CN117813289A - 吡唑衍生物及其中间体和制备方法 - Google Patents

吡唑衍生物及其中间体和制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117813289A
CN117813289A CN202280051516.1A CN202280051516A CN117813289A CN 117813289 A CN117813289 A CN 117813289A CN 202280051516 A CN202280051516 A CN 202280051516A CN 117813289 A CN117813289 A CN 117813289A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lipase
preparation
reaction
candida antarctica
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280051516.1A
Other languages
English (en)
Inventor
曾振亚
阚超
高清富
冯一骁
吴波
杨红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN117813289A publication Critical patent/CN117813289A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种吡唑衍生物及其中间体和制备方法，该方法具有操作简单、选择性高、成本低、环境友好等特点，适用于工业化生产。

Description

吡唑衍生物及其中间体和制备方法 技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地涉及吡唑衍生物及其中间体和制备方法。
背景技术
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经***中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。
目前已有多篇文献报道了不同结构的MOR激动剂，包括WO2017106547、WO2017063509、WO2012129495、WO2017106306等，也同时公开了这些化合物的制备方法。开发针对新的具有更好活性及选择性的MOR激动剂的高效、低成本、易放大、可重复性好的合成工艺对制药领域及工业化生产都有着很重要的意义。
发明内容
本发明的目的是开发适用于工业化生产的吡唑衍生物、其中间体及其制备方法，该制备方法具有高效、成本低、选择性高、易放大、可重复性好等特点。
本发明第一方面提供了具有以下结构的化合物v2：
本发明第二方面提供了一种化合物v2的制备方法，包括以下步骤：
S200：使化合物v1在脂肪酶的催化下进行水解反应，制得化合物v2；
在一些实施例中，所述脂肪酶选自源自假丝酵母的脂肪酶和源自南极假丝酵母的脂肪酶中的一种或多种。
在一些实施例中，所述源自南极假丝酵母的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B和南极假丝酵母脂肪酶A中的任何一种或两种。
在一些实施例中，所述源自南极假丝酵母的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B。
在一些实施例中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为未经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B(在一些实施例中，未经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B为 CALB L)和经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B中的任何一种或两种。在一些实施例中，经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B为诺维信435或在Immobead 150上固定化的南极假丝酵母脂肪酶B。在一些实施例中，经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B为诺维信435。
在一些实施例中，所述源自假丝酵母的脂肪酶为Candiada sp假丝酵母。
在一些实施例中，所述脂肪酶为诺维信435。
在一些实施例中，所述化合物v1和脂肪酶的质量比为100:1～1:1，例如100:1、80:1、75:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、10:1、5:1、4:1、1:1等。在一些实施例中，所述化合物v1和脂肪酶的质量比为20:1～2:1，例如，20:1、18:1、15:1、7:1、2:1等。在一些实施例中，所述化合物v1和脂肪酶的质量比为10:1～2:1，例如，10:1、8:1、7.5:1、6:1、5:1、3.5:1、3:1、2:1等。在一些实施例中，所述化合物v1和脂肪酶的质量比为6:1～3:1，例如，6:1、5:1、4:1、3:1、2:1等。在一些实施例中，所述化合物v1和脂肪酶的质量比为5:1。
在一些实施例中，所述水解反应中，所采用的溶剂包括：水、缓冲液和有机溶剂中的一种或多种，且所述溶剂中至少含有水。
在一些实施例中，所述水解反应中，所采用的溶剂选自：水、缓冲液和有机溶剂的混合溶液。
在一些实施例中，所述水解反应中，所采用的溶剂选自水、缓冲液、水和有机溶剂的混合溶液、缓冲液和有机溶剂的混合溶液；在另一些实施例中，所采用的溶剂选自水、缓冲液、缓冲液和有机溶剂的混合溶液；在另一些实施例中，所采用的溶剂选自缓冲液、缓冲液和有机溶剂的混合溶液；在另一些实施例中，所采用的溶剂为缓冲液。所述缓冲液含有水。
在一些实施例中，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
