CN117820213A - 用于甲苯磺酸艾多沙班质量分析对照品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种式II结构的用于甲苯磺酸艾多沙班质量分析对照品的制备方法，以(1S,3S,4R)‑3,4‑二羟基环己烷‑1‑羧酸为原料，与二甲胺酰胺化，再与甲磺酰氯反应，再经叠氮化反应，再经过氢化还原，最后与2‑((5‑氯吡啶‑2‑基)氨基)‑2‑氧代乙酸乙酯或其盐酸盐缩合，根据本方法可以高收率地得到所需的药物分析对照品，比从原药物合成过程中通过分离杂质来获得要可靠、高效。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，涉及一种用于药物分析的化合物的制备。
背景技术
甲苯磺酸艾多沙班，其化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，是一种新型的凝血因子Xa抑制剂，通过选择性、可逆性直接抑制凝血因子Xa达到抑制血栓形成的目的，临床上，该药物表现出了良好的口服吸收性、耐受性及抗凝血活性，因此具有良好的临床应用前景。甲苯磺酸艾多沙班分子式为C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O，结构式如下：
目前以EP2407457A1公开的方法合成艾多沙班时，最后一步会产生一种结构与艾多沙班非常近似的副产物——N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲氨甲酰基)-2-(5-氯吡啶-2-基)-草酰胺基)环己基]草酰胺，下文称为草酰胺A，在将艾多沙班与甲苯磺酸成盐得到目标产物甲苯磺酸艾多沙班时，该杂质也会成盐，不容易与目标产物相分离，草酰胺A的结构式为：
因此，需要在甲苯磺酸艾多沙班成品的有关物质项下对草酰胺A的含量进行检测。药物生产企业需要长期储备和频繁使用该杂质对照品，以供质量控制使用。但是现有技术中尚没有公开草酰胺A的合成方法，现成的对照品在国内外市场上也很难获得。因此，开发一种简便有效的该杂质制备方法，对甲苯磺酸艾多沙班原料药及制剂研究有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种药物分析对照品的制备方法，以填补现有技术空白。
本发明提供一种用于甲苯磺酸艾多沙班质量分析对照品的制备方法，该对照品具有式II的结构，包括下述步骤：
1)使化合物1，(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸与盐酸二甲胺进行酰胺化反应，得到化合物2，N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己-1-基-甲酰胺；
2)用甲磺酰氯将化合物2磺酰化，得到化合物3，N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二甲磺酰氧基-环己-1-基-甲酰胺；
3)将化合物3进行叠氮化反应，得到化合物4，N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二叠氮-环己-1-基-甲酰胺；
4)将化合物4还原为胺，然后用酸进行盐化，得到化合物5，N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二氨基-环己-1-基-甲酰胺的草酸盐；
5)使化合物5与2-(N-(5-氯吡啶-2-基)氨基)草酸乙酯或其酸盐进行缩合反应，得到式II化合物，其中，各化合物结构如下：
在一种实施方式中，步骤1)中使用的缩合剂选自N,N-碳酰二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任一种。
在一个优选的实施方式中，所述缩合剂为EDCI与HOBT(1-羟基苯并三氮唑)的组合，它们与化合物1的摩尔比为1～1.3∶1，优选1.2∶1。
在一种具体实施方式中，步骤2)中使用的溶剂选自甲苯、***、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，、其中优选二氯甲烷，使用的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，其中优选三乙胺。
在一种具体实施方式中，步骤3)中使用的叠氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷、三丁基锡叠氮化物、叠氮化四丁基铵、叠氮四甲基胍、乙基叠氮醋酸酯和磷酸二苯酯叠氮构成的组。
更优选地，步骤3)中，用叠氮化钠做叠氮化剂，在60～80℃的温度反应，反应时间为16～20小时。
步骤4)中，可以用氢气或甲酸铵作为还原剂，使用的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C、Raney-镍和Lindlar催化剂中的任一种，反应溶剂是甲酸、甲醇、乙醇、水中的一种或其混合。还可以用选自硫化钠、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、硫氢化钠和NH4HS的还原剂进行还原，反应在醇和水的混合溶剂中进行。
作为替代实施方式，步骤4)中，使化合物4与选自三苯基膦、三烷基膦、三丁基膦、1,2-双(二苯膦)乙烷的三级膦反应，得到相应的氮杂磷叶立德中间体，再水解得到胺。
