CN117756591A - 一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，将结晶和SMB过程结合，在降低SMB的分离纯度要求的同时，分别对SMB萃取口和萃余口的手性物质溶液进行结晶纯化，此外，将消旋体原料、来源于非目标产物的单一对映体在消旋化反应器进行消旋化反应的产物、两个结晶器生成的共熔物的等量混合物作为SMB进料口的消旋体的三个来源，既能保证目标产物的纯度，又能实现对消旋体原料的高利用率和目标产物的高收率，同时大幅度提高整体设备产率。可见，使用本发明的方法，可以将手性化合物消旋体转化成单一对映体，可以在确保目标产物纯度和收率的同时，大幅度提高整体设备产率。
Description
技术领域
本发明涉及生物和化工领域，尤其涉及一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法。
背景技术
手性药物就是具有手性特征的药物，就理化性质而言，对映异构体之间基本相同，仅仅只是在旋光性这一性质上有差别，因而分别被命名为右旋、左旋以及外消旋。在现今医疗市场上所销售使用的化学药物中，手性药物占据了一半以上的市场，然而，由于拆分困难，有接近85％-90％的手性药物以外消旋体(也称为消旋体)的形式生产、出售以及使用。由于大多数对映体之间药理活性的差异，使得单一对映体药物的市场需求量迅速增加，从而刺激了制备单一对映体药物技术的发展。现在许多国家制定了相应的规定来规范手性药物的开发和注册，要求必须分别给出手性药物的异构体的药理活性以及毒性实验的数据，并倾向于以光学纯对映体生产销售，除非两对映体同时存在对药效无影响，否则应避免另一种手性分子对人体产生有害的副作用。因此，开发单一对映体的高效生产方法具有重要的意义。
目前，单一对映体化合物可通过三种主要路线获得：第一种是采用非对称合成技术直接生产单一对映体，但该路线往往使用昂贵的手性催化剂和手性试剂，针对性较强，目前还无法广泛适用于大多数手性药物的生产；第二种是先采用普通的化学合成方法制备消旋体，再采用去消旋化方法将消旋体转化成单一对映体(Huang et al.,Science 2022，375，869-874)，这一路线是学术热点问题，但成功案例有限，目前还未达到大范围工业化的水平；第三种是将普通化学合成方法制得的消旋体进行拆分，得益于近年来手性固定相的发展，吸附分离法进行手性拆分，特别是模拟移动床(SMB)拆分，成为最有潜力的方法之一，也得到了较大范围内的工业化应用。
模拟移动床(SMB)作为一种分离装置和方法，用于手性对映体拆分是公知的(Traub H S,Preparative Chromatography,Weinheim,Germany,2005；Nicoud R M,Chromatographic processes:modeling,simulation and design,Cambridge UniversityPress,United Kingdom,2015)。但SMB技术只是将消旋体拆分成两种不同的单一对映体。多数情况下，只有一种对映体有药用价值，而另一种对映体则没有利用价值。因此，仅使用SMB拆分会降低总体合成路线中目标产物的收率。而且，另一种没有利用价值的对映体积累起来，也会造成环境的负担。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，能够确保目标产物纯度的同时大幅度提高目标产物的产率。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，包括以下步骤：