在一些实施例中，所述磷酸盐缓冲液的pH＝3～10，例如，3、4.7、6、7、7.22、8、8.8、9、10等；在一些实施例中，pH＝4～9；在一些实施例中，pH＝7～8，在一些实施例中，pH＝7.8。
在一些实施例中，所述有机溶剂为水溶性有机溶剂。
在一些实施例中，所述有机溶剂选自PEG400、二氧六环、乙醇、甲苯、四氢呋喃和乙腈中一种或多种；在一些实施例中，有机溶剂为PEG400或二氧六环。
在一些实施例中，所述水解反应中，所采用的溶剂为磷酸盐缓冲液和有机溶剂组成的混合液；在一些实施例中，所述磷酸盐缓冲液与有机溶剂的体积比为10:1～3:1，例如，10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3.5:1、3:1等；在一些实施例中，体积比为5:1～3:1；在一些实施例中，体积比为3:1。
在一些实施例中，所述水解反应中，所采用的溶剂为磷酸盐缓冲液；其中所述磷酸盐缓冲液的pH＝3～10，例如，3、4.7、6、7、7.22、8、8.8、9、10等；在一些实施例中，pH＝4～9；在一些实施例中，pH＝7～8；在一些实施例中，pH＝7.8。
在一些实施例中，所述水解反应温度为5-80℃，例如，5℃、10℃、20℃、45℃、50℃、 60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等；在一些实施例中，温度为20-60℃，在一些实施例中，温度为40-60℃，在一些实施例中，温度为45℃。
以化合物v1为起始原料，经过脂肪酶水解催化，即可获得高ee选择性的化合物v2，这能够降低手性拆分的难度、提高选择性并降低生产成本。
本发明第三方面提供了一种化合物v3的制备方法，包括以下步骤：
化合物v1通过一步或二步以上反应制备得到化合物v3；
在一些实施例中，制备化合物v3包括以下步骤：
S310：使化合物v1进行反应，得到化合物v2；以及
S320：使化合物v2进行反应，得到化合物v3；
在一些实施例中，所述v2化合物采用本发明第二方面所述的制备方法制备得到。
在一些实施例中，所述化合物v2通过环化反应制备得到化合物v3。
在一些实施例中，所述化合物v2的环化反应中，采用正丁基锂的正己烷溶液。
在一些实施例中，所述化合物v2的环化反应在-75～-10℃(优选-75℃)条件下进行。
在一些实施例中，所述化合物v2的环化反应在无水THF溶液中进行。
本发明第四方面提供了一种化合物v5的制备方法，包括以下步骤：
化合物v3通过一步或二步以上反应制备得到化合物v5；
在一些实施例中，制备化合物v5的步骤中，包括采用本发明第二方面所述的制备方法制备化合物v2的步骤。
在一些实施例中，化合物v5的制备方法包括以下步骤：
S410：使化合物v3和盐酸羟胺进行缩合反应，制得化合物v4；以及
S420：使化合物v4进行还原反应，制得化合物v5。
在一些实施例中，所述化合物v3采用本发明第三方面所述的方法制备得到。
在一些实施例中，所述步骤S410中，缩合反应在碱(在一些实施例中，碱为吡啶)和醇溶剂(在一些实施例中，醇溶剂为甲醇)的混合体系中进行。
在一些实施例中，所述步骤S410中，化合物v3和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.1-1:1.5(优选为1:1.2)。
在一些实施例中，所述步骤S410中，化合物v3和碱(在一些实施例中，碱为吡啶)的摩尔比为1:1.1-1:1.5(在一些实施例中，摩尔比为1:1.25)。
在一些实施例中，所述步骤S410中，缩合反应的温度为50-70℃(在一些实施例中，温度为65℃)。
在一些实施例中，所述步骤S420中，采用的还原剂选自：Pd/C和氢气、硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、锌和醋酸。
在一些实施例中，步骤S420后还包括使化合物v5进行成盐反应制得化合物v5的盐的步骤；在一些实施例中，化合物v5的盐为化合物v5的L-酒石酸盐。
本发明第五方面提供了一种化合物Ia的制备方法，包括以下步骤：
S510：将化合物Ia-1进行手性拆分，制得化合物Ia；
在一些实施例中，所述手性拆分的方法为仪器拆分或化学拆分。
在一些实施例中，所述手性拆分采用的拆分试剂为D-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸或S-联萘酚磷酸酯；在一些实施例中，拆分试剂为S-联萘酚磷酸酯。
以消旋体化合物Ia-1为起始原料，经过手性拆分，获得化合物Ia化合物，能够大幅度降低生产成本。
在一些实施例中，化合物Ia的制备方法包括以下步骤：
S520：将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈进行还原反应，制得化合物Ia，
在一些实施例中，步骤S520中，采用LiAlH 4进行还原。
在一些实施例中，化合物Ia的制备方法包括以下步骤：
S531：将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈进行还原反应制得化合物1a-1； 以及
S532:将化合物1a-1进行拆分，制得化合物1a，
在一些实施例中，所述手性拆分的方法为仪器拆分或化学拆分。
在一些实施例中，步骤S532中采用(S)-联萘酚磷酸酯进行拆分。
本发明第六方面提供了一种化合物I的制备方法，包括以下步骤：
S610：将化合物Ia和化合物v3进行还原胺化反应，制得化合物I；
在一些实施例中，所述化合物v3采用本发明第三方面所述的制备方法制备得到。
在一些实施例中，所述化合物Ia采用本发明第五方面所述的方法制备得到。
在一些实施例中，制备化合物I的步骤中，包括采用本发明第二方面所述的制备方法制备化合物v2的步骤。
在一些实施例中，步骤S610中，所述化合物Ia和化合物v3的还原胺化反应在催化剂、有机溶剂和还原剂的反应体系下进行。
在一些实施例中，所述催化剂是钛酸四乙酯和/或钛酸四异丙酯。
在一些实施例中，所述有机溶剂选自C 1-4烷基醇(优选甲醇、乙醇)、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
