CN1451660A

CN1451660A - 一种制备格拉司琼及其盐的方法

Info

Publication number: CN1451660A
Application number: CN 02117486
Authority: CN
Inventors: 张毅
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-04-19
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2003-10-29
Anticipated expiration: 2022-04-19
Also published as: CN1190436C

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的格拉司琼化合物及其盐的方法，该方法主要包括将式(III)化合物与式(VIII)化合物在缩合剂存在下缩合制备得到式(IX)化合物，然后将式(IX)化合物甲基化制备得到式(I)化合物或其盐。其中式(VIII)化合物通过式(VII)化合物经兰尼镍催化氢化得到。本发明的方法可以高收率地制备得到式(I)化合物。

Description

一种制备格拉司琼及其盐的方法

本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种制备格拉司琼的新方法。

格拉司琼(Granisetron)是5-HT3受体拮抗剂，欧洲专利EP200444A中公开了该化合物及其制备方法和其作为5-HT3受体拮抗剂的用途。其制备方法是将吲唑-3-羧酸甲基化后的产物与3α-高托品烷胺反应制备得到格拉司琼化合物。

本发明人通过研究格拉司琼的合成方法发现：吲唑-3-羧酸及其甲基化产物在溶剂中的溶解性不佳，吲唑-3-羧酸甲基化反应的反应条件比较剧烈，反应收率比较低，通常收率只有大约50％，影响到合成格拉司琼的总收率，而N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物具有很好的脂溶性，该化合物进行甲基化反应的反应条件比较温和，反应收率高，收率在85％以上；此外，本发明人以兰尼镍作为催化剂将3-高托品酮肟(VII)加氢还原得到的绝大部分产物是所需的3α-高托品烷胺(VIII)；另外，本发明人采用强缩合剂羰基二咪唑(CDI)将吲唑-3-羧酸(III)与3α-高托品烷胺(VIII)缩合高效率地得到N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物(IX)。本发明通过采取上述技术手段，大幅度地提高了制备格拉司琼或其盐的总收率。

因此，本发明的目的是提供了一种高收率制备格拉司琼及其盐的新方法。

本发明的方法是以吲哚醌(II)为原料，用氢氧化钠开环，重氮化后用氯化亚锡还原得到肼，然后关环得到吲唑-3-羧酸(III)，其中还原剂可以用亚硫酸钠代替；侧链3α-高托品烷胺(VIII)是以便宜的柠檬酸(IV)为原料，经过三氧化硫氧化得到丙酮二羧酸(V)，丙酮二羧酸(V)经过经典的Mannich(曼尼希)反应得到假石榴皮碱(VI)，假石榴皮碱(VI)和羟胺反应得到3-高托品酮肟(VII)，3-高托品酮肟(VII)用兰尼镍加氢还原得到3α-高托品烷胺(VIII)；吲唑-3-羧酸(III)在羰基二咪唑(CDI)作用下与3α-高托品烷胺(VIII)缩合得到N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物(IX)，其中CDI可以用DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)，DEPC(氰代磷酸二乙酯)，DPPA(叠代化磷酸二苯酯)代替；化合物(IX)经过硫酸二甲酯甲基化得到格拉司琼化合物或其盐(I)，其中甲基化试剂可以用碘甲烷代替，产物加入氯化氢乙醇溶液酸化得到格拉司琼盐酸盐粗品。格拉司琼盐酸盐粗品经过乙醇-水重结晶得到纯的格拉司琼盐酸盐.；将格拉司琼盐酸盐粗品溶解于水，用碳酸氢钠调至碱性，二氯甲烷提取得到格拉司琼游离碱，经过脱水，减压浓缩后得到格拉司琼游离碱粗品，经过乙醇-正己烷结晶得到纯的格拉司琼游离碱。

具体的合成路线如下：

步骤1：由吲哚醌(II)制备吲唑-3-羧酸化合物(III)步骤2：由柠檬酸(IV)氧化制备丙酮二羧酸化合物(V)

步骤3：由丙酮二羧酸(V)经过Mannich反应制备假石榴皮碱化合物(VI)

步骤4：由假石榴皮碱(VI)与羟胺反应制备3-高托品酮肟(VII)

步骤5：由3-高托品酮肟(VII)催化加氢还原制备3α-高托品烷胺化合物(VIII)

步骤6：由吲唑-3-羧酸(III)与3α-高托品烷胺(VIII)缩合制备N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物(IX)