步骤4)中，使化合物5成盐的酸选自盐酸、甲酸、草酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸，其中优选草酸。
本发明的制备方法，以(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸为原料，与二甲胺酰胺化，再与甲磺酰氯反应，再经叠氮化反应，再经过氢化还原，最后与2-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯或其盐酸盐缩合，根据本方法可以高收率地得到所需的药物分析对照品，比从原药物合成过程中通过分离杂质来获得要可靠、高效。
附图说明
图1为本发明实施例获得的草酰胺A的HPLC图谱；
图2为本发明实施例获得的草酰胺A的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例获得的草酰胺A的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明的合成方法采用以下合成路线：
在步骤1)中，使化合物1，即(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸与二甲胺进行酰胺化反应，得到化合物2——N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己-1-基-甲酰胺。反应通常在酸性条件下进行。为了提供酸性环境，可以向反应其中通入氯化氢气体，或者以盐酸二甲胺为反应物。优选的反应溶剂是非质子极性溶剂，例如，甲苯、***、二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺以及六甲基磷酰三胺(HMPA)等，其中优选二氯甲烷。步骤(1)中，所述盐酸二甲胺与化合物1的摩尔比为1～1.3∶1，优选1∶1。
该酰胺化反应需要有缩合剂的存在才能顺利进行。可以用于本发明的缩合剂包括但不限于N,N-碳酰二咪唑(CDI)、碳二亚胺类缩合剂和鎓盐类的缩合剂。其中，N,N-碳酰二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的中间体酰基咪唑。使用CDI作为缩合剂时，其用量要严格控制在1当量，因为过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物。
碳二亚胺类缩合剂的例子有二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。使用碳二亚胺类缩合剂时需要加入酰化催化剂或活化剂，主要因为发应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。常用的缩合剂活化剂的例子有DMAP、4-PPY、HOBT、HOAT、HOSu、NHPI、NHNI和PFPOH。这些缩合剂活化剂的结构式如下：
本发明优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)与1-羟基苯并三氮唑(HOBT)配合使用，因为EDCI生成的副产物脲的水溶性好，容易洗去。HOBT也是水溶的，反应的处理和纯化相对要容易。使用EDCI与HOBT时，二者的摩尔比优选为1比1，EDCI、HOBT与化合物1的摩尔比可以在1～1.3∶1的范围，优选1.2∶1。
可以使用的鎓盐类的缩合剂的例子包括下面结构式的碳鎓盐和鏻鎓盐：
碳鎓盐
鏻鎓盐
步骤2)中，用甲磺酰氯磺酰化化合物2，即N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己-1-基-甲酰胺)，得到化合物3——N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二甲磺酰氧基-环己-1-基-甲酰胺。该反应可以在较低的温度下高收率地完成。将甲磺酰氯缓慢添加到化合物2中，添加时控制温度优选不超过10℃，例如在5℃以下，添加完之后缓慢升温至室温，至多不超过30℃。甲磺酰氯可以略微过量或者基本不过量，其与化合物2的摩尔比2～2.4∶1，优选2.1∶1。
在上述制备方法中，将化合物2溶解于非质子性溶剂中，再加入缚酸剂，控温滴加甲磺酰氯，滴加完毕，升温反应，反应结束，加水淬灭，萃取、洗涤、浓缩得化合物3。非质子性有机溶剂的例子有甲苯、***、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷。可用于本发明的缚酸剂的例子有三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶，其中优选三乙胺。在非质子溶剂和缚酸剂的体系里，反应可以快速地进行，通常在完成物料混合后室温下2小时之内反应完毕。
步骤3)中，将磺酸酯化合物3进行叠氮反应，得到带两个叠氮基的化合物4，即N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二叠氮-环己-1-基-甲酰胺。可以用于本发明的叠氮化试剂有叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷(Trimethylsilyl Azide:TMSA)、三丁基锡叠氮化物和叠氮化四丁基铵、叠氮四甲基胍以及乙基叠氮醋酸酯。另外，还可以使用磷酸二苯酯叠氮(DPPA)，它的优势是安全性高，不会发生***。本发明优选使用叠氮化钠。