在一些实施例中，所述还原剂选自硼氢化四丁基胺盐、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和硼烷中的一种或多种。
本发明第七方面又提供了一种化合物I的制备方法，包括以下步骤：
S620：使化合物Ib和化合物v5进行还原胺化反应，制得化合物I：
在一些实施例中，所述化合物v5采用本发明第四方面所述的方法制备得到。
在一些实施例中，所述化合物v5采用以下合成路线制备得到：
在一些实施例中，步骤S620中，所述化合物Ib和化合物v5的还原胺化反应在有机溶剂和还原剂的反应体系下进行；在一些实施例中，所述有机溶剂选自C 1-4烷基醇(优选甲醇)、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合；在一些实施例中，所述还原剂选自硼氢化四丁基胺盐、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾及硼烷。
在一些实施例中，步骤S620中，还包括采用以下方法制备化合物Ib的步骤：
S621：将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸基-9-基)乙腈进行还原反应，制得化合物Ib。
在一些实施例中，步骤S621中，采用二异丁基氢化铝溶液进行还原反应。
本发明通过反应路线的优化，能够以较高收率地获得具有较高ee值的式I所示化合物，且上述方法的各步骤反应条件较为温和，后处理简单方便，环境友好，易于放大生产，具有较高的工业应用价值。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明的实施例14中化合物v2与苄胺的盐所培养的晶体的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不旨在限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域中公知的常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，否则本文所用的术语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用的缩写的解释如下：THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，r.t.为室温，DCM为二氯甲烷，DBU为1,8-二氮杂 二环十一碳-7-烯，TEMPO为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，Oxone为过氧单磺酸钾，IBX为2-碘酰基苯甲酸，MeOH为甲醇，EtOH为乙醇，IPA为异丙醇，ACN为乙腈，MTBE为甲基叔丁基醚，PEG400为聚乙二醇400，equiv表示当量。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
如本文所用，“源自南极假丝酵母的脂肪酶”包括2种脂肪酶，分别为南极假丝酵母脂肪酶A和南极假丝酵母脂肪酶B。南极假丝酵母脂肪酶B可以经固定化处理，例如吸附固定于大孔丙烯酸树脂的南极假丝酵母脂肪酶B(诺维信435)、在Immobead 150上固定化的南极假丝酵母脂肪酶B。南极假丝酵母脂肪酶B也可以不经固定化处理，例如市售的 CALB L。
以下实施例中所用缓冲液的配制：
缓冲液pH7.22：250mL水+2.4g K 2HPO 4+0.83g KH 2PO 4
缓冲液pH 8.8：150mL水+0.5g K 2HPO 4
缓冲液pH4.7：200mL水+0.5g KH 2PO 4
缓冲液pH7.8：64.5mL水+1.5g K 2HPO 4+0.25g KH 2PO 4
以下实施例中所用脂肪酶均来自市售的商品，具体如下：
实施例1：化合物v1的制备
步骤1：向3L单口瓶中加入三乙基膦酰乙酸酯(476mL,2.4mol)，DBU(365g，2.4mol)，氯化锂(127g，3mol)和乙腈(1.2L)，氩气保护下室温搅拌20分钟。冷却到0℃(内温)， 缓慢滴加异丁醛(144g，2mol)。室温搅拌12小时。过滤，滤饼用EA洗涤两次(100mL x 2)。加入水(1L),用EA萃取两次(1.5L x 2)，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干得4-甲基-2-戊烯酸乙酯(175g，无色液体)，直接用于下一步反应。
步骤2：向装有4-甲基-2-戊烯酸乙酯(300g,2.1mol)的3L单口瓶中加入DMF(1L)，搅拌下，加入碳酸钾(579g,4.2mol)和吡唑(287g,4.2mol)，65℃，搅拌18小时，直接旋干。剩余固体用乙腈(150ml)打浆，过滤得白色固体。过滤，滤饼用EA洗涤两次(500mL x2)。饱和食盐水洗涤三次(300mL x3)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(含5％EA的PE为流动相)，得到化合物v1(258g，产率为58％，无色液体)。MS m/z(ESI):211.1[M+1]。
实施例2：化合物v2的制备
将150mg化合物v1、50mg脂肪酶和3mL缓冲液pH 7.22放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应60小时，检测化合物v1的水解反应情况，反应条件和反应结果如表1所示。
表1
实施例3
将150mg化合物v1、75mg CALB L南极假丝酵母脂肪酶B、3mL缓冲液pH 7.22和1mL PEG400放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应36小时，检测化合物v1的水解率为41.3％，水解所得化合物v2的ee值为97.3％。
实施例4
将150mg化合物v1、75mg Candiada sp假丝酵母和3mL缓冲液pH 7.22放入10ml试管 中，调节外温至35℃左右，反应36小时，检测化合物v1的水解率为54.7％，水解所得化合物v2的ee值为97.2％。
实施例5
