CN117771264B - circHIF1α在制备抵御细菌感染的新型疫苗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了circHIF1α在制备抵御细菌感染的新型疫苗中的应用，涉及生物医药技术领域。该circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明使用副猪格拉瑟菌(G.parasuis)作为革兰氏阴性菌的代表，2型猪链球菌(SS2)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)作为革兰氏阳性菌的代表，从体外层面研究circHIF1α在上述细菌对宿主细胞的黏附以及入侵过程中发挥的重要作用，并从体内层面研究circHIF1α对细菌感染的抑制作用，结果证实circHIF1α能够抑制细菌对宿主细胞的黏附以及入侵，从而可以减少细菌对机体的危害。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及circHIF1α在制备抵御细菌感染的新型疫苗中的应用。
背景技术
到目前为止，已经报道了许多由真核生物基因组转录而来却不能编码蛋白质的RNA，统称为非编码RNA(non-coding RNA，NcRNA)，包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA和microRNA等。其中环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类最新发现的广泛表达于真核细胞的环形RNA，多起源于蛋白编码基因。circRNAs的形成过程与mRNA的规范剪接不同，其通过反向剪接产生，在此过程中将下游5'剪接供***点与上游3'剪接受***点通过磷酸二酯键进行连接，从而形成单链共价闭合环。
在过去的十年中，环状RNA(circRNAs)已经成为一类重要的非编码RNA分子，很多circRNAs通过不同作用机制在癌症发展和形成中起关键作用。circRNAs通常具有组织限制性和癌症特异性表达模式，先前的研究数据已表明这些分子具有潜在的临床应用价值，可作为诊断、预后和预测性生物标志物。由于circRNA的特殊的环形结构，使其具有较高的稳定性和RNase抗性，近年来，随着人们对天然circRNAs生理功能的认识不断加深，人们对开发circRNA合成技术和探索合成circRNAs在疾病中的应用越来越感兴趣。目前，circRNAs不仅被用于生物传感器、药物，还可以作为替代治疗性蛋白质、多肽以及疫苗。此前研究报道针对新冠病毒的circRNA疫苗发挥了较mRNA更好的免疫保护作用，但目前尚未有基于circRNA的细菌疫苗被开发出来，因此需要进一步探究circRNA疫苗在细菌感染治疗中的适用性。
发明内容
本发明的目的是提供circHIF1α在制备抵御细菌感染的新型疫苗中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，本发明研究发现circHIF1α能够抑制细菌对宿主细胞的黏附以及入侵，从而可以减少细菌对机体的危害，因此circHIF1α可应用于制备抵御细菌感染的疫苗。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供circHIF1α在制备抵御细菌感染的新型疫苗中的应用，所述circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
进一步地，所述circHIF1α通过抑制细菌对宿主细胞的黏附和/或入侵，来起到抵御细菌感染作用。
进一步地，所述细菌为革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌。
进一步地，所述革兰氏阴性菌为副猪格拉瑟菌(Glaesserellaparasuis)；所述革兰氏阳性菌为2型猪链球菌(Streptococcus suis 2)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)。
本发明还提供一种过表达circHIF1α的生物材料在制备新型细菌疫苗中的应用，所述circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
所述过表达circHIF1α的生物材料为过表达所述circHIF1α的表达载体或宿主细胞。
进一步地，所述生物材料通过过表达所述circHIF1α，抑制细菌对宿主细胞的黏附和/或入侵，来起到抵御细菌感染作用。
进一步地，所述细菌为革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌。
进一步地，所述革兰氏阴性菌为副猪格拉瑟菌；所述革兰氏阳性菌为2型猪链球菌或金黄色葡萄球菌。
本发明还提供一种抵御细菌感染的疫苗，成分包括过表达circHIF1α的生物材料，所述circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