该反应是在质子溶剂中进行，例如，乙醇、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，其中优选N,N-二甲基甲酰胺。将化合物3溶解于有机溶剂中，在不高于20℃的温度下加入叠氮化试剂，然后升温反应。在本发明的一个优选实施方式中，用DMF做溶剂，用叠氮化钠做叠氮化剂，可以在60～80℃的温度，优选70～75℃的温度反应，反应时间为16～20小时，优选反应18小时。
反应结束后，加入水，再用***、甲苯、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂中萃取、浓缩，硅胶柱纯化得到化合物4。
本步骤反应在有些实施方式中会产生较多的副反应，可以通过柱层析进行纯化。为此，用硅胶柱进行纯化，洗脱剂优选为石油醚/乙酸乙酯体系，洗脱比例(体积比)优选石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。
步骤4)中，将化合物4的叠氮化物还原为胺，然后用酸盐化，得到化合物5——N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二氨基-环己-1-基-甲酰胺的酸盐。还原反应可以通过多种方式进行。一种是催化氢化还原法。其用氢气或甲酸铵作为还原剂，在催化剂的存在下进行。依照还原剂的不同可以从Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C、Raney-镍和Lindlar催化剂(Pd-CaCO3-PbO/PbAc2、Pd-BaSO4-喹啉)等构成的组中选择相应的催化剂。反应溶剂可以是甲酸、甲醇、乙醇、水中的一种或其混合溶液，优选乙醇。反应温度为10～30℃，优选20～30℃，反应时间为2～4小时，优选反应3小时。
另一种是用无机硫化物进行还原，例如硫化钠、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、硫氢化钠、NH4HS等，该反应在醇和水的混合溶剂中进行。
Staudinger还原法也可以用于本发明。使化合物4与三级膦(例如三苯基膦、三烷基膦、三丁基膦、1,2-双(二苯膦)乙烷(DPPE))反应得到相应的氮杂磷叶立德中间体，再水解得到胺。该反应可以在THF和水的混合溶剂中进行。该反应条件温和，反应速度快，而且转化率高，几乎等当量地得到产物。反应中产生的三苯基氧膦可以通过加入氯化镁来去除。具体做法是，将氯化镁加入反应后的体系中，充分搅拌，然后过滤，滤液在经过常规的萃取即可得到不含三苯基氧膦的产物。
反应结束后，将反应溶液过滤，滤液浓缩，再加溶剂溶解，滴加酸成盐，过滤、干燥得化合物5。使胺成盐的试剂选自盐酸、甲酸、草酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸中的一种，优选草酸。
步骤(5)中，使铵盐化合物5与化合物6——2-(N-(5-氯吡啶-2-基)氨基)草酸乙酯的盐酸盐进行缩合反应，得到目标化合物草酰胺A。所用的溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种，其中优选乙腈。向反应体系中引入有机碱，以中和掉化合物5和化合物6中的酸。具体而言，将化合物6加入溶剂中，然后加入等当量的有机碱，再加入化合物5，升温后再加入相应量的有机碱，进行保温反应。
在典型的实施方式中，所述化合物6与化合物5的摩尔比为2～2.2∶1，优选2∶1。这里使用的有机碱优选三乙胺，第一次投入的三乙胺的温度为0～20℃，优选0～10℃。第二次投入三乙胺的温度优选60～80℃，更优选70～80℃。用量摩尔比优选三乙胺∶化合物5＝3.5∶1。之后，维持反应温度为60～80℃，优选70～80℃，反应时间为6～10小时，优选反应8小时。
反应结束后，加水，降温析晶、过滤，水淋洗滤饼，干燥，得草酰胺A。
实施例1
步骤1)化合物2的合成
将4.81g化合物1((1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸(30mmol))加入至100ml二氯甲烷中，磁力搅拌，继续加入2.45g盐酸二甲胺(30mmol)、6.90g1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(36mmol)、4.86g1-羟基-苯并***(HOBT))(36mmol)，加毕，控温20～30℃保温反应4小时，反应结束，加入50ml水，萃取分相，分出有机相，有机继续用5％碳酸氢钠溶液30ml反洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩干，得化合物2，浅黄色油状物4.04g(收率71.85％)，纯度97.77％。
步骤2)化合物3的合成
将3.74g化合物2(20mmol)加入至100ml二氯甲烷中，加入5.06g三乙胺(50mmol)，磁力搅拌，氮气置换两次，降温至0～5℃，将4.84g甲磺酰氯(42mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，转入100ml滴液漏斗，控温0～5℃滴加至反应体系中，滴加时间约20min，滴加完毕，升温至20～30℃，保温反应2小时，反应结束，控温20～30℃滴加20ml水淬灭体系，淬灭完毕，继续加入20ml水，搅拌，分相，分出有机相，有机继续用5％碳酸氢钠溶液30ml反洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩干，得化合物3，黄色固体5.63g(收率82.10％)，纯度95.89％。