将150mg化合物v1、75mg诺维信435和3mL缓冲液pH8.8放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为54.0％，水解所得化合物v2的ee值为95.7％。
实施例6
将150mg化合物v1、75mg诺维信435和3mL缓冲液pH 4.7放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为56.4％，水解所得化合物v2的ee值为96.8％。
实施例7
将150mg化合物v1、75mg诺维信435和3mL缓冲液pH 7.8放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为66.8％，水解所得化合物v2的ee值为93.3％。
实施例8
将300mg化合物v1、50mg诺维信435和6mL缓冲液pH 7.8放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应20小时，检测化合物v1的水解率为40.9％。
实施例9
将300mg化合物v1、100mg诺维信435和6mL缓冲液pH 7.8放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应6小时，检测化合物v1的水解率为72.3％。
实施例10
将150mg化合物v1、30mg诺维信435和3mL缓冲液pH 7.8放入10ml试管中，调节外温至45℃左右，反应5小时，检测化合物v1的水解率为49.3％，水解所得化合物v2的ee值为96.5％。
实施例11
将150mg化合物v1、75mg诺维信435和3mL纯水放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为53.9％。
实施例12
将150mg化合物v1、75mg诺维信435、3mL缓冲液pH 7.8和1mL PEG400放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为59.4％，水解所得化合物v2的ee值为94.2％。
实施例13
将150mg化合物v1、75mg诺维信435、3mL缓冲液pH 7.8和1mL二氧六环放入10ml试管中，调节外温至35℃左右，反应16小时，检测化合物v1的水解率为48.2％，水解所得化合物v2的ee值为96.5％。
实施例14
将缓冲液pH7.8(2.8L水、10.8g KH 2PO 4、65.1g K 2HPO 4)和化合物v1(140g)加入3L三口瓶中，加入诺维信435(28.0g)，搅拌加热至45～50℃反应6-8小时，反应液垫硅藻土过滤，滤液依次用碳酸钠固体调节pH至8～9，用MTBE萃取三次(500ml×3)，取水相，依次用浓盐酸调节至pH 5～6，用MTBE萃取(500mL×3)，取有机相，将有机相旋干得化合物v2(粘稠的淡黄色油状化合物，60.9g，收率50％，ee值87.38％，纯度98.4％)。MS m/z(ESI):183.1[M+1]。
化合物v2与苄胺的盐的培养晶体：称取30mg的化合物v2溶于1mL MTBE中，加入20mg苄胺，室温搅拌10分钟，析出白色固体。过滤，滤饼加入0.5mL甲醇溶解，静置过夜后，析出无色晶体，送单晶衍射。通过布鲁克公司D8venture X单晶衍射仪对本实施例所得无色透明晶体进行单晶X-ray分析，所得产物的晶体结构图如图1所示。化合物v2可由化合物v2与苄胺的盐的单晶结构推断其绝对构型为(S)构型。
仪器参数：
实施例15
在氮气保护下，向三口瓶(5L)中加入化合物v2(77.3g，ee值为87.38％)和无水THF(1.5L)，降温到-75℃。缓慢滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(424mL,1.06mol,2.5equiv)，控制温度不高于-65℃，滴加完毕继续搅拌3小时。滴加400mL饱和氯化铵，再滴加水(400mL)，搅拌10min后分液，用250mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，浓缩得棕色油状物。柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得到化合物v3(14.8g,Y:21.4％，淡黄色固体，纯度92.5％，ee值92.1％)。MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
实施例16
步骤1：将化合物v3(6.6g,4.02mmol,1.0equiv)加入100mL三口瓶中，加入无水甲醇(50mL,7.5v/w)、盐酸羟胺(3.33g,4.8mmol,1.2equiv)和吡啶(3.97g,5.03mmol,1.25equiv)，升温至65℃，反应1小时。反应液旋干，加水60mL搅拌，再加入二氯甲烷30mL萃取；分液，水相再用二氯甲烷萃取两次(30mL×2)；合并有机相，有机相浓缩后，柱层析纯化(PE：EA＝4:1，v/v)得到化合物v4(淡黄色固体，5.5g,产率76.4％，纯度97.1％)。
步骤2：将化合物v4(4.5g,25.1mmol,1.0equiv)溶于120mL无水甲醇，加入10wt％Pd/C500mg；氢气置换三次，维持高压釜内温55℃到65℃之间，保持釜内压力20～25atm；反应2h左右停止吸氢；过滤，滤液旋干得化合物v5(无色油状物3.5g，ee值88.3％)。将化合物v5溶于5mL无水乙醇中，将L-酒石酸(3.9g，26.0mmol，1.2equiv)溶于25mL乙醇并缓慢加入上述乙醇溶液中，室温搅拌2h，析出大量固体；过滤，得化合物v5的酒石酸盐(5.8g白色晶体，手性纯度95.9％)；5.8g固体在45mL无水甲醇中回流打浆2h，再降至室温搅拌1h，过滤，得5.2g进一步纯化的化合物v5的酒石酸盐(收率77.8％，纯度99.6％，ee值为99.6％)。将进一步纯化的化合物v5的酒石酸盐(5.9g)溶于水(25mL)中，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至11左右，用二氯甲烷萃取六次(10mL×6)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，得化合物v5(ee值为99.6％)。
