CN117776934A - 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术领域，公开了一种阿戈美拉汀中间体的制备方法。该制备方法为：在溶剂中，2‑(7‑甲氧基萘‑1‑基)乙腈、负载催化剂、氢源混合进行还原反应，还原反应结束后进行酸化后处理，得到2‑(7‑甲氧基萘‑1‑基)乙胺盐酸盐，即为所述的阿戈美拉汀中间体。本发明以2‑(7‑甲氧基萘‑1‑基)乙腈为原料，在负载催化剂、氢源的作用下还原反应制备得到阿戈美拉汀中间体：2‑(7‑甲氧基萘‑1‑基)乙胺盐酸盐，反应条件温和，整个反应操作安全，对反应设备和人员无特殊要求，可控性好，后处理简单，得到的目标产物摩尔收率在95％以上，产品纯度在99.9％以上，纯度和收率较高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种阿戈美拉汀中间体的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种最常见的精神障碍疾病。根据世界卫生组织的报告，抑郁症己影响到世界上约3.4亿人口，已成为一个严重的全球问题。阿戈美拉汀，中文名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，是法国施维雅药厂研发的一种5-HT2C拮抗剂、MTNR1A激动剂和MTNR1B激动剂，用于治疗重度抑郁症。2009年2月获得欧洲药品管理局EMA批准上市，商品名Thymanax。其结构式如下所示：
阿戈美拉汀主要通过对褪黑素受体MT1、MT2的激动及对5-HT2C拮抗的协同作用，而使患者紊乱的生物节律恢复正常，进而发挥抗抑郁效应。视交叉上核(SCN)为生物节律***的调节中枢，分布着丰富的MT1、MT2和5-HT2C受体。阿戈美拉汀通过对褪黑激素受体的激动作用，增加褪黑素的分泌，刺激MT1、MT2受体，通过褪黑素受体后信号通路的作用调节生物节律，可使紊乱的生物节律恢复正常。阿戈美拉汀与5-HT2C受体结合部位集中于大脑海马、杏仁核及前额叶皮质，对其拮抗作用可阻止光刺激对褪黑素合成的抑制，提高前额叶的DA水平，还可加快蓝斑核肾上腺素的分泌水平，这可促进神经的再生长，使脑垂体分泌更多镇定性激素，有效地发挥抗抑郁作用。因此，阿戈美拉汀的新合成路线的研究具有很大的应用价值。
中间体Ⅲ所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体，在欧洲专利EP0447285B1和美国专利US5194614A中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(化合物Ⅳ)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(化合物Ⅵ)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得中间体Ⅲ，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(化合物Ⅰ)。反应过程如下式所示：
在欧洲专利EP1564202B1和美国专利US20050182276A1中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘满酮(化合物Ⅳ)为起始原料的新的合成方法，即7-甲氧基-1-萘满酮(化合物Ⅳ)与氰乙酸在苄胺和庚酸存在下直接缩合制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(化合物Ⅹ)，然后以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体、5％钯碳为催化剂在甲苯中回流脱氢反应得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(化合物Ⅱ)；再在含氨的乙醇介质中和雷尼镍存在的条件下40℃加氢还原反应、于乙酸乙酯溶液中与盐酸反应成盐酸盐即(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)；最后在乙酸钠和乙酐的作用下乙酰化反应得到阿戈美拉汀(化合物Ⅰ)。反应过程如下式所示：
在专利WO2011/006387A1中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘满酮(化合物Ⅳ)与乙腈在正丁基锂的氰基化作用下制得2-(1,2,3,4-四氢-1-羟基-7-甲氧基-1-萘基)乙腈(化合物Ⅺ)；然后在DDQ催化下常温芳构脱氢反应，生成2-(3,4-二氢-1-羟基-7-甲氧基-1-萘基)乙腈(化合物Ⅻ)；再在酸性介质(TSOH)中经回流反应脱水得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(化合物Ⅱ)；最后以四氢呋喃为反应溶剂，先雷尼镍加氢还原得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(化合物Ⅲ)，再与乙酐酰化反应得到阿戈美拉汀(化合物Ⅰ)。反应过程如下式所示：
在中国专利CN101638376B中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘乙醇(化合物XIII)为起始原料，在非质子溶剂和碱性条件下与苯磺酰氯磺酰化反应得到7-甲氧基-1-萘乙基苯磺酸酯(化合物XIV)；然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性非质子溶剂(DMF、乙腈)中回流反应得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基邻苯二甲酰亚胺(化合物XV)；再在碱存在下回流水解后与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)；最后乙酰化反应得到阿戈美拉汀(化合物Ⅰ)。反应过程如下式所示：
上述方法均在一些不足：化合物Ⅱ转化为化合物Ⅲ的加氢还原反应需在高温、高压(300atm)的条件下进行，且需使用雷尼镍、钯碳等高风险或价格昂贵的加氢催化剂，对设备要求高，总收率低，成本高，不符合工业化要求，不利于大规模工业化生产。