步骤3)化合物4的合成
将5.15g化合物3(15mmol)加入至120ml N，N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌，加入2.15g叠氮化钠(33mmol)，加热升温至70～75℃，保温反应18小时。反应结束，降温至20～30℃，加入100ml水，200ml乙酸乙酯，萃取分相，水相继续加入100ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入100ml饱和食盐水反洗一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色油状物，硅胶柱进行柱纯化，洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，收集洗脱液，减压浓缩，得化合物4，类白色固体2.31g(收率64.92％)，纯度98.63％。
步骤4)化合物5的合成
将1.90g(8mmol)化合物4加入至100ml乙醇中，磁力搅拌，加入1.51g甲酸铵(24mmol)，氮气置换3次，加入0.20g钯碳，保温20～30℃反应3小时，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物，油状物中加入50ml乙腈溶解，加入2.16g草酸(24mmol)，20～30℃搅拌1小时，过滤，滤饼鼓风干燥，得化合物5，白色固体1.79g(收率61.18％)，纯度99.57％。
步骤5)草酰胺A的合成
将2.12g(8mmol)化合物6的盐酸盐加入至20ml乙腈中，机械搅拌，降温至0～10℃，0.81g(8mmol)三乙胺溶于10ml乙腈中，转入50ml滴液漏斗，控温0～10℃滴加至体系中，滴加完毕，加入1.46g(4mmol)化合物5，加热升温至70～80℃，继续一次性加入三乙胺2.83g(28mmol)，保温70～80℃，反应8小时，反应结束，加入75ml水，降温至0～10℃析晶2小时，过滤，滤饼用20ml水淋洗，收集滤饼，鼓风干燥，得草酰胺A，白色固体1.52g(收率69.11％)，纯度96.45％。草酰胺A的核磁数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(br，1H)，δ10.28(br，1H)，δ9.22(d，J＝8，1H)，δ8.83(d，J＝8，1H)，δ8.46(m，2H)，δ8.11～8.00(m，4H)，δ4.33(dd，J＝7.2，3.6，1H)，δ3.99(dd，J＝8，4，1H)，δ3.05(m，1H)δ2.99(s，3H)，δ2.80(s，3H)，δ2.08～1.91(m，2H)，δ1.79～1.65(m，3H)，δ1.52～1.42(m，1H)；13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)174.19，161.02，159.54，159.36，158.95，149.40，149.13，147.38，147.35，138.81，127.13，127.02，115.51，115.47，50.05，48.48，46.12，37.04，35.45，33.19，31.67，27.43，25.47，草酰胺A的纯度图谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱见附图1～附图3。
实施例2
步骤1)化合物2的合成
将4.81g化合物1((1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸(30mmol))加入至100ml二氯甲烷中，磁力搅拌，继续加入2.45g盐酸二甲胺(30mmol)、4.86g的N,N-碳酰二咪唑(CDI)(30mmol)，加毕，控温20～30℃保温反应4小时，反应结束，加入50ml水，萃取分相，分出有机相，有机继续用5％碳酸氢钠溶液30ml反洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩干，得化合物2，浅黄色油状物3.69g(收率65.62％)，纯度97.12％。
步骤2)化合物3的合成和步骤3)化合物4的合成，与实施例1相同。
步骤4)化合物5的合成
将1.90g(8mmol)化合物4加入至70ml乙醇和30ml水的混合溶剂中，磁力搅拌，加入1.87g硫化钠(24mmol)，氮气置换3次，保温40～50℃反应3小时，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色油状物，油状物中加入50ml乙腈溶解，加入2.16g草酸(24mmol)，20～30℃搅拌1小时，过滤，滤饼鼓风干燥，得化合物5，白色固体1.63g(收率55.71％)，纯度99.52％。
步骤5)草酰胺A的合成