实施例17：化合物Ia的合成
方法1：
将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(5.0g,19.5mmol,1.0equiv)溶于50mL无水THF；冰浴，使内温为5～10℃，分批加入LiAlH 4(2.2g,58.5mmol,3.0equiv)；冰浴，使内温为5～10℃，反应液加入4.4g水，再加入4.4g 15％wt NaOH溶液；继续加入13.2g水，搅拌10min过滤；滤液旋干，柱层析(DCM：MeOH＝10:1，v/v)得橙黄色油状物Ia(3.3g，收率65％，纯度98.3％)。
方法2：
步骤1：将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(25.0g,100mmol,1.0equiv)溶于500mL无水THF；冰浴，使内温为5～10℃，分批加入LiAlH4(23.8g,0.63mol,6.3equiv)；室温反应过夜，无原料；冰浴，使内温为5～10℃，反应液加入23.8g水，再加入23.8g15％wtNaOH溶液；过滤，滤饼用100mL四氢呋喃洗涤；滤液旋干，得2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(淡黄色油状物12.5g，收率约50％)。
步骤2：取2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺(2.6g)溶于无水乙醇(15mL)， 称取(S)-联萘酚磷酸酯(3.50g)加入体系中；旋干后，加入4mL无水乙醇升温溶清，加入30mL甲苯，降至室温，析出白色固体；过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，烘干，得化合物Ia(1.3g白色固体，收率21.3％，纯度98.0％，ee值83.2％)。
实施例18：化合物Ib的合成
将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸基-9-基)乙腈(11g，43mmol，购于上海予成医药科技有限公司，CAS编号1401031-38-6)溶于DCM(100ml)溶液中，在-78℃下滴加二异丁基氢化铝溶液(1.0M，86ml)，-78℃下搅拌1小时。反应液加入十水合硫酸钠(30g)，室温搅拌半小时，过滤，减压浓缩滤液得到黄色油状中间体。将中间体溶于乙醇(100ml)溶液中，加入盐酸(6N，100ml)溶液，100℃搅拌36小时。减压浓缩，用制备液相色谱纯化所得残余物，得到(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸基-9-基)乙醛1b(6.5g，收率59％)。MS m/z(ESI):260.2[M+1]。
实施例19：化合物I的合成
方法1：
将化合物Ia(1.82g,7.0mmol,1.0equiv)和化合物v3(1.15g,7.0mmol,1.0equiv)加入50mL三口瓶中；加入25mL乙醇溶解；氮气保护，室温加入Ti(OiPr) 4(5.0g,17.6mmol,2.5equiv)；升温至65～70℃，反应2h；降至室温，加入NaBH 4(0.99g,26.3mmol,3.75equiv)；室温反应2h；反应液加入100mL水中，利用硅藻土助滤，滤饼用少量MTBE洗涤；分液，水相用MTBE萃取2次(50mL×2)；有机相旋干，手性纯度83.9％；柱层析(DCM：MeOH＝10:1，v/v)，得2.0g无色油状物I，MS m/z(ESI):409.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),5.87(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.07(ddd,J＝21.0,11.7,6.2Hz,2H),3.81–3.69(m,2H),2.73–2.58(m,2H),2.52(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H),2.48–2.35(m,2H),2.12–1.97(m,2H),1.95–1.82(m,2H),1.78–1.65(m,3H),1.64–1.36(m,5H),1.14–1.04(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.79–0.65(m,4H).
方法2：
将化合物1b(50mg，0.3mmol)溶解于(5mL)甲醇中，加入化合物v5(78.3mg，0.3mmol)和氰基硼氢化钠(94mg，1.5mmol),20℃搅拌反应3小时。向反应液中加入20mL水，用DCM萃取两次(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物用制备色谱法纯化(制备柱：21.2X250mm C18柱，体系：10mM NH 4HCO 3H 2O波长：254/214nm，梯度：30％-60％乙腈变化)，得到化合物I(10.12mg)。MS m/z(ESI):409.2[M+1]； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.79–7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),5.87(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.07(ddd,J＝21.0,11.7,6.2Hz,2H),3.81–3.69(m,2H),2.73–2.58(m,2H),2.52(dd,J＝14.0,2.3Hz,1H),2.48–2.35(m,2H),2.12–1.97(m,2H),1.95–1.82(m,2H),1.78–1.65(m,3H),1.64–1.36(m,5H),1.14–1.04(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.79–0.65(m,4H).