考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，发明一种反应操作安全及后处理简单、可控性好、纯度和收率高，且适合应用于工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，解决现有技术制备2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐存在的上述缺陷。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中，2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈、负载催化剂、氢源混合进行还原反应，还原反应结束后进行酸化后处理，得到2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐，即为所述的阿戈美拉汀中间体。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述氢源为水合肼、甲酸、甲酸盐、硼氢化物、仲醇中的一种。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述氢源与2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈的质量比为1：0.5～20。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述负载催化剂为金属负载于载体上；所述金属为钯、铂、钌、铑、钴、镍中的一种或几种；所述载体为氧化铝、活性炭、氧化硅中的一种或几种。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与负载催化剂的质量比为1：0.05～1。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、水中的一种或两种。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与溶剂的质量比为1：1～30。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述还原反应的温度为40～80℃；所述还原反应的时间为0.5～2h。
优选的，在上述一种阿戈美拉汀中间体的制备方法中，所述酸化后处理的方法为：还原反应结束后得到的产物依次进行过滤、减压浓缩、洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入有机溶剂和液碱碱化，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化析晶，再进行过滤、干燥。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明以2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈为原料，在负载催化剂、氢源的作用下还原反应制备得到阿戈美拉汀中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐，反应条件温和，整个反应操作安全，对反应设备和人员无特殊要求，可控性好，后处理简单，得到的目标产物摩尔收率在95％以上，产品纯度在99.9％以上，纯度和收率较高，有利于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的制备流程图；
图2为实施例1所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其合成路线如下所示：
具体包括以下步骤：
在溶剂中，2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈、负载催化剂、氢源混合进行还原反应，还原反应结束后进行酸化后处理，得到2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐，即为所述的阿戈美拉汀中间体。
在本发明中，所述氢源优选为水合肼、甲酸、甲酸盐、硼氢化物、仲醇中的一种，进一步优选为水合肼、甲酸、硼氢化物中的一种，更优选为水合肼。
在本发明中，所述氢源与2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈的质量比优选为1：0.5～20，进一步优选为1：4～15，更优选为1：5～10。
在本发明中，所述负载催化剂优选为金属负载于载体上；所述金属优选为钯、铂、钌、铑、钴、镍中的一种或几种，进一步优选为钯、钴、镍中的一种，更优选为镍；所述载体优选为氧化铝、活性炭、氧化硅中的一种或几种，进一步优选为氧化铝、氧化硅中的一种或两种，更优选为氧化铝。
在本发明中，所述负载催化剂中金属的质量含量优选为10～85％，进一步优选为40～80％，更优选为55～70％。
在本发明中，所述负载催化剂为市售产品，本发明对负载催化剂的来源以及制备方法不进行限定。具体到本发明的实施例1～4，所使用的负载镍催化剂为购买市售产品得到，购买的厂家及型号为：上海迅凯新材料科技有限公司的负载镍催化剂(SNCAT-6210P)。
在本发明中，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与负载催化剂的质量比优选为1：0.05～1，进一步优选为1：0.1～0.7，更优选为1：0.2～0.5。
在本发明中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、水中的一种或两种，进一步优选为质量比1：0.01～2的乙醇和水，更优选为1：0.5的乙醇和水。
在本发明中，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与溶剂的质量比优选为1：1～30，进一步优选为1：8～25，更优选为1：10～20。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为40～80℃，进一步优选为45～60℃，更优选为50℃；所述还原反应的时间优选为0.5～2h，进一步优选为1～1.5h，更优选为1h。
在本发明中，所述酸化后处理的方法优选为：还原反应结束后得到的产物依次进行过滤、减压浓缩、洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入有机溶剂和液碱碱化，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化析晶，再进行过滤、干燥。
在本发明中，所述洗涤提取的溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，进一步优选为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种，更优选为甲苯；所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与洗涤提取的溶剂的质量比优选为1：1～6，进一步优选为1：1.5～5，更优选为1：2～4。
在本发明中，所述加入有机溶剂和液碱碱化中的有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，进一步优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与有机溶剂的质量比优选为1：5～20，进一步优选为1：7～20，更优选为1：10～20。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种阿戈美拉汀中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