将1.83g(8mmol)化合物6加入至装有20ml乙腈的50ml烧瓶中，室温下加入1.46g(4mmol)化合物5，加热升温至70～80℃，一次性加入三乙胺2.83g(28mmol)，保温70～80℃，反应8小时，反应结束，加入75ml水，降温至0～10℃析晶2小时，过滤，滤饼用20ml水淋洗，收集滤饼，鼓风干燥，得草酰胺A，白色固体1.47g(收率66.83％)，纯度96.33％。草酰胺A的合成共振氢谱、核磁共振碳谱数据，同实施例1。
实施例3
步骤4)化合物5的合成
将2.37g(10mmol)化合物4加入至100ml四氢呋喃中，加入3.93g三苯基膦，升温至50～60反应1～2小时，反应结束，加入1.80g水(100mmol)继续保温50～60℃反应1～2小时，反应结束，降温至20～30℃，加入1.43g氯化镁，搅拌1小时，过滤，滤液中加水100ml，用甲基叔丁基醚300ml，分三次萃取，合并有机相，减压浓缩，得浅黄色油状物，油状物中加入60ml乙腈溶解，加入2.70g草酸(30mmol)，20～30℃搅拌1小时，过滤，滤饼鼓风干燥，得化合物5，白色固体1.96g(收率53.70％)，纯度99.48％。
以上实施例仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于甲苯磺酸艾多沙班质量分析对照品的制备方法，该对照品具有式II的结构，包括以下步骤：
1)使化合物1，(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己烷-1-羧酸与盐酸二甲胺进行酰胺化反应，得到化合物2，N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二羟基环己-1-基-甲酰胺；
2)用甲磺酰氯将化合物2磺酰化，得到化合物3，N,N-二甲基-(1S,3S,4R)-3,4-二甲磺酰氧基-环己-1-基-甲酰胺；
3)将化合物3进行叠氮化反应，得到化合物4，N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二叠氮-环己-1-基-甲酰胺；
4)将化合物4还原为胺，然后用酸进行盐化，得到化合物5，N,N-二甲基-(1S,3R,4S)-3,4-二氨基-环己-1-基-甲酰胺的草酸盐；
5)使化合物5与2-(N-(5-氯吡啶-2-基)氨基)草酸乙酯或其酸盐进行缩合反应，得到式II化合物，其中，各化合物结构如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)中使用的缩合剂选自N,N-碳酰二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)中的任一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述缩合剂为EDCI与HOBT(1-羟基苯并三氮唑)的组合，它们与化合物1的摩尔比为1～1.3∶1，优选1.2∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2)中使用的溶剂选自甲苯、***、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、其中优选二氯甲烷，使用的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，其中优选三乙胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤3)中使用的叠氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷、三丁基锡叠氮化物、叠氮化四丁基铵、叠氮四甲基胍、乙基叠氮醋酸酯和磷酸二苯酯叠氮构成的组。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤3)中，用叠氮化钠做叠氮化剂，在60～80℃的温度反应，反应时间为16～20小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤4)中，用氢气或甲酸铵作为还原剂，使用的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C、Raney-镍和Lindlar催化剂中的任一种，反应溶剂是甲酸、甲醇、乙醇、水中的一种或其混合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤4)中，用选自硫化钠、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、硫氢化钠和NH4HS的还原剂进行还原，反应在醇和水的混合溶剂中进行。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤4)中，使化合物4与选自三苯基膦、三烷基膦、三丁基膦、1,2-双(二苯膦)乙烷的三级膦反应，得到相应的氮杂磷叶立德中间体，再水解得到胺。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤4)中，使化合物5成盐的酸选自盐酸、甲酸、草酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸，其中优选草酸。
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