生物测试
以下测试例所使用的细胞株为 CHO-K1 OPRM1 β-Arrestin Cell Line，来源：DiscoverX，编号：93-0213C2,批号：13K0402。
所使用的试剂、其供应商、货号和存储温度如下：
Assay Complete TM Cell Culture Kit 107，DiscoverX，92-3107G，-20℃；
AssayComplete TM Thawing Reagent，DiscoverX，92-4002TR，-20℃；
AssayComplete TM Cell Detachment Reagent，DiscoverX，92-0009，-20℃；
Assay Complete TM Cell Plating Reagent，DiscoverX，93-0563R2，-20℃；
PathhunterDetection Kit，DiscoverX，93-0001，-20℃；
PBS(1×)0.0067M(PO4)，Hyclone，SH30256.01，4℃；
DMSO，Sigma，D5879-100ML，常温；
NKH477，Sigma，1603，-20℃；
IBMX，Tocris，I5879，-20℃。
所使用的仪器、其型号和供应商如下：
Countsatr BioMed，IM1200，ALIT；
Microscope，IX51，OLYMPUS；
Centrifuge，5804，Eppendorf；
Thermostatic Water Bath，DK-S420，ShanghaiShenxian thermostatic equipment factory；
Cell Incubator，3111，Thermo；
Biological Safety Cabinet，BSC-1300IIA2，AIRTECH；
OptiPlate-384White Opaque，6007290，Perkin Elmer；
Multimode plate Reader，Victor X5，PerkinElmer；
Culture Plate-384White Opaque,TC-treated，6007680，PerkinElmer。
测试例1 HTRF-cAMP细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞冻存管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞：
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管；
b、1300rpm离心3分钟；
c、去除上清冻存液，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO 2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养：
a、吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS；
b、吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中；
c、反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO 2培养箱中5分钟；
d、取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离；
e、加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化；
f、用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，收集细胞悬液到15ml离心管；
g、1300rpm离心3分钟，去除上清；
h、用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
三、细胞种板
1、重复步骤二中的步骤1(a-h)，直到细胞传到P8代。细胞计数，然后用2×/1mM IBMX stimulation buffer液重悬细胞，使细胞密度为1.2*10^6/ml.
2、使用多通道移液器，将1.2*10^6/ml的细胞溶液，以每孔10μl的体积(即每孔12000个细胞)种在384孔板内。
四、c-AMP试验
1、配置相关试剂，按药物稀释配置表，配置化合物：
a、1×Stimulation buffer液：取1ml的5×Stimulation buffer存储液加到4ml的蒸馏水中，混匀；
b、2×/1mM IBMX stimulation buffer液5ml：取10ul 500mM IBMX存储液加到4990μl细胞培养基中，轻轻吹打混匀；
c、阳性药***的梯度稀释配置表：
d、化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM；
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
e、50uM NK477 1ml：取1μl 50mM NKH477存储液加到999μl 1×Stimulation buffer液中，震荡混匀；
f、检测试剂
A.cAMP-Cryptate(donor,lyophilized)反应液：取1ml 5×cAMP-Cryptate存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。
B.Anti-cAMP-d2(acceptor,lyophilized)反应液：取1ml 5×Anti-cAMP-d2存储液加到4ml 1×Lysis&Detection Buffer液中，轻轻混匀。
2、cAMP试验步骤
a、在10μl含2xIBMX stimulation缓冲液中每孔接种12000个细胞；
b、在每孔细胞中加入8μl的化合物样品稀释液；
c、每孔中加入配置好的2μl 10xNKH477液；
d、37℃孵育45mins；
e、加入10μl cAMP-d2和10μl抗cAMP Cryptate反应液；
f、室温避光孵育60mins。
3、RFU检测读板
孵育60分钟后，所有的样品将通过均相时间分辨荧光的方法检测读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，包括665nm和620nm两个信号值。比率的计算公式为：比率＝665nm信号值/620nm信号值×10000。用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response。利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC 50值；pEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％***的最大效应值＝(化合物样品比率-空白孔比率)/TOP×100(注：TOP值是***样品比率-空白孔比率后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。结果如表2所示：
表2 化合物对cAMP的活性
测试例2 β-Arrestin细胞实验
实验方法和步骤
一、细胞复苏
