CN117794934A - 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本申请公开了式(I)化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗相关疾病的药物中的应用。
Description
本申请主张如下优先权：
CN202110518999.9，申请日：2021年5月12日。
本申请涉及式(I)化合物的晶型及其制备方法，并涉及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用。
激酶是一类控制磷酸基团从磷酸供体(如ATP)转移到特定底物的酶。蛋白激酶是激酶的一个大子集，在调节多种细胞信号和过程中发挥着核心作用，BTK就是其中之一。
BTK属于TEC胞质酪氨酸激酶家族(TEC family kinases，TFKs)的一员。该家族共有5个成员，除了BTK，还有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血***起作用。
BTK主要负责B淋巴细胞中的各种细胞内外信号的传导与放大，是B细胞成熟所必需的。在XLA患者中BTK功能失活，会导致外周B细胞和免疫球蛋白的缺乏。BTK上游的信号受体包括生长因子和细胞因子受体、G蛋白偶联受体如趋化因子受体、抗原受体(尤其是B细胞受体[BCR])和整联蛋白等。BTK反过来激活许多主要的下游信号通路，包括磷酸肌醇-3激酶(PI3K)-AKT通路、磷脂酶-C(PLC)、蛋白激酶C和核因子κB(NF-κB)等等。BTK在BCR信号传导和细胞迁移中的作用已得到很好的证实，而这些功能似乎也是BTK抑制剂的主要靶点。在B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等血癌细胞中均检测到BTK活性的增加。BTK功能异常活跃经常会导致B细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病，使其成为一个热门的研发靶点。
发明内容
本申请提供了式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.16±0.20°，16.60±0.20°，22.02±0.20°，23.08±0.20°，
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的5、6、7、或8个衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，23.08±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，23.08±0.20°。
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的9、10、11、或12个衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，12.00±0.20°，13.17±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，18.61±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，22.49±0.20°，23.08±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，12.00±0.20°，13.17±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，18.61±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，22.49±0.20°，23.08±0.20°。
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.51±0.20°，10.04±0.20°，10.63±0.20°，12.00±0.20°，13.17±0.20°，14.25±0.20°，15.06±0.20°，15.51±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，17.31±0.20°，18.61±0.20°，19.53±0.20°，20.07±0.20°，20.60±0.20°，21.28±0.20°，21.78±0.20°，22.49±0.20°，23.08±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51°，9.45°，10.04°，10.63°，12.00°，13.17°，14.25°，15.06°，15.51°，16.16°，16.60°，17.31°，17.58°，18.61°，18.95°，19.53°，20.07°，20.60°，21.28°，21.78°，22.02°，22.49°，23.08°。
在本申请的一些方案中，上述晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
本申请的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1晶型A的XRPD图谱解析数据
在本申请的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热曲线分别在145.7℃±3.0℃、208.9℃±3.0℃和218.7℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的DSC图谱如图2所示。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达7.66％。
在本申请的一些方案中，上述晶型A的TGA图谱如图3所示。
本申请还提供式(I)化合物的晶型B，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，10.41±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°°，
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的5、6、7、或8个衍射峰：7.47±0.20°，10.41±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°， 16.73±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，10.41±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的9、10、11、或12个衍射峰：7.47±0.20°，9.53±0.20°，10.41±0.20°，11.91±0.20°，13.91±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，18.82±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，9.53±0.20°，10.41±0.20°，11.91±0.20°，13.91±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，18.82±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47°，9.53°，9.78°，10.41°，11.45°，11.91°，12.40°，13.22°，13.91°，14.87°，15.23°，15.44°，16.04°，16.73°，17.33°，17.88°，18.82°，19.61°，19.88°，20.25°，20.87°，21.46°，21.91°。
在本申请的一些方案中，上述晶型B，其XRPD图谱如图4所示。
本申请的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2晶型B的XRPD图谱解析数据
在本申请的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热曲线在214.3℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的DSC图谱如图5所示。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达0.64％。
在本申请的一些方案中，上述晶型B的TGA图谱如图6所示。
本申请还提供式(I)化合物的晶型C，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，20.56±0.20°，24.55±0.20°°，
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的5、6、7、或8个衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，15.72±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，24.55±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，15.72±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，24.55±0.20°。
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱中，用2θ角表示，至少包含选自下述中的9、10、11、或12个衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，1572±020°，1669±020°，1716±020°，1862±020°，1976±020°，2056±020°，2184±020°，2455±020°。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，15.72±0.20°，16.69±0.20°，17.16±0.20°，18.62±0.20°，19.76±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，24.55±0.20°。
本申请的一些实施方案中，上述式(I)化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，14.08±0.20°，15.08±0.20°，15.72±0.20°，16.69±0.20°，17.16±0.20°，18.62±0.20°，19.76±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，23.14±0.20°，23.89±0.20°，24.55±0.20°，25.40±0.20°，29.21±0.20°。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28°，8.58°，11.00°，11.52°，14.08°，15.08°，15.72°，16.69°，17.16°，18.62°，19.76°，20.56°，20.77°，21.84°，23.14°，23.89°，24.55°，25.40°，28.24°，29.21°，31.36°。
在本申请的一些方案中，上述晶型C，其XRPD图谱如图7所示。
本申请的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3晶型C的XRPD图谱解析数据
在本申请的一些方案中，上述晶型C的差示扫描量热曲线在218.8℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的DSC图谱如图8所示。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达1.45％。
在本申请的一些方案中，上述晶型C的TGA图谱如图9所示。
本申请还提供上述晶型A或晶型B或晶型C在制备治疗与BTK蛋白激酶相关疾病的药物中的应用。
本申请的一些方案中，上述BTK蛋白激酶相关疾病是血液瘤。
技术效果
本申请化合物的晶型稳定性好，易于成药；具有显著的抑制肿瘤生长的作用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
本申请的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式， 优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：φ/ω扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本申请粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司X’pert3型X射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα1，
kα2，
光管电压：45kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.0263deg
扫描时长(Scan Step Time)：46.665s
样品盘转速：15rpm
本申请差热分析(Differential Scanning Calorimeter，DSC)方法
仪器型号：TA 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(约1mg)置于DSC铝盘内压盖进行测试，在N
2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到350℃。