步骤7：将化合物(IX)甲基化制备得到式(I)的格拉司琼化合物或其盐

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

本发明中使用的分析仪器是：

质谱：HP5989B MSD EI70ev

核磁共振氢谱：DWX500实施例1：吲唑-3-羧酸(III)的合成

在400ml的水溶液中加入氢氧化钠28克，搅拌10分钟后保持30℃加入100克吲哚醌(II)，加完后于此温度下继续搅拌一个小时，冷却至0℃，并保持0℃，加入47％的亚硝酸钠水溶液100ml。将此混合溶液保持10℃下滴加入1mol/L的硫酸水溶液1360ml中，加完后于10℃下继续搅拌一个小时。然后加入氯化亚锡367.3克，浓盐酸578.2克，于常温下搅拌两个小时。反应结束后过滤得吲唑-3-羧酸(III)粗品，加活性炭脱色，水重结晶得到吲唑-3-羧酸(III)28克。熔点：262.5-263.5℃。收率：25.4％。

吲唑-3-羧酸(III)分析数据：¹H-NMR(DMSO)13.78(1Hs-COOH)，13.01(1Hs-HN-)，8.11-7.26(4H m苯环的氢)

质谱：M+162实施例2：丙酮二羧酸(V)的合成

在反应瓶中加入630ml的25％的发烟硫酸，冷却至0℃，保持10℃下加入306克的柠檬酸(IV)，加完后升温到32℃反应四个小时，然后又降温至0℃，保持25℃下加入1200ml的水，加完后冷却至0℃，过滤，用冰的乙酸乙酯洗涤二次，真空干燥得到150克丙酮二羧酸(V)。收率：70.5％。实施例3：假石榴皮碱(VI)的合成

在反应瓶中加入150克丙酮二羧酸(V)，69克甲胺盐酸盐，135ml50％的戊二醛，108克的磷酸氢二钠和1600ml的水，于常温下搅拌24小时。加入120ml浓盐酸在70℃下反应一个小时，冷却至室温，加入350ml的10mol/L的氢氧化钠水溶液，用3000ml的二氯甲烷分三次提取，有机层用700ml饱和食盐水洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸尽二氯甲烷后，剩余物通过精馏收集100-105℃/20mmHg的产物，得到44克假石榴皮碱(VI)。收率：37.2％。实施例4：3-高托品酮肟(VII)的合成

在反应瓶中加入44g醋酸钠、40g盐酸羟胺、200ml甲醇，常温搅拌一个小时，过滤，用100ml甲醇洗涤滤饼，滤液中加入44克假石榴皮碱(VI)，100ml甲醇常温搅拌四个小时。反应结束后浓缩至干，加入160ml水溶解，加入100ml的10mol/L的氢氧化钠水溶液，用1500ml的二氯甲烷分三次提取，有机层用400ml饱和食盐水洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸尽二氯甲烷后，剩余物加入正己烷结晶，过滤得到35g3-高托品酮肟(VII)。熔点：130-131℃。收率：72.4％。实施例5：3α-高托品烷胺(VIII)的合成

在氢化釜中加入35g3-高托品酮肟(VII)，兰尼镍10g，醋酸铵18克，300m乙醇，控制温度50℃，氢气压力20-25kg/cm²反应24小时。过滤除去兰尼镍，浓缩至干，加入水300ml溶解，加入350ml的10mol/L的氢氧化钠水溶液，用900ml的二氯甲烷分三次提取，有机层用300ml饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸尽二氯甲烷后，剩余物通过精馏收集118-119℃/15mmHg的产物，得到21克3α-高托品烷胺(VIII)。收率：65.4％。

3α-高托品烷胺(VIII)分析数据：¹H-NMR(CDCl₃)3.22(1H，H₂N-CH-)，3.02-2.99(2H，NH₂-)，2.46(3H，-N-CH₃)，2.29(2H，-CH-N-CH-)，1.95(3H)，1.47(1H)，1.2-.095(5H)

质谱：M+154实施例6：N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物(IX)的合成

氮气保护下，在反应瓶中加入22克吲唑-3-羧酸(III)，25克羰基二咪唑(CDI)，440ml的DMF，在室温下反应四个小时。然后加入21克α-高托品烷胺(VIII)，在同样温度下反应12小时。反应结束后将反应液倾到入冰水中，用1200ml的乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯相用300ml饱和食盐水洗涤一次，300ml水洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸尽乙酸乙酯，剩余物用50ml的乙酸乙酯精制。得到24.5克的化合物(IX)。收率：60.5％。