1、将复苏液从4℃冰箱中取出放37℃水浴锅中预热15分钟。
2、从液氮罐中取出P6代细胞，将冰冻的细胞培养管迅速放在37℃水浴锅中轻轻晃动30秒到1分钟，直到看见小冰晶或细胞即将完全融化。
3、用70％的酒精进行彻底的消毒擦干。
4、离心去除冻存液，用预先预热的新鲜复苏液重悬细胞：
a、吸取3ml预先预热的细胞复苏液到15ml离心管；
b、1300rpm离心3分钟；
c、去除上清，用4ml预热的复苏液重悬细胞。
5、将细胞混悬液转移到T25细胞培养瓶中培养24小时，37℃，5％CO 2。
6、培养24小时后，将细胞培养瓶中的复苏液换成预热好的细胞培养基。
二、细胞传代
1、当细胞在T25培养瓶中的生长密度>70％时,用细胞消化液对细胞进行消化传代培养：
a.吸出培养瓶中的培养基，加入4ml预先预热的PBS，轻轻晃动润洗细胞，吸弃PBS；
b.吸取1ml细胞消化液加入到T25培养瓶中；
c.反复摇晃培养瓶使消化液彻底覆盖培养瓶，放在37℃,5％CO 2培养箱中5分钟；
d.取出细胞培养瓶，在显微镜下观察细胞，看细胞是否被分离；
e.加入3ml预热好的细胞培养基，终止消化；
f.用细胞培养基反复轻轻冲洗培养瓶，最后将细胞悬液转移到15ml离心管；
g.1300rpm离心3分钟，去除上清；
h.用3ml细胞培养基重悬。
2、按1：3的比例进行细胞传代(每瓶加入1ml的细胞重悬液+3ml的细胞培养基，传至T25瓶)。
3、重复步骤二中的步骤1(a-h)，直到细胞传到P8代。
三、细胞种板
1、用移液器取20μl的细胞悬液用细胞计数仪测量细胞数。
2、1300rpm离心3分钟，沉淀细胞。
3、去除上清，加入相应细胞铺板液使细胞浓度为2×10^5/ml。
4、使用多通道移液器，根据实验设计，将2×10^5/ml的细胞溶液，以每孔20ul的体积(即每孔4000个细胞)种在384孔板内。
5、将种好细胞的384孔板放到37℃,5％CO 2培养箱中培养24h。
四、β-arrestin试验
1、按照下列稀释表配置化合物：
a.阳性药***的梯度稀释配置表：
b.化合物稀释之前，先将化合物用DMSO溶解，使其存储浓度为10mM。
阳性药TRV130和各化合物稀释配置表：
2、取5μl上述配置好的各化合物样品稀释液加到384孔板中。
3、加完样后，将384孔板放回37℃,5％CO 2培养箱中培养90分钟。
五、RLU检测
1、化合物孵育结束前，按下列比例配置Working Detection溶液(注意避光)。然后每孔加入12.5μl，避光、常温、摇床孵育1h。
2、化合物孵育结束，每孔加入12.5μl上述工作液，避光、常温、80rpm摇床孵育1h。
3、孵育结束，运用多功能读板仪进行读板。
数据分析
将数据从多功能读板仪连接的电脑中对应软件导出，用GraphPad Prism软件对数据进行分析。最佳拟合曲线选用log(agonist)vs.response。利用计算机辅助剂量-反应曲线的非线性回归分析方式确定化合物的EC50值；PEC50＝-logEC50(EC50值的单位是摩尔)；％***的最大效应值＝(化合物样品的RLU值-空白孔的RLU值)/TOP×100(注：TOP值是***样品的RLU值-空白孔的RLU值后通过软件Graphpad Prism分析拟合的曲线Top值)。RLU为相对光单位值。结果如表3所示：
表3 化合物对β-arrestin的测试结果
从表2和表3可以看出，化合物I对cAMP具有较高的抑制活性，以及较高的Emax值，对β-arrestin具有较低的Emax值，偏向性好。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围内。

Claims (20)

  1. 由以下结构式表示的化合物v2或其盐：
  2. 一种化合物v2的制备方法，包括：
    使化合物v1在脂肪酶的催化下进行水解反应，制得化合物v2；
    所述脂肪酶选自：源自假丝酵母的脂肪酶和源自南极假丝酵母的脂肪酶中的一种或多种。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，其中，所述源自南极假丝酵母的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B和南极假丝酵母脂肪酶A中的任何一种或两种。
  4. 如权利要求3所述的制备方法，其中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为未经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B和经固定化处理的南极假丝酵母脂肪酶B中的任何一种或两种。
  5. 如权利要求2所述的制备方法，其中，所述水解反应中的溶剂包括：水、缓冲液和有机溶剂中的一种或多种，且所述溶剂至少包含水。
  6. 如权利要求2所述的制备方法，其中，所述化合物v1和所述脂肪酶的质量比为100:1～1:1。
  7. 如权利要求2所述的制备方法，其中，所述水解反应在5-80℃的温度进行。
  8. 一种化合物v3的制备方法，包括：使化合物v1通过一步或二步以上反应制备得到化合物v3；
  9. 如权利要求8所述的制备方法，其中，所述方法：
    使化合物v1进行反应，制得化合物v2；以及
    使化合物v2进行反应，制得化合物v3。
  10. 如权利要求9所述的制备方法，其中，所述化合物v2采用权利要求2至7中任一项所述的方法制备得到。
  11. 如权利要求9所述的制备方法，其中，所述化合物v2通过环化反应制备得到化合物v3。
  12. 一种化合物v5的制备方法，包括：使化合物v3通过一步或二步以上反应制备得到化合物v5；
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其中，所述方法包括：
    使化合物v3和盐酸羟胺进行缩合反应，制得化合物v4；以及
    使化合物v4进行还原反应，制得化合物v5。
  14. 如权利要求12所述的制备方法，其中，所述化合物v3采用权利要求8至11中任一项所述的方法制备得到。
  15. 一种化合物I的制备方法，包括：使化合物Ia和化合物v3进行还原胺化反应，制得化合物I；
  16. 如权利要求15所述的制备方法，其中，所述化合物v3采用权利要求8至11中任一项所述的方法制备得到。
  17. 如权利要求15所述的制备方法，其中，还包括：将化合物Ia-1进行手性拆分，制得化合物Ia；
  18. 如权利要求17所述的制备方法，其中，所述手性拆分中，所采用的手性拆分剂选自D-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-苹果酸、D-扁桃酸、D-樟脑磺酸或S-联萘酚磷酸酯。
  19. 一种化合物I的制备方法，包括：使化合物Ib和化合物v5进行还原胺化反应，制得化合物I：
    其中，所述化合物v5采用权利要求12至14中任一项所述的方法制备得到。
  20. 如权利要求19所述的制备方法，其中，所述化合物v5采用以下合成路线制备得到：
CN202280051516.1A 2021-07-14 2022-07-13 吡唑衍生物及其中间体和制备方法 Pending CN117813289A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110793059 2021-07-14