本申请热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)方法
仪器型号：TA 5500热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铝盘内开盖进行测试，在N
2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃。
本申请动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption，DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类如表4：
表4引湿性评价分类
| 吸湿性分类 | ΔW％ |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 15％＞ΔW％≥2％ |
| 略有吸湿性 | 2％＞ΔW％≥0.2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％＜0.2％ |
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
图1为式(I)化合物晶型A的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物晶型A的DSC谱图；
图3为式(I)化合物晶型A的TGA谱图；
图4为式(I)化合物晶型B的Cu-Kα辐射XRPD谱图；
图5为式(I)化合物晶型B的DSC谱图；
图6为式(I)化合物晶型B的TGA谱图；
图7为式(I)化合物晶型C的Cu-Kα辐射XRPD谱图；
图8为式(I)化合物晶型C的DSC谱图；
图9为式(I)化合物晶型C的TGA谱图；
图10为式(I)化合物晶型C的DVS谱图；
图11为药物作用下的肿瘤体积生长曲线。
为了更好的理解本申请的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本申请的内容所做的限制。
参考例
参考例根据专利WO2017111787 Compound(I)描述的方法制备得到。
实施例1：式(I)化合物的制备
合成路线：
步骤1：化合物A2的合成
将苯酚(7.49g，79.54mmol，7.00mL，1.5eq)，化合物A1(10g，53.03mmol，1eq)，碳酸铯(25.92g，79.54mmol，1.5eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，80℃反应3小时。反应结束后，将反应液过滤，加水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物A2。LCMS：(ESI)m/z：263.1[M+1]
+。
步骤2：化合物A的合成
将化合物B(6g，25.81mmol，1eq)加入到四氢呋喃(180mL)中，降温至-78℃(悬浮液，部分溶解)，然后滴加正丁基锂(2.5M，21.68mL，2.1eq)，滴毕，-78℃搅拌反应1小时，再向其中滴加化合物A2(7.12g，27.10mmol，1.05eq)的四氢呋喃(10mL)溶液，继续搅拌反应1小时。反应完后用饱和氯化铵淬灭反应并搅拌5分钟，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，浓缩得到粗品中间体A。LCMS：(ESI)m/z：384.2[M+1]
+。
步骤3：化合物1-2的合成
将化合物1-1(10g，29.11mmol，1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃下加入间氯过氧化苯甲酸(7.53g，43.66mmol，1.5eq)，然后20℃反应15小时。在反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到化合物1-2。LCMS：(ESI)m/z：304.2[M-
tBu+1]。
步骤4：化合物1-3的合成
将化合物1-2(5g，13.91mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，-20℃加入四氢铝锂(2.5M，8.34mL，1.5eq)，加完后20℃反应3小时。反应结束后在反应液中加入氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物1-3。LCMS：(ESI)m/z：306.1[M-
tBu+1]。
步骤5：化合物1-4的合成
将化合物1-3(0.117g，323.61μmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中。氮气保护下，20℃依次加入氧化银(224.97mg，970.83μmol，3eq)和碘甲烷(459.33mg，3.24mmol，201.46μL，10eq)。然后加热至80℃反应12小时。冷却后，反应液过滤，滤液旋干得到化合物1-4。化合物1-4未经纯化直接投下一步。LCMS：(ESI)m/z：319.85[M-
tBu+H]。
步骤6：化合物1-5的合成
将化合物1-4(121.54mg，323.61μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(30.80mg，270.12μmol，0.02mL，0.84eq)，加完后20℃下反应1小时。反应液直接旋干得到化合物1-5。化合物1-5未经纯化，直接投下一步反应。LCMS：(ESI)m/z：276.20[M+H]
+。
步骤7：式(I)化合物的合成
将化合物A(99.47mg，258.89μmol，0.8eq)和化合物1-5(89.14mg，323.61μmol，1eq)溶于异丙醇(2mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(104.56mg，809.03μmol，140.91μL，2.5eq)。然后在130℃下微波反应1小时。反应液旋干后得到粗产品。对粗品进行制备分离纯化(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80mm*40mm*3μm；流动相：[水(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3)-乙腈]；B(乙腈)％：37％-57％，8min)得到式(I)化合物。LCMS：(ESI)m/z：508.9[M]。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ9.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.14-7.08(m，3H)，6.98(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.57(br d，J＝5.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.4，10.2Hz，1H)，3.93-3.82(m，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.64-3.53(m，4H)，2.03(br d，J＝13.1Hz，1H)，1.70(br s，1H)。