(1)将手性化合物消旋体溶解在第一流动相中形成溶液，并进入模拟移动床分离***，在所述模拟移动床的萃取口收集富集的强吸附组分，纯度为80％～95％；在所述模拟移动床的萃余口收集富集的弱吸附组分，纯度为80％～95％；
(2)将所述萃余口和萃取口的出口物料分别储存在各自的缓冲罐中，并通过各自对应的结晶器以去除溶剂的方法进行结晶，再经由相应的过滤器进行固液分离，各自得到的液相分别为弱吸附组分的高纯度单一对映体溶液和强吸附组分的高纯度单一对映体溶液，各自得到的固相分别为富集弱吸附组分的共熔物固体和富集强吸附组分的共熔物固体；
(3)将两种高纯度单一对映体溶液中目标产物的高纯度单一对映体溶液经由蒸发器蒸发得到目标产物并收集；将两种高纯度单一对映体溶液中非目标产物的高纯度单一对映体溶液经由蒸发器蒸发得到非目标产物单一对映体固体，并在第二流动相中溶解，经换热器调整温度后通入消旋化反应器，在所述消旋化反应器中被转化成消旋体溶液；
(4)将由所述消旋化反应器得到的消旋体溶液蒸发溶剂后，得到回收的消旋体固体；将步骤(2)得到的富集弱吸附组分的共熔物固体和富集强吸附组分的共熔物固体按照1：1的重量比混合后，得到回收的消旋体固体；将来自消旋化反应器和共熔物混合得到的回收的消旋体固体，与新鲜的消旋体原料混合，作为步骤(1)中所述的手性化合物消旋体，在所述第一流动相中溶解形成溶液，再次进入所述模拟移动床分离***。
优选的技术方案中，在所述模拟移动床的萃取口收集富集的强吸附组分，纯度为85％～95％；在所述模拟移动床的萃余口收集富集的弱吸附组分，纯度为85％～95％。
其中，所述的去除溶剂方法进行结晶，包括：采用干燥或蒸发的方法进行结晶。优选的技术方案中，采用蒸发的方法进行结晶。
其中，所述的消旋化反应在酶催化及辅助加热的条件下进行。
一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的装置，包括：
(1)一套模拟移动床分离***，包括：SMB过滤器、SMB进料罐、SMB换热器和模拟移动床，其中，在所述模拟移动床的固定床中装填有手性填料，用于手性分离消旋体并在所述模拟移动床的萃取口和萃余口分别得到富集的强吸附组分和弱吸附组分；
(2)强吸附组分结晶器、强吸附组分过滤器和强吸附组分蒸发器，所述强吸附组分结晶器用于将由所述模拟移动床分离器的萃取口富集的强吸附组分通过去除溶剂的方法结晶，所述强吸附组分过滤器用于将所述强吸附组分结晶器的结晶产物进行固液分离，得到高纯度的强吸附组分单一对映体溶液和富集强吸附组分的共熔物固体；所述强吸附组分蒸发器用于将所述高纯度的强吸附组分单一对映体溶液蒸发得到高纯度单一强吸附组分对映体固体；
(3)弱吸附组分结晶器、弱吸附组分过滤器和弱吸附组分蒸发器，所述弱吸附组分结晶器用于将由所述模拟移动床分离器的萃余口富集的弱吸附组分通过去除溶剂的方法结晶，所述弱吸附组分过滤器用于将所述弱吸附组分结晶器的结晶产物进行固液分离，得到高纯度的弱吸附组分单一对映体溶液和富集弱吸附组分的共熔物固体；所述弱吸附组分蒸发器用于将所述高纯度的弱吸附组分单一对映体溶液蒸发得到高纯度单一弱吸附组分对映体固体；
所述高纯度单一强吸附组分对映体和高纯度单一弱吸附组分对映体中，一种为目标产物的高纯度单一对映体固体，即，目标产物；另一种为非目标产物的高纯度单一对映体固体；
(4)消旋化反应***，包括：非目标产物的高纯度单一对映体溶解罐、非目标产物的高纯度单一对映体缓冲罐、消旋化换热器、消旋化反应器和消旋化蒸发器，用于将所述非目标高纯度单一对映体固体溶解在第二流动相中并经温度调整、消旋化反应和蒸发后转化成消旋体固体；
(5)消旋体回收槽，用于存储由重量比为1：1的富集强吸附组分的共熔物固体和富集弱吸附组分的共熔物固体形成的消旋体固体以及由所述消旋化反应***得到的消旋体固体；