化合物(IX)分析数据：¹H-NMR(DMSO)8.20(1H m＞NH)，8.08-7.22(4H m苯环的氢)，4.41(1H m J＝8.2-CH-)，2.97(2H d2个-CH-)，2.41(3Hs-CH₃)，2.21-0.89(10H m 5个-CH₂-)

质谱：M+298实施例7：N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-吲唑-3-羧酰胺化合物(I)的合成

氮气保护下，在反应瓶中加入2.24克金属钠，120ml异丙醇，加热反应完全。控制温度60℃加入24克化合物(IX)，搅拌10分钟，滴加入9.2ml硫酸二甲酯和40ml异丙醇，加完后在同样温度继续搅拌二个小时。减压浓缩至干，加入水300ml溶解，用900ml的二氯甲烷分三次提取，有机层用300ml饱和食盐水洗涤一次，用去离子水300ml洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色。减压蒸尽二氯甲烷后，剩余物加入160ml乙醇溶解，用7％氯化氢乙醇溶液调PH＝1，冷却结晶。过滤得到25克N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-吲唑-3-羧酰胺盐酸盐化合物(I)粗品，收率：89.1％。用水-乙醇重结晶得到N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-甲基-吲唑-3-羧酰胺化合物的盐酸盐(I)20克。收率：71.3％。化合物(I)：¹H-NMR(CDCl₃)8.40-6.77(4H四组多重峰苯环的氢)，4.56(1H m J＝7.8-CH-)，4.08(3Hs-CH₃)，3.09(2H d2个-CH-)，2.51(3Hs-CH₃)，2.56-1.04(10H m5个-CH₂-)质谱：M+312

本发明最大的优点解决了氨基的甲基化问题。由于化合物(III)以及化合物(III)甲基化后的产物在溶剂里的溶解性不佳，通常该反应反应条件比较剧烈，反应收率比较低，收率大约只有50％，而化合物(IX)具有很好的脂溶性，该化合物(IX)甲基化反应的反应条件比较温和，反应收率高，收率在85％以上，这样格拉司琼合成的总收率就会有大幅度的提高。此外，3-高托品酮肟(VII)以兰尼镍为催化剂加氢还原后绝大部分得到的是3α-高托品烷胺(VIII)(这一点可以从式(IX)化合物中的氢谱数据：4.41(1H m J＝8.2-CH)或者式(I)化合物的氢谱数据：4.56(1H m J＝7.8-CH-)得到证明)，而副产物3β-高托品烷胺含量很小，由于格拉司琼化合物(I)的合成中需要使用的是3α-高托品烷胺(VIII)而不是3β-高托品烷胺，因此，本发明大大地提高了合成格拉司琼化合物或其盐(I)的效率。本发明的方法在吲唑-3-羧酸(III)与3α-高托品烷胺(VIII)的缩合反应中采用了强缩合剂羰基二咪唑(CDI)，也提高了化合物(IX)的收率。因此，通过利用本发明的方法可以大幅度地提高制备格拉司琼或其盐的总收率。

Claims

1.一种制备式(I)的格拉司琼化合物及其盐的方法，包括如下步骤：

a.由吲哚醌(II)制备吲唑-3-羧酸化合物(III)

b.由柠檬酸(IV)氧化制备丙酮二羧酸化合物(V)

c.由丙酮二羧酸(V)经过曼尼希反应制备假石榴皮碱化合物(VI)

d.由假石榴皮碱(VI)与羟胺反应制备3-高托品酮肟(VII)

e.由3-高托品酮肟(VII)催化加氢还原制备3α-高托品烷胺化合物(VIII)

f.由吲唑-3-羧酸(III)与3α-高托品烷胺(VIII)缩合制备N-(内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酰胺化合物(IX)

g.将化合物(IX)甲基化制备得到式(I)的格拉司琼化合物或其盐

2.根据权利要求1的方法，其中步骤e中的催化剂是兰尼镍催化剂。

3.根据权利要求2的方法，其中步骤f中使用羰基二咪唑作为缩合剂。

4.根据权利要求3的方法，其中步骤g中使用硫酸二甲酯或碘甲烷作为甲基化试剂。