向反应釜中加入1.2kg 2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈(化合物Ⅱ)、8kg无水乙醇、4kg水、240g负载镍催化剂，然后加入2.5kg水合肼，于50℃还原反应2h。还原反应结束后将得到的反应液过滤，滤液减压浓缩，然后加入3.6kg水和3.6kg甲苯洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入12kg二氯甲烷(DCM)和液碱，调节pH为11～12进行碱化萃取，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化至pH为2～3析晶，然后过滤、干燥，得到白色固体，即2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)，MS(m/z)237.09；HPLC纯度为99.92％，摩尔收率为96.3％。
实施例2
本实施例提供一种阿戈美拉汀中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
向反应釜中加入1.2kg 2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈(化合物Ⅱ)、8kg无水乙醇、4kg水、360g负载镍催化剂，然后加入2.2kg水合肼，于50℃还原反应2h。还原反应结束后将得到的反应液过滤，滤液减压浓缩，然后加入3.6kg水和3.6kg甲苯洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入12kg二氯甲烷和液碱，调节pH为11～12进行碱化萃取，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化至pH为2～3析晶，然后过滤、干燥，得到白色固体，即2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)，MS(m/z)237.09；HPLC纯度为99.94％，摩尔收率为96.7％。
实施例3
本实施例提供一种阿戈美拉汀中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
向反应釜中加入1.2kg 2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈(化合物Ⅱ)、8kg无水乙醇、4kg水、480g负载镍催化剂，然后加入1.9kg水合肼，于50℃还原反应2h。还原反应结束后将得到的反应液过滤，滤液减压浓缩，然后加入3.6kg水和3.6kg甲苯洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入12kg二氯甲烷和液碱，调节pH为11～12进行碱化萃取，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化至pH为2～3析晶，然后过滤、干燥，得到白色固体，即2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)，MS(m/z)237.09；HPLC纯度为99.93％，摩尔收率为96.4％。
实施例4
本实施例提供一种阿戈美拉汀中间体：2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
向反应釜中加入1.2kg 2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈(化合物Ⅱ)、8kg无水乙醇、4kg水、480g负载镍催化剂，然后加入1.9kg甲酸，于50℃还原反应2h。还原反应结束后将得到的反应液过滤，滤液减压浓缩，然后加入3.6kg水和3.6kg甲苯洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入12kg二氯甲烷和液碱，调节pH为11～12进行碱化萃取，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化至pH为2～3析晶，然后过滤、干燥，得到白色固体，即2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐(化合物Ⅲ)，MS(m/z)237.09；HPLC纯度为99.93％，摩尔收率为85.3％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在溶剂中，2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈、负载催化剂、氢源混合进行还原反应，还原反应结束后进行酸化后处理，得到2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺盐酸盐，即为所述的阿戈美拉汀中间体。
2.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氢源为水合肼、甲酸、甲酸盐、硼氢化物、仲醇中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氢源与2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈的质量比为1：0.5～20。
4.根据权利要求3所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述负载催化剂为金属负载于载体上；所述金属为钯、铂、钌、铑、钴、镍中的一种或几种；所述载体为氧化铝、活性炭、氧化硅中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与负载催化剂的质量比为1：0.05～1。
6.根据权利要求5所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、水中的一种或两种。
7.根据权利要求2或4所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述2-(7-甲氧基萘-1-基)乙腈与溶剂的质量比为1：1～30。
8.根据权利要求1所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为40～80℃；所述还原反应的时间为0.5～2h。
9.根据权利要求8所述的一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述酸化后处理的方法为：还原反应结束后得到的产物依次进行过滤、减压浓缩、洗涤提取，将洗涤提取得到的水相加入有机溶剂和液碱碱化，分离有机相，在有机相中加入盐酸酸化析晶，再进行过滤、干燥。
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