(6)消旋体溶解罐，用于将来自于所述消旋体回收槽的消旋体固体以及新鲜投料的消旋体原料溶解在第一流动相中，并输入至所述模拟移动床分离***；
其中，所述模拟移动床的分离纯度设置为80％～95％，优选为85％～95％。这意味着，在所述模拟移动床的萃取口收集富集的强吸附组分，纯度为80％～95％，优选为85％～95％；在所述模拟移动床的萃余口收集富集的弱吸附组分，纯度为80％～95％，优选为85％～95％。
其中，所述模拟移动床由4～10个串联的固定床组成，固定床内填装手性填料；其中，开环口、进料口、洗脱口、萃取口和萃余口将串联的固定床分为若干操作区，包括：用于解吸强吸附组分的一区，介于所述洗脱口和所述萃取口之间；用于富集强吸附组分的二区，介于所述萃取口和所述开环口之间；用于富集弱吸附组分的三区，介于所述进料口和萃余口之间；用于吸附弱吸附组分的四区，介于所述萃余口和所述洗脱口之间。
所述模拟移动床中，优选所述固定床的数量为4～8个。
其中，所述模拟移动床***所使用的第一流动相溶剂和所述消旋化反应***使用的第二流动相溶剂，可以是相同组成，也可以是不同组成。
其中，所述模拟移动床可采用等度或梯度操作，可采用同步操作或VeriCol(变柱式SMB)、SSMB(顺序式SMB)、ISMB(间隙式SMB)等异步操作。
本发明中，降低了SMB的分离纯度要求，使得其超过共熔点对应的纯度而低于商品化的单一对映体纯度要求，可大大提高关键的SMB设备产能；并进一步，利用手性结晶具有对称共熔物的特征整合工艺路线，分别对SMB的两股出料进行结晶纯化，分别将SMB分离的手性过量值超过共熔物对应数值的两种手性物质溶液通过去除溶剂的方法结晶，各自得到共熔物和高纯度单一对映体；两种高纯度单一对映体，一个作为目标产品，另一个进入消旋化反应器转化为消旋体，同时，两种共熔物的等量混合物亦为消旋体；将消旋化反应器的产物、两个结晶器产生的共熔物的等量混合物和消旋体原料作为来源再次进入到SMB分离***中进行分离。可见，若不考虑溶剂的添加和回收，仅考虑手性对映体，整套装置的进料中仅含有消旋体，而整套装置的产品中仅含有一种高纯度的目标产物单一对映体，而且，结晶器纯化的目标产物单一对映体纯度超过99％，达到产品纯度要求。
相对于现有技术，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明将手性拆分过程与消旋化反应结合，可以实现将消旋体转化成单一对映体。
本发明将结晶和SMB过程结合，且采用两个结晶器同时对SMB萃取口和萃余口的手性物质溶液进行结晶纯化，既针对目标产物进行结晶，又针对非目标产物进行结晶，既能保证目标产物的纯度，又使得后续的非目标产物的单一对映体的消旋化反应容易进行。
本发明中SMB进料口的消旋体有三个来源，分别为消旋体原料、消旋化反应器的产物(来源于非目标产物的单一对映体)、两个结晶器生成的共熔物的等量混合物，对原料的利用率高，收率高。
本发明降低了SMB的分离纯度要求，显著提高了SMB分离的产能。SMB作为本发明装置中的关键设备，其产能的显著提高，有助于大幅度提高整体设备产率。
可见，使用本发明的装置和方法，可以将手性化合物消旋体转化成单一对映体，可以在确保目标产物纯度和收率的同时，大幅度提高整体设备产率。
附图说明
图1为本发明将手性化合物消旋体转化成单一对映体的装置的示意图。
图2为对比例中将手性化合物消旋体转化成单一对映体的装置的示意图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细说明。
为了方便表述，以下将以弱吸附组分作为目标产物为例进行说明：