实施例2：式(I)化合物的晶型A的制备
将化合物A(3.01g，7.81mmol，1.0eq)和化合物1-5(1.62g，8.20mmol，1.05eq)溶于异丙醇(15mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(3.03g，23.4mmol，3.0eq)，在90℃下反应20小时，LCMS检测反应完全，加水50mL，用100mL乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯室温打浆得到固体产物，为式(I)化合物的晶型A。
实施例3：式(I)化合物的晶型B的制备
取大约100mg晶型A的化合物分别加入到不同的2.0mL玻璃小瓶中，分别加入1mL溶剂或溶剂混合物，得到悬浊液，将悬浊液样品置于磁力加热搅拌器，在25℃下搅拌16小时，将悬浊液离心，40℃下真空干燥60小时至恒重得到式(I)化合物的晶型B(如表5所示)。
表5不同溶剂晶型筛选实验
| 编号 | 溶剂 | 温度(℃) | 状态 | 晶型 |
| 1 | 甲醇 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型B |
| 2 | 乙醇 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型B |
| 3 | 乙腈 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型B |
| 4 | 甲醇水＝1∶1 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型B |
| 5 | 乙醇水＝2∶1 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型B |
实施例4：式(I)化合物的晶型C的制备
将1.2g晶型A的化合物分散在12mL甲基叔丁基醚中形成悬浊液，体系在25℃、40℃或60℃下搅拌16小时，过滤，将滤饼在40℃下真空干燥60小时至恒重均得到式(I)化合物的晶型C。
表6不同温度条件下得到晶型C
| 编号 | 溶剂 | 温度(℃) | 状态 | 晶型 |
| 1 | 甲基叔丁基醚 | 25 | 白色悬浊液 | 晶型C |
| 2 | 甲基叔丁基醚 | 40 | 白色悬浊液 | 晶型C |
| 3 | 甲基叔丁基醚 | 60 | 白色悬浊液 | 晶型C |
实施例5：晶型B和晶型C的竞争性实验
分别取三组30mg晶型B和30mg晶型C的化合物，分别加入到不同的2.0mL的玻璃小瓶中，分别加入0.6mL甲基叔丁基醚，得到悬浊液，悬浊液样品置于磁力加热搅拌器，在20℃、40℃和60℃下搅拌16小时，将悬浊液离心，得到白色固体，真空干燥至恒重均得到式(I)化合物的晶型C。
表7：晶型B和晶型C的竞争性实验
| 编号 | 溶剂 | 温度(℃) | 溶剂量(mL) | 状态 | 晶型 |
| 1 | 甲基叔丁基醚 | 20 | 0.6 | 白色悬浊液 | 晶型C |
| 2 | 甲基叔丁基醚 | 40 | 0.6 | 白色悬浊液 | 晶型C |
| 3 | 甲基叔丁基醚 | 60 | 0.6 | 白色悬浊液 | 晶型C |
结论：与晶型B相比，晶型C更稳定。
实施例6式(I)化合物晶型C的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(I)化合物晶型C 10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物晶型C的DVS谱图如图10所示，ΔW＝0.262％。
实验结论：
式(I)化合物晶型C在25℃和80％RH下的吸湿增重为0.262％，略有吸湿性。
实施例7：式(I)化合物晶型C的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察式(I)化合物晶型C在高温(60℃，敞口)，高湿(a.室温/相对湿度92.5％，敞口；b.40℃/相对湿度75％，敞口；c.60℃/相对湿度75％，敞口)及强光照(50001x，密闭)条件下的稳定性。
称取式(I)化合物晶型C(15mg)，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。不同条件下放置的样品于第5天，10天，1个月取样检测(XRPD)，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表8所示：
表8式(I)化合物晶型C的固体稳定性试验结果
结论：式(I)化合物晶型C在高温、高湿、强光照条件下具有良好的稳定性。
生物测试数据：
实验例1：BTK酶活性测试
BTK酶活测试的具体实验过程如下：
缓冲液：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH7.5)，10mM氯化镁，1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA)，0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35)，0.02mg/mL BSA，0.1mM钒酸钠(Na
3VO
4)，2mM二硫苏糖醇(DTT)，1％DMSO，200μM三磷酸腺苷(ATP)。
1.在新制备的反应缓冲液中配置底物；
2.将所需要的辅因子加入到上述的底物溶液中；
3.将激酶BTK
C481S加入到上述底物溶液中并混合均匀；
4.将溶解于DMSO中的化合物通过Echo550(Acoustic technology；nanoliter range)加入到激酶反应混合物中，室温下孵育20分钟；
5.将
33P-ATP(放射性比活度为10μCi/μL)加入至反应混合物中引发反应；
6.室温孵育2小时；
7.用过滤-结合法检测放射性；
8.激酶活性数据表示测试样品中剩余激酶活性与溶媒(二甲基亚砜)反应相比的百分比。使用Prism(GraphPad软件)得到IC
50值和拟合曲线，结果如表9所示。
表9 BTK体外活性测试结果
| 化合物编号 | BTK C481SIC 50(nM) |
| 式(I)化合物 | 7.3 |
结论：式(I)化合物对BTK
C481S突变具有很强的抑制作用。
实验例2：式(I)化合物在小鼠中药代动力学评价
2.1实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学(静脉)
式(I)化合物和参考例与溶媒0.10mg/mL in 10％NMP/60％PEG400/30％H
2O混合，涡旋并超声，制备得到0.1mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉注射给予候选化合物溶液，剂量为0.21mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，结果如表10所示。
表10静脉(IV)PK数据
| 供试品 | 参考例 | 式(I)化合物 |
| 给药剂量(mg/kg) | 0.21 | 0.21 |
| Unbound PPB | 0.2％ | 0.4％ |
| C 0(nM) | 1038 | 562 |
| T 1/2(h) | 4.34 | 4.65 |
| Vd(L/kg) | 0.70 | 0.85 |
| Cl(mL/Kg/min) | 2.01 | 2.12 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 3493 | 3107 |
| AUC u(nM.h) | 7.0 | 12.4 |
注：AUC
u＝AUC
0-inf*Unbound PPB(Mouse)
结论：式(I)化合物在小鼠血浆中游离药物浓度高于参考例。
2.2实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学(口服)
式(I)化合物和参考例与溶媒10％NMP/60％PEG400/30％H
2O混合，涡旋并超声，制备得到0.6mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，经口灌胃给予候选化合物溶液，剂量为3.1mg/kg。收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，结果如表11所示。
表11口服(PO)PK数据
| 供试品 | 参考例 | 式(I)化合物 |
| 给药剂量(mg/kg) | 3.1 | 3.1 |
| Unbound PPB | 0.2％ | 0.4％ |
| C max(nM) | 3835 | 2975 |
| Tmax | 8.0 | 6 |
| T 1/2(h) | 3.75 | 3.73 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 44124 | 33246 |
| AUC u(nM.h) | 88.2 | 133.0 |
注：AUC
u＝AUC
0-inf*Unbound PPB(Mouse)
结论：式(I)化合物在小鼠血浆中游离药物浓度高于参考例。
实验例3：化合物在大鼠中药代动力学评价
3.1实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学(静脉)
式(I)化合物和参考例与溶媒0.10mg/mL in 10％NMP/60％PEG400/30％H
2O混合，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的SD大鼠，静脉注射给予候选化合物溶液。收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，结果如表12所示。
表12静脉(IV)PK数据
| 供试品 | 参考例 | 式(I)化合物 |
| 给药剂量(mg/kg) | 0.51 | 0.49 |
| Unbound PPB | 0.1％ | 0.2％ |
| C 0(nM) | 800 | 852 |
| T 1/2(h) | 2.02 | 1.82 |
| Vd(L/kg) | 1.57 | 1.42 |
| Cl(mL/Kg/min) | 9.08 | 9.80 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 1922 | 1695 |
| AUC u(nM.h) | 1.9 | 3.4 |
注：AUC
u＝AUC
0-inf*Unbound PPB(Rat体内测试PPB)
结论：式(I)化合物在大鼠血浆中游离药物浓度高于参考例。
3.2实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学(口服)
式(I)化合物和参考例与溶媒10％NMP/60％PEG400/30％H
2O混合，涡旋并超声，制备得到2mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的SD大鼠，经口灌胃给予候选化合物溶液。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数，结果如表13所示。
表13口服(PO)PK数据
| 供试品 | 参考例 | 式(I)化合物 |
| 给药剂量(mg/kg) | 1.9 | 1.8 |
| Unbound PPB | 0.1％ | 0.2％ |
| C max(nM) | 607 | 587 |
| Tmax | 2.00 | 2.00 |
| T 1/2(h) | 2.41 | 2.33 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 5033 | 3887 |
| AUCu(nM.h) | 5.0 | 7.8 |
注：AUC
u＝AUC
0-inf*Unbound PPB(Rat体内测试PPB)
结论：式(I)化合物在大鼠血浆中游离药物浓度高于参考例。
实验例4：体内研究
OCI-LY10SCID小鼠异种移植瘤模型：
实验方法：建立人B细胞淋巴瘤小鼠皮下移植瘤模型，收集对数生长期的肿瘤细胞，重悬于IMDM基础培养基中，1∶1加入Matrigel，调整细胞浓度至4×10
7/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至SCID鼠右侧背部皮下，接种浓度为4×10
6/0.1mL/小鼠。在动物肿瘤达到131.55～227.87mm
3左右时根据肿瘤体积大小采用随制备分离组法将荷瘤鼠分为5组，每组8只。实验当天动物按组别给予相对应的药物。
表14.受试物对人B细胞淋巴瘤OCI-LY10细胞SCID小鼠异种移植瘤的药效研究
注：PO表示口服，QD表示每日一次。
实验期间每周测定3次动物的体重和肿瘤的大小，同时每天观察并记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
肿瘤的测量用数显游标卡尺来测定长(a)和宽(b)，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b
2/2。
实验结果：
受试物在人B细胞淋巴瘤OCI-LY10细胞皮下异种移植瘤模型的抑瘤药效评价见表15；
药物作用下的肿瘤体积生长曲线见附图11。
表15.受试物在人B细胞淋巴瘤OCI-LY10细胞皮下异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后Day20天肿瘤体积计算得出)
注：
a平均值±SEM；
b肿瘤生长抑制由T/C和TGI计算；注：--表示没有数据。
平均肿瘤体积基于每次测量时动物肿瘤体积计算得出。数据点代表组内平均肿瘤体积变化，误差线代表标准误(SEM)。
结论：在人B细胞淋巴瘤OCI-LY10细胞皮下异种移植瘤模型体内药效方面，晶型C能够显著的抑制肿瘤生长，且抑瘤效果与剂量呈正相关；在同等剂量下，晶型C对肿瘤的抑制效果明显优于参考例。
Claims (29)
- 式(I)化合物的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.16±0.20°，16.60±0.20°，22.02±0.20°，23.08±0.20°，
- 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，23.08±0.20°。
- 根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51±0.20°，10.63±0.20°，12.00±0.20°，13.17±0.20°，15.06±0.20°，16.16±0.20°，16.60±0.20°，18.61±0.20°，21.28±0.20°，22.02±0.20°，22.49±0.20°，23.08±0.20°。
- 根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.51°，9.45°，10.04°，10.63°，12.00°，13.17°，14.25°，15.06°，15.51°，16.16°，16.60°，17.31°，17.58°，18.61°，18.95°，19.53°，20.07°，20.60°，21.28°，21.78°，22.02°，22.49°，23.08°。
- 根据权利要求4所述的式(I)化合物晶型A，其特征在于，所述结晶的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
- 根据权利要求1～5任意一项所述的晶型A，其差示扫描量热曲线分别在145.7℃±3.0℃、208.9℃±3.0℃和218.7℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
- 根据权利要求6所述的晶型A，其DSC图谱如图2所示。
- 根据权利要求1～5任意一项所述的晶型A，其热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达7.66％。
- 根据权利要求8所述的晶型A，其TGA图谱如图3所示。
- 式(I)化合物的晶型B，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，10.41±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，
- 根据权利要求10所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，10.41±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
- 根据权利要求11所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47±0.20°，9.53±0.20°，10.41±0.20°，11.91±0.20°，13.91±0.20°，15.23±0.20°，16.04±0.20°，16.73±0.20°，18.82±0.20°，20.87±0.20°，21.46±0.20°，21.91±0.20°。
- 根据权利要求12所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.47°，9.53°，9.78°，10.41°，11.45°，11.91°，12.40°，13.22°，13.91°，14.87°，15.23°，15.44°，16.04°，16.73°，17.33°，17.88°，18.82°，19.61°，19.88°，20.25°，20.87°，21.46°，21.91°。
- 根据权利要求13所述的式(I)化合物晶型B，其特征在于，所述结晶的X射线粉末衍射图谱如图4所示。
- 根据权利要求10～14任意一项所述的晶型B，其差示扫描量热曲线在214.3℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
- 根据权利要求15所述的晶型B，其DSC图谱如图5所示。
- 根据权利要求10～14任意一项所述的晶型B，其热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达0.64％。
- 根据权利要求17所述的晶型B，其TGA图谱如图6所示。
- 式(I)化合物的晶型C，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，20.56±0.20°，24.55±0.20°，
- 根据权利要求19所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，15.72±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，24.55±0.20°。
- 根据权利要求20所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28±0.20°，8.58±0.20°，11.00±0.20°，11.52±0.20°，15.72±0.20°，16.69±0.20°，17.16±0.20°，18.62±0.20°，19.76±0.20°，20.56±0.20°，21.84±0.20°，24.55±0.20°。
- 根据权利要求21所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.28°，8.58°，11.00°，11.52°，14.08°，15.08°，15.72°，16.69°，17.16°，18.62°，19.76°，20.56°，20.77°，21.84°，23.14°，23.89°，24.55°，25.40°，28.24°，29.21°，31.36°。
- 根据权利要求22所述的式(I)化合物晶型C，其特征在于，所述结晶的X射线粉末衍射图谱如图7所示。
- 根据权利要求19～23任意一项所述的晶型C，其差示扫描量热曲线在218.8℃±3.0℃处具有一个吸热峰的起始值。
- 根据权利要求24所述的晶型C，其DSC图谱如图8所示。
- 根据权利要求19～23任意一项所述的晶型C，其热重分析曲线在200.0℃±3.0℃时，失重达1.45％。
- 根据权利要求26所述的晶型C，其TGA图谱如图9所示。
- 根据权利要求1～9任意一项所述晶型A或权利要求10～18任意一项所述晶型B或权利要求19～27任意一项所述晶型C在制备治疗与BTK蛋白激酶相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求28所述的应用，所述BTK蛋白激酶相关疾病是血液瘤。
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