所述过表达circHIF1α的生物材料为过表达所述circHIF1α的表达载体或宿主细胞。
进一步地，所述疫苗还包括药学上可接受的辅料。
本发明公开了以下技术效果：
本发明使用副猪格拉瑟菌(Glaesserellaparasuis,G.parasuis)作为革兰氏阴性菌的代表，2型猪链球菌(Streptococcus suis 2,SS2)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,S.aureus)作为革兰氏阳性菌的代表，从体外层面研究circHIF1α在上述细菌对宿主细胞的黏附以及入侵过程中发挥的重要作用，并从体内层面研究circHIF1α对细菌感染的抑制作用，结果证实circHIF1α能够抑制细菌对宿主细胞的黏附以及入侵，从而可以减少细菌对机体的危害。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为外泌体中差异表达的circRNA的火山图；
图2为外泌体中差异表达的circRNA的热图；
图3为qRT-PCR鉴定显著下调的circHIF1α；
图4为感染SS2的PIEC细胞分泌的外泌体中(A)以及细胞沉淀中(B)的circHIF1α表达量变化；
图5为感染S.aureus的PIEC细胞分泌的外泌体中(A)以及细胞沉淀中(B)的circHIF1α表达量变化；
图6为CircHIF1α的结构分析示意图；
图7为pLC5-ciR载体图谱；
图8为G.parasuis黏附入侵免疫荧光图(A)以及粘附(B)和入侵(C)分析结果；A中标尺均为25μm；
图9为SS2黏附入侵免疫荧光图(A)以及粘附(B)和入侵(C)分析结果；A中标尺均为25μm；
图10为S.aureus黏附入侵免疫荧光图(A)以及粘附(B)和入侵(C)分析结果；A中标尺均为25μm；
图11为不同细菌感染后circHIF1α对小鼠存活率的影响；其中，A-C分别为G.parasuis、SS2和S.aureus感染；
图12为circHIF1α对感染不同细菌的小鼠脏器中细菌含量的影响；其中，A-C分别为G.parasuis、SS2和S.aureus感染；
图13为病理组织切片图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明使用副猪格拉瑟菌(Glaesserellaparasuis,G.parasuis)、2型猪链球菌(Streptococcus suis 2,SS2)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,S.aureus)分别作为革兰氏阴性菌和阳性菌的代表，从体外层面研究circHIF1α在上述细菌对宿主细胞的黏附以及入侵过程中发挥的重要作用，并从体内层面研究circHIF1α对细菌感染的抑制作用，旨在确定细菌的治疗靶点，以提高对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌感染的治疗效果。
实施例1
1.circHIF1α的筛选及特性研究
首先，本发明分别从感染G.parasuis的猪髋动脉内皮细胞(n＝3)和未感染的猪髋动脉内皮细胞(n＝3)中提取外泌体，并进行circRNA测序，检测它们的表达谱，共筛选出80个上调的circRNA和112个下调的circRNA(图1-2)。通过qRT-PCR鉴定出显著下调的circHIF1α(图3)。
为确定G.parasuis感染的猪髋动脉内皮细胞(PIEC)外泌体circHIF1α的显著下调是否具有特异性，本发明还检测了SS2或S.aureus感染的PIEC细胞外泌体中和细胞沉淀物中circHIF1α的表达情况。结果表明，感染SS2或S.aureus的PIEC细胞外泌体中的circHIF1α也显著下调，而在PIEC细胞沉淀中，circHIF1α表达上调(图4-5)。
通过Ensemble软件分析及sanger测序发现circHIF1α是由HIF1α的外显子2-6首尾拼接而成(图6)。
2.circHIF1α过表达载体的构建
PCR扩增circHIF1α全长738bp序列，通过EcoR I和BamH I两个酶切位点连接到质粒pLC5-ciR(图7)上，得到circHIF1α过表达载体。
circHIF1α(种属：猪)全长序列(SEQ ID NO.1)：