CN2021107930590 2021-07-14
PCT/CN2022/105411 WO2023284775A1 (zh) 2021-07-14 2022-07-13 吡唑衍生物及其中间体和制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117813289A true CN117813289A (zh) 2024-04-02

Family

ID=84919038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280051516.1A Pending CN117813289A (zh) 2021-07-14 2022-07-13 吡唑衍生物及其中间体和制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117813289A (zh)
WO (1) WO2023284775A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0410642A (pt) * 2003-05-16 2006-07-04 Wyeth Corp processo para sintetizar intermediários de inibidor de betailactamase
PT3539961T (pt) * 2015-06-29 2021-12-20 Astrazeneca Ab Derivados de amida policíclica como inibidores de cdk9
WO2017170765A1 (ja) * 2016-03-30 2017-10-05 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素複素環化合物
CN111662284B (zh) * 2019-03-06 2021-08-10 上海海雁医药科技有限公司 双杂环取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途
KR20220128429A (ko) * 2020-01-17 2022-09-20 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 광학적으로 순수한 옥사스피로-치환된 피롤로피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도
EP4092031A4 (en) * 2020-01-17 2024-02-21 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd AZABICYCLIC-SUBSTITUTED OXASPIRO DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND ITS MEDICAL USE
US20240109895A1 (en) * 2020-12-29 2024-04-04 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Oxaspiro substituted pyrrolopyrazole derivative, intermediate thereof, and preparation method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023284775A1 (zh) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101630884B1 (ko) 모르폴린 유도체의 제조
JP5492190B2 (ja) ホスホジエステラーゼ−４阻害剤としての第３アミン誘導体
WO2006028451A1 (en) 1-amino 1-h-imidazoquinolines
KR20150020211A (ko) 하이드록실화 시클로펜틸피리미딘 화합물을 제조하기 위한 공정
CN102746294A (zh) (s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
CN103159662B (zh) 制备β-取代基上带有磺酰基的吡咯衍生物的方法
CN116368138A (zh) 氧杂螺环取代的吡咯并吡唑衍生物及其中间体和制备方法
CN115073251B (zh) 一种不对称催化合成尼古丁的方法
CN114685485B (zh) 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法
CN117813289A (zh) 吡唑衍生物及其中间体和制备方法
CN107417605A (zh) 作用于脯氨酰羟化酶的吡啶衍生化合物
CN104109153B (zh) 一种化合物及其应用于单胺氧化酶活性的荧光检测方法
AU658533B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
Vembu et al. Synthesis, in vitro antifungal and antitubercular evaluation of novel amino pyrimidines based tetrazole derivatives
Zhang et al. Ultrasound-promoted synthesis and immunosuppressive activity of novel quinazoline derivatives
CN102099338A (zh) 用于治疗神经退行性疾病的杂环衍生物
CN111440172A (zh) 丙烯酰胺类化合物及其应用
CN113816959A (zh) 一种以恩诺沙星为原料制备的异白叶藤碱类似物及其制备方法和应用
CN109422728B (zh) 一类氮杂环丁烷衍生物及其合成方法
WO2009012721A1 (fr) Procédé de préparation de la rispéridone
CN107814790B (zh) Topsentin类衍生物及其制备和在抗植物病毒和病菌中的应用
Guje et al. Synthesis of new 4-((1H-benzo [d] imidazol-2-ylthio) methyl) tetrazolo [1, 5-a] quinolines derivatives as antibacterial and antifungal agent.
RU2272037C1 (ru) Способ получения 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, промежуточные производные для его получения и способ получения промежуточного производного
Guje et al. CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination