分がキャリア（例えば、水）中に非常に溶解する場合には、全組成物
のキャリアの割合は、約５％〜１０％程度と低いこともある。有効成分が、水に
ほんのわずかしか溶解しないのであれば、有効成分を完全に溶解または十分に懸
濁させるために、より多くの割合の水を必要とする場合もある。
【００２５】 所望の溶媒のｐＨ、ならびに組成物全体のｐＨは、有効成分の溶解性および安
定性に影響を及ぼし得る。ｐＨ要件は、用いられる有効成分に応じて特定の組成
物間で異なると思われるが、液体キャリアに関して本発明において有効なｐＨ範
囲は、約ｐＨ２〜９の範囲内であり得る。好ましくは、約ｐＨ３〜８のｐＨ範囲
が用いられ、最も好ましくは約ｐＨ５〜８のｐＨ範囲で用いられる。
【００２６】 本発明の好ましい実施形態において、キャリアとして選択される溶媒は、ある
有効成分との相溶性、およびＥＨＤ装置との適合性の両方に基づいたキャリアと
しての使用のために選択され、典型的には水またはエタノールが挙げられる。代
替的な実施形態において、リン脂質または肺胞界面活性物質がキャリアとして用
いられる。さらなる別の実施形態において、イソプロパノールのような他のアル
コールがキャリアとして用いられる。本発明の他の実施形態において、パーフル
オロオクタノールのような過フルオロ化化合物は、キャリア材料として水もしく
はエタノールの一部または全部と置換される。そのような過フルオロ化化合物は
、水中のかかる薬剤物質の過フルオロ化キャリア、微懸濁薬剤または乳化混合物
に可溶な薬剤のための代わりのキャリアとして有用である。
【００２７】 エーロゾル特性調整物質 液体組成物の一定の物理的特性は、静電装置またはＥＨＤ装置を用いた組成物
のエーロゾル化の有効性を高める際に重要である。したがって、本発明において
、組成物に所望の物理的性質を与えるエーロゾル調整物質は、液体組成物の全容
量の別の可能な割合を示す。本発明の幅広い実施形態において、液体組成物の物
理的特性は典型的に、（ｉ）約１０〜７２ミリニュートン/メートルの表面張力
、（ｉｉ）約５〜１００，０００オーム・メートルの電気抵抗、および（ｉｉｉ
）約５〜５００の電気誘電率を包含する。いくつかの実施形態において、有効成
分およびキャリア材料とを単に組み合わせることにより、これらパラメータ内に
おさまる物理的特性を有する液体組成物を得ることが可能であり得る。しかしな
がら、有効成分およびキャリ材料を組み合わせてもこれらパラメータ内におさま
る物理的特性を有する液体組成物が得られない場合、エーロゾル特性調整物質の
添加により、求められるパラメータ内の組成物が生じるであろう。
【００２８】 本発明の好ましい実施形態において、エーロゾル特性調整物質は、組成物の全
容量の約５〜９０％の割合で存在する。エーロゾル特性調整物質の容量の割合は
、必要とされるキャリアの容量に応じて変化するであろう。例えば、キャリアが
組成物の全容量の２０％を示すのであれば、エーロゾル特性調整物質は、全容量
の残りの８０％を示すことができる。有効成分はキャリアおよび/またはエーロ
ゾル特性調整物質中に溶解するので、２０/８０の容量比は、有効成分が存在し
ていても適用することが可能である。場合によっては、キャリア自体がエーロゾ
ル特性調整物質として機能してもよい。
【００２９】 本発明の好ましい実施形態において、エーロゾル特性調整物質は、以下の材料
またはそれらの誘導体の少なくとも１つであり得る：エタノールまたは他のアル
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、オレ
イン酸、中間鎖トリグリセリド、脂肪酸、大豆油、オリーブ油、リン脂質、およ
び過フルオロカーボン。これらの物質の組合せは、いくつかの実施形態において
、有利であり得る。例えば、エタノールの単独使用は、エーロゾルを創出するが
、エーロゾルの粒径が好ましい範囲を下回る可能性がある。お互いに既定の比に
てエタノールおよびポリエチレングリコールを組み合わせることにより、好まし
い粒径が達成され得る。本発明の一実施形態において、エーロゾル増強成分は、
液体組成物の全容量の９０％を示す割合に関して８０％のエタノールおよび１０
％のポリエチレングリコールを含有する。
【００３０】 賦形剤 説明したように、電気流体力学的プロセスにより液体組成物がエーロゾル化さ
れるような溶媒パラメータの許容可能な範囲が存在する。ある有効成分の性質（
例えば、イオンの溶解限度等）により、要される溶媒パラメータ値内のままで適
切なキャリア溶媒中の所望の濃度にて薬剤を配合することが困難である可能性が
ある。賦形剤の添加により、溶媒パラメータを変更させて、組成物を最適な範囲
内に回復させることが可能である。賦形剤の添加は、有効成分、キャリア材料お
よびエーロゾル特性調整物質の組合せが所望の特性全てを有するエーロゾルを生
じないような本発明の実施形態においてのみ必要である。
【００３１】 本発明の種々の実施形態において、少なくとも１つの賦形剤または賦形剤の組
合せを含有する。賦形剤の幅広い定義づけは、有効成分以外の組成物中のすべて
である。本発明のより狭いコンテキストにおいて、賦形剤は、液体組成物の安定
化、エーロゾル粒径の制御の容易性、組成物内の有効成分の溶解性の増加、およ
び液体の表面張力の低下を含む種々の目的のために添加される。
【００３２】 いったん溶解、懸濁または乳化した有効成分はまた、キャリア自体および最終
組成物中で安定でなければらなない。安定性は、有効成分がエーロゾル化する前
に活性を失わない（妥当な貯蔵寿命を保有する）こと、および有効成分がエーロ
ゾル化プロセスの結果として著しく活性を失わないか、または分解しないことを
要求する。さらに、完全な組成物は、それ自体、時間が経っても安定でなくては
ならない。様々な実施形態において、安定性の問題は、組成物に安定化用賦形剤
を添加することにより、検討され得る。
【００３３】 本発明の好ましい実施形態において、組成物の物理的安定性を増加させるため
に、以下の少なくとも１つの賦形剤を添加する：オイル、グリセリド、ポリソル
ベート、セルロース、レシチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチルグリコール
、サッカリドガム、およびアルギン酸塩。一方、化学的安定性を増加させるため
にアスコルビン酸、クエン酸、シクロデキストリン、トコフェロールまたは他の
抗酸化剤を添加する。本発明の別の実施形態において、薬剤組成物を安定化する
ために、かつ組成物中の活性成分の溶解度を増大させるために、クエン酸、シク
ロデキストリンおよびエチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤または錯化剤
を添加してもよい。
【００３４】 他の実施形態において、酸化により生じる薬剤組成物の分解を低減するために
、アスコルビン酸およびアスコルビン酸エステル、ビタミンＥ、トコフェロノー
ル、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンのよう
な抗酸化剤を添加する。
【００３５】 治療薬組成物の微生物完全性を保持するために、防腐剤として賦形剤を添加し
てもよい。本発明の一実施形態において、微生物汚染または攻撃に対して組成物
を保護するために、以下の賦形剤の少なくとも１つを添加する：塩化ベンザルコ
ニウム、フェノール、パラベン、またはいずれか他の許容可能な抗菌剤もしくは
抗真菌剤。
【００３６】 物理的特性をさらに調整することにより、賦形剤の添加はまた、ＥＨＤ装置に
より生成されるエーロゾルの特質に関する組成物の性能全体を増強し得る。本発
明の一実施形態において、電気抵抗をさらに調整するために、塩化ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、またはレシチンのようなイオン性化合
物（例えば、塩）を添加し、それによりエーロゾルの粒径の制御が容易となる。
【００３７】 本発明の別の実施形態において、液体の表面張力を低くするために、レシチン
、ポリソルベート、ポロアキサマー(poloaxamer)、ソルビタンエーテル、グリセ
リド、エトキシ化アルコール、エトキシ化フェノール、およびエチレンオキシド
−プロピレンオキシド共重合体を添加する。好ましい実施形態において、組成物
の分散特性を高めるために、約１０．５の親水−親油平衡（ＨＬＢ）を有する非
イオン性エトキシ化デシルアルコール（デソニックＤＡ−４）を、非常に水性の
組成物に添加して、組成物の分散特性を高める。本発明においては、肺胞界面活
性物質および他の天然または合成界面活性剤の両方の使用が考えられる。
【００３８】 本発明の別の実施形態において、液体組成物中にて粒子の懸濁または乳化液の
創出を容易にするために、セルロース、ポリビニルピロリドン（ピロリドンまた
はＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、トリグリセリド、エトキシ化オ
イル、ポリエチルグリコール、サッカリドガム、およびアルギン酸塩のような沈
殿防止剤を添加してもよい。
【００３９】 本発明のさらなる別の実施形態において、有効成分および賦形剤間の効率的な
相乗効果を高めるために、チョウジ油、クエン酸、カフェイン、ワクチンアジュ
バント（例えばミョウバン）、ポリマー、高分子、およびオリゴヌクレオチドの
ようなアジュバントを添加する。
【００４０】 賦形剤はまた、エーロゾル化される組成物を受け入れる患者の能力を増強また
は増大させるために添加してもよい。例えば、本発明の一実施形態において、タ
ンパク質を含有する組成物を安定化するために、または組成物の味を改良するた
めの甘味料として作用するために、スクロース、トレハロース、およびマンニト
ールを含む糖を添加する。他の実施形態において、組成物の風味を改良するため
に、糖、オイル、クエン酸、メントール、および樟脳のような香料剤を添加する
。
【００４１】 [実施例] 電気流体力学的装置を用いたエーロゾル化のための可能な液体組成物の以下の
例は、本発明を説明するためのものであり、本明細書で開示する本発明の全ての
範囲を限定するものではない。
【００４２】 エーロゾル組成物１：パクリタキセル(Paclitaxel)（薬剤） ８０％エタノール、１９．８％ポリエチレングリコール、０．２％クエン酸中
に７５ｍｇ/ｍｌのパクリタキセル。
【００４３】 エーロゾル組成物２：クロモリンナトリウム(Sodiumu Cromoglycate)（薬剤） ５０％エタノール、４９％ポリエチレングリコール中にクロモリンナトリウム
１％溶液。
【００４４】 エーロゾル組成物３：アルブテロールスルフェート(Albuterol Sulfate)（薬
剤） ７０％エタノール、２９．７５％水中にアルブテロールスルフェート０．２５
％溶液。
【００４５】 エーロゾル組成物４：トリアムシノロンアセトニド(Triamcinolone Acetonide
)（薬剤） ７０％エタノール、２９％グリセロール中にトリアムシノロンアセトニド１％
溶液。
【００４６】 上記の記載は特定の組成物成分、範囲および他の特異性を開示しているが、こ
れらは本発明の範囲を限定するものととらえられるべきではなく、むしろそれら
の典型的な実施形態の例示として解釈されるべきである。数多くの他の変化が可
能であり、本発明の可能な等価体または派生物の全てを言及することを、ここで
は意図していない。本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更を本発明に行
ってもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｍ 11/00 Ａ６１Ｍ 11/00 Ａ 15/00 15/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブローニング、ジェイムズ・ディ アメリカ合衆国、オハイオ州、コロンバ ス、リチャーズ・ロード 198 (72)発明者 シャー、プラフル・ケイ アメリカ合衆国、オハイオ州、コロンバ ス、クールブルック・ドライブ 4750 (72)発明者 プラック、マイケル・イー アメリカ合衆国、オハイオ州、コロンバ ス、イングリス・アベニュー 1473 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB21 BB27 DD07 DD09 DD16 DD22 DD41 DD43 DD68 EE13 EE31 EE36 EE39 EE51 FF68 GG45 GG46 GG50

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エーロゾルを創出するための組成物であって、 （ａ）有効成分と、 （ｂ）前記有効成分が溶解、乳化または懸濁しているキャリア材料であって、該
    溶液、乳化液または懸濁液が約１０〜７２ミリニュートン/メートルの表面張力
    、約１０〜１００，０００オーム・メートルの電気抵抗、および約５〜５００の
    電気誘電率を含む既定の特性範囲にあるキャリア材料と、 （ｃ）前記エーロゾルを生成する手段であって、該手段が静電装置または電気流
    体力学的装置から構成される手段とを 含んでなる組成物。
  2. 【請求項２】 エーロゾルを創出するための組成物であって、 （ａ）有効成分と、 （ｂ）前記有効成分が溶解、乳化、または懸濁しているキャリア材料と、 （ｃ）前記有効成分と前記キャリアの組合せに添加されると、所望の範囲内に前
    記組成物の特性を調整するエーロゾル特性調整物質であって、該特性の所望の範
    囲が、約１０〜７２ミリニュートン/メートルの表面張力、約１０〜１００，０
    ００オーム・メートルの電気抵抗、および約５〜５００の電気誘電率を含むエー
    ロゾル特性調整物質と、 （ｄ）前記エーロゾルを生成する手段であって、該手段が静電装置または電気流
    体力学的装置から構成される手段とを 含んでなる組成物。
  3. 【請求項３】 前記組成物の電気特性をさらに調整するためのイオン性化合
    物をさらに含んでなり、該イオン性化合物が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム
    、塩化ベンザルコニウム、およびレシチンからなる群から選択される、請求項２
    に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記組成物に甘味を与えるための糖をさらに含んでなる請求
    項２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記溶解、懸濁、または乳化した有効成分を安定化するため
    のキレート剤をさらに含んでなり、該キレート剤が、クエン酸、シクロデキスト
    リン、およびエチレンジアミン四酢酸からなる群から選択される、請求項２に記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記表面張力をさらに調整するための界面活性剤をさらに含
    んでなり、該界面活性剤が、レシチン、ポリソルベート、ポロアキサマー、スル
    ビタンエステル、グリセリド、エトキシ化アルコール、エトキシ化フェノール、
    エチレンオキシド-プロピレンオキシド共重合体、および肺胞界面活性物質から
    なる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記界面活性剤が、約１０．５の親水−親油平衡を有する非
    イオン性のエトキシ化デシルアルコールである請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記組成物の物理的安定性を高めるための安定剤をさらに含
    んでなり、該安定剤が、オイル、グリセリド、ポリソルベート、セルロース、レ
    シチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチルグルコール、サッカリドガム、およ
    びアルギン酸塩からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記組成物の化学的安定性を高めるための安定剤をさらに含
    んでなり、該安定剤が、アスコルビン酸、クエン酸、シクロデキストリン、およ
    びトコフェロールからなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記有効成分の懸濁または乳化を容易にするための沈殿防
    止剤をさらに含んでなり、該沈殿防止剤が、セルロース、トリグリセリド、エト
    キシ化オイル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチルグリ
    コール、サッカリドガム、およびアルギン酸塩からなる群から選択される、請求
    項２に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記組成物の微生物完全性を保持するための防腐剤をさら
    に含んでなる請求項２に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記組成物中の前記有効成分の酸化劣化を低減するための
    抗酸化剤をさらに含んでなり、該抗酸化剤が、アスコルビン酸、トコフェロール
    、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンからなる
    群から選択される、請求項２に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記組成物中の前記有効成分と他の成分間の相乗効果を付
    与するためのアジュバントをさらに含んでなり、該アジュバントが、チョウジ油
    、クエン酸、ミョウバン、カフェイン、ワクチンアジュバント、ポリマー、高分
    子、およびオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項２に記載の組
    成物。
  14. 【請求項１４】 前記組成物の味を改良するための香料剤をさらに含んでな
    り、該香料剤が、糖、オイル、クエン酸、メントール、および樟脳からなる群か
    ら選択される、請求項２に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記組成物の前記表面張力が、約１５〜４５ミリニュート
    ン/メートルであり、前記組成物の前記電気抵抗が、約５０〜１０，０００オー
    ム・メートルであり、かつ前記組成物の前記電気誘電率が、約１０〜１５０であ
    る請求項２に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記組成物の前記表面張力が、約２０〜３５ミリニュート
    ン/メートルであり、前記組成物の前記電気抵抗が、約２００〜２０００オーム
    ・メートルであり、かつ前記組成物の前記電気誘電率が、約１５〜５０である請
    求項２に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記電気流体力学的手段により創出される前記エーロゾル
    が、実質的に約０．１〜１０μｍの均一粒径を有する請求項２に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記有効成分が、薬剤、化学療法材料、化学予防剤、ワク
    チン、核酸、アプタマー、タンパク質、遺伝子療法剤、酵素、ホルモン、抗体、
    ビタミン、ペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、細胞、抗原、アレル
    ゲン、天然界面活性剤、および合成界面活性剤からなる群から選択される請求項
    ２に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記キャリア材料が、水、アルコール、リン脂質、肺胞界
    面活性物質、および過フロオロ化化合物からなる群から選択される溶媒である請
    求項２に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 前記エーロゾル特性調整物質が、エタノール、プロピレン
    グリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、オレイン酸、中間鎖トリ
    グリセリド、脂肪酸、大豆油、オリーブ油、リン脂質、及び過フルオロカーボン
    からなる群から選択される溶媒である請求項２に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 （ａ）有効成分およびキャリア材料を組み合わせて、溶液
    、懸濁液、または乳化液を生成する工程と、 （ｂ）前記溶液、懸濁液、または乳化液をエーロゾル特性調整物質と組み合わせ
    て、約１０〜７２ミリニュートン/メートルの表面張力、約５〜１００，０００
    オーム・メートルの電気抵抗、および約５〜５００の電気誘電率を有する組成物
    を創出する工程と、 （ｃ）エーロゾル生成装置中に前記組成物を入れる工程と、 （ｄ）電気流体力学的手段によりエーロゾルを生成する工程とを 含んでなる、組成物を製造し、かつエーロゾル化する方法。
  22. 【請求項２２】 （ａ）エーロゾル化されるべき流体源と流体連絡を保たれ
    たスプレーノズルと、 （ｂ）前記流体源中のエーロゾル化されるべき流体であって、該流体がキャリア
    材料中に溶解、懸濁、または乳化した有効成分と、約１０〜７２ミリニュートン
    /メートルの表面張力、約５〜１００，０００オーム・メートルの電気抵抗、お
    よび約５〜５００の電気誘電率を含む所望の範囲内に前記組成物の物理的特性を
    調整するエーロゾル特性調整物質とを含んでなる組成物である流体と、 （ｃ）前記エーロゾルを発生する電気流体力学的手段であって、該電気流体力学
    的手段が、前記スプレーノズル付近に位置する少なくとも１つの放電極と、前記
    放電極の電位に対して負の電位に前記スプレーノズルを維持している第１の電圧
    源と、前記スプレーノズルの電位に対して正の電位に前記放電極を維持するため
    の第２の電圧源とを具備する電気流体力学的手段とを 備えるエーロゾル生成装置。
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