AATAAGTTCTGAACGTCGAAAAGAGAAGTCTAGAGATGCAGCCAGATCTCGACGAAGTAAAGAGTCTGAAGTTTTTTATGAGCTTGCTCATCAGTTGCCACTTCCCCATAATGTGAGCTCACATCTTGATAAGGCTTCTGTTATGAGGCTTACCATCAGCTATTTGCGTGTGAGGAAACTTCTAGATGCTGGTGATTTGGATATTGAAGATGAAATGAAGGCACAGATGAATTGTTTTTATTTGAAAGCCTTGGATGGTTTTGTTATGGTACTCACAGATGATGGTGACATGATTTATATTTCTGATAATGTGAACAAATACATGGGATTAACTCAGTTTGAACTAACTGGACACAGTGTGTTTGATTTTACTCATCCGTGCGACCATGAGGAAATGAGAGAAATGCTTACACACAGAAATGGCCTTGTGAAAAAGGGTAAAGAGCAAAATACACAGCGGAGCTTTTTTCTCAGAATGAAGTGTACCTTAACTAGCAGGGGGAGAACTATGAACATAAAGTCTGCAACATGGAAAGTACTTCACTGCACAGGTCATATTCATGTATATGATACCAACAATAACCAGTCTCAGTGTGGGTATAAGAAACCACCTATGACGTGCTTGGTGCTGATTTGTGAACCCATTCCTCATCCATCAAATATTGAAATTCCTTTAGATAGCAAGACATTTCTCAGTCGTCACAGTCTGGATATGAAATTTTCTTATTGTGATGAAAG。
circHIF1α全长扩增引物如下：
circHIF1α-F:CGGAATTCTAATACTTTCAGAATAAGTTCTGAACGTCGAAA(SEQ ID NO.2)；
circHIF1α--R:CGGGATCCAGTTGTTCTTACCTTTCATCACAATAAGAAAAT(SEQ ID NO.3)。
3.circHIF1α抑制细菌对PK-15细胞的侵袭和黏附
黏附侵袭试验步骤：
将5×105个PK-15细胞在37℃含5％CO2的恒温培养箱中培养过夜，按照lipo3000试剂说明书操作，分别将circHIF1α过表达载体和pLC5-ciR空载体转染至PK-15细胞中，37℃继续培养24h。然后用不同的细菌感染以使细菌黏附。在本试验中，PK-15细胞分别用S.aureus感染4h(MOI＝1)，或SS2感染8h(MOI＝10)，或G.parasuis感染12h(MOI＝10)。用PBS严格洗涤细胞五次以消除非特异性细菌附着，然后在37℃用100μL 0.25％的胰酶孵育10min。孵育后，加入900μL预冷的PBS，刮擦底部将细胞从培养板中刮出。将刮出的细菌悬液稀释后置于含有0.1％烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和5％血清的TSA培养基上。对于细菌侵袭测定，将含有100μg/mL庆大霉素的DMEM加入到培养的PK-15细胞中，用PBS洗涤两次。细胞进一步温育30min，以确认细胞外细菌全部杀死，再用PBS洗涤三次，细胞内细菌如上述方法获得。所有试验重复三次。
实验结果：
通过黏附侵袭试验证实在PK-15细胞中过表达circHIF1α后，G.parasuis和S.aureus的黏附入侵能力均被抑制，SS2的侵袭能力明显减弱(图8-10)。
4.circHIF1α保护小鼠抵御细菌感染
为了确定circHIF1α在细菌感染动物过程中的作用，分别用G.parasuis、SS2或S.aureus感染Balb/c小鼠：3组Balb/c小鼠尾静脉注射过表达circHIF1α的PK-15细胞(5×106个细胞/只)，3组对照组采用同样方式和相同剂量的PBS进行。24h后，各选取1组细胞注射组和1组PBS组分别用G.parasuis、SS2或S.aureus感染。
结果表明，未用circHIF1α处理组的小鼠死亡率≥50％，而用circHIF1α处理后存活的小鼠数量增加(图11)。同时，circHIF1α处理组，不同器官中的细菌数量显著减少(图12)。病理切片显示，circHIF1α处理组脏器病理改变也得到缓解(图13)。
综上所述，本发明表明circHIF1α能够抑制细菌对宿主细胞的黏附以及入侵，从而可以减少细菌对机体的危害。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (2)
1.circHIF1α在制备抵御细菌感染的疫苗中的应用，其特征在于，所述circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
所述疫苗抵御的细菌为副猪格拉瑟菌(Glaesserella parasuis)、2型猪链球菌(Streptococcus suis 2)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
2.一种过表达circHIF1α的生物材料在制备细菌疫苗中的应用，其特征在于，所述circHIF1α的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示；
所述过表达circHIF1α的生物材料为过表达所述circHIF1α的表达载体或宿主细胞；
所述疫苗抵御的细菌为副猪格拉瑟菌、2型猪链球菌或金黄色葡萄球菌。
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