一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的装置如图1所示，包括：消旋体溶解罐1；SMB过滤器2；SMB进料罐3；SMB换热器4；模拟移动床(SMB)5；弱吸附组分缓冲罐6；强吸附组分缓冲罐7；弱吸附组分结晶器8；强吸附组分结晶器9；弱吸附组分蒸发器10；强吸附组分蒸发器11；强吸附组分单一对映体溶解罐12；强吸附组分单一对映体缓冲罐13；消旋化换热器14；消旋化反应器15；消旋体蒸发器16；和消旋体回收槽17。
消旋体溶解罐1依次连接SMB过滤器2、SMB进料罐3、SMB换热器4和模拟移动床5。
模拟移动床5的萃余口依次连接弱吸附组分缓冲罐6和弱吸附组分结晶器8(带有液固分离的过滤功能)，弱吸附组分结晶器8的液相出口连接弱吸附组分蒸发器10，弱吸附组分蒸发器10的固相出口收集得到目标产物单一对映体固体(即，目标产物VI)；弱吸附组分结晶器8的固相出口连接消旋体回收槽17的入口。
模拟移动床5的萃取口依次连接强吸附组分缓冲罐7和强吸附组分结晶器9(带有液固分离的过滤功能)，强吸附组分结晶器9的液相出口连接强吸附组分蒸发器11，强吸附组分蒸发器11的固相出口连接强吸附组分单一对映体溶解罐12、强吸附组分单一对映体缓冲罐13、消旋化换热器14、消旋化反应器15、消旋体蒸发器16和消旋体回收槽17；强吸附组分结晶器9的固相出口连接消旋体回收槽17的入口。
消旋体回收槽17的出口连接消旋体溶解罐1的入口。
同时，第一流动相溶剂的输入管线I分别与消旋体溶解罐1、模拟移动床5连接，第二流动相溶剂的输入管线Ⅱ与强吸附组分单一对映体溶解罐12连接；第一流动相溶剂的输入管线I的输入端连接溶剂I储罐(图1中未示出)，第二流动相溶剂的输入管线Ⅱ的输入端连接溶剂II储罐(图1中未示出)。
弱吸附组分结晶器8的气相出口、强吸附组分结晶器9的气相出口、弱吸附组分蒸发器10的气相出口和强吸附组分蒸发器11的气相出口分别经各自的冷凝器(图1中未示出)后进入第一流动相溶剂的回收管线Ⅲ，消旋体蒸发器16的气相出口经相应的冷凝器(图1中未示出)后进入第二流动相溶剂的回收管线Ⅳ。第一流动相溶剂的回收管线Ⅲ的输出端连接溶剂I回收罐(图1中未示出)，第二流动相溶剂的回收管线Ⅳ的输出端连接溶剂II回收罐(图1中未示出)。
其中，模拟移动床5可以采用现有的模拟移动床，其固定床中装填有手性填料，手性填料的筛选和填装可以采用各种现有的已知技术。
例如，模拟移动床5可以采取如下结构：
模拟移动床5由若干串联的固定床组成，固定床内填装适宜的手性填料，固定床的数量为4～10个，优选为4～8个；模拟移动床5有两个进口，分别是进料口和洗脱口；模拟移动床5有两个出口，分别为萃取口和萃余口；这些进出和出口将串联的固定床分为若干操作区，包括：用于解吸强吸附组分的一区，介于洗脱口和萃取口之间；用于富集强吸附组分的二区，介于萃取口和开环口之间；用于富集弱吸附组分的三区，介于进料口和萃余口之间；用于吸附弱吸附组分的四区，介于萃余口和洗脱口之间。
模拟移动床5的分离纯度设置为80％～95％，优选为85％～95％。这一分离纯度超过共熔点对应的纯度，但低于商品化的单一对映体纯度要求(商品化的单一对映体纯度要求一般高于98％)。这也意味着，在萃余口得到的弱吸附组分的纯度为80％～95％，优选为85％～95％；在萃取口得到的强吸附组分为80％～95％，优选为85％～95％。
上述各结晶器(包括弱吸附组分结晶器8和强吸附组分结晶器9)中，将手性过量值超过共熔物对应数值的手性物质溶液通过去除溶剂的方法结晶，得到共熔物和高纯度单一对映体。可以采用各种现有的已知技术(例如，干燥或蒸发的方法进行结晶)实现上述结晶过程。
例如，上述各结晶器(包括组分结晶器8和强吸附组分结晶器9)可以为连续结晶器或间歇结晶器，优选为间歇结晶器。结晶器可以选择带有固液分离的过滤功能的结晶器，也可以选择单一功能的结晶器，只需要再相应配设过滤器即可。
上述消旋化反应器中，可以通过酶催化及辅助加热等手段将单一对映体转化成消旋体。可以采用各种现有的已知技术实现上述消旋化反应过程。例如，上述消旋化反应器15可以为釜式间歇反应器、釜式连续反应器、串联的釜式连续反应器或固定床反应器，优选为釜式间歇反应器或固定床反应器。
其他的各换热器、蒸发器、缓冲罐和过滤器均为常规设备。
利用上述装置将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，包括以下步骤：
在消旋体溶解罐1中，将手性化合物消旋体溶解在第一流动相溶剂I形成溶液i。溶液i进入模拟移动床分离***：先经SMB过滤器2分离杂质、再进入SMB进料罐3，并通过SMB换热器4调整温度后，进入模拟移动床5进行分离。
在模拟移动床5的萃余口收集富集的弱吸附组分ⅱ，并储存在弱吸附组分缓冲罐6，再进入弱吸附组分结晶器8，以蒸发溶剂的方法进行结晶(蒸发的溶剂I回收)，经自带的过滤器进行固液分离，在液相中得到高纯度的目标产物单一对映体溶液ⅳ，在固相中得到共熔点对应纯度的混合物(即，富含弱吸附组分的共熔物固体ⅸ)。随后，液相(即，高纯度的目标产物单一对映体溶液ⅳ)进入弱吸附组分蒸发器10(蒸发的溶剂I回收)，得到高纯度的目标产物(弱吸附组分)单一对映体固体ⅷ作为目标产品VI被收集；
在模拟移动床5的萃取口收集富集的强吸附组分ⅲ，并储存在强吸附组分缓冲罐7，再进入强吸附组分结晶器9，以蒸发溶剂的方法进行结晶(蒸发的溶剂I回收)，经自带的过滤器进行固液分离，在液相中得到高纯度的非目标产物单一对映体溶液ⅴ，在固相中得到共熔点对应纯度的混合物(富含强吸附组分的共熔物固体ⅹ)。随后，液相(即，高纯度的非目标产物单一对映体溶液ⅴ)进入强吸附组分蒸发器11(蒸发的溶剂I回收)，得到高纯度的非目标产物(强吸附组分)单一对映体固体ⅵ，进入到强吸附组分单一对映体溶解罐12并溶解在第二流动相溶剂Ⅱ中，形成的溶液vii进入强吸附组分单一对映体缓冲罐13中，经消旋体换热器14调整温度后，通入消旋化反应器15被转化成消旋体溶液xi，进入消旋体蒸发器16蒸发溶剂后(蒸发的溶剂Ⅱ回收)，得到消旋体固体xii；
将富含弱吸附组分的共熔物固体ⅸ和富含强吸附组分的共熔物固体ⅹ按照1：1的重量比混合，进入消旋体回收槽17，与消旋体蒸发器16得到的新鲜的消旋体固体xii混合后，回到消旋体溶解罐1，与新加入的消旋体固体原料(V)一起作为手性化合物消旋体溶解在第一流动相溶剂I，再次进入模拟移动床分离***。
其中，模拟移动床5的萃取口富集的强吸附组分和萃余口富集的弱吸附组分，纯度为80％～95％，优选为85％～95％。这一分离纯度超过共熔点对应的纯度，但低于商品化的单一对映体纯度要求。商品化的单一对映体纯度要求一般高于98％(实际上高于99％)。纯度通过调整模拟移动床的操作参数来进行优化和控制。
模拟移动床5可以采用等度操作或梯度操作，可采用同步操作或VeriCol(变柱式SMB)、SSMB(顺序式SMB)、ISMB(间隙式SMB)等异步操作。
上述去除溶剂的结晶方法，可以采用干燥或蒸发，优选为真空蒸发。
上述消旋化反应，可以在酶催化及辅助加热的条件下进行，将单一对映体转化成消旋体。可以采用各种现有的已知技术实现上述消旋化反应过程。
同时，第一流动相溶剂I为SMB溶剂，通常来说，该溶剂的选择应有助于提高两种对映体在固定相上的吸附选择性；第二流动相溶剂Ⅱ为消旋化反应溶剂，通常来说，该溶剂的选择应有助于提高酶催化发应的速率。第一流动相溶剂I和第二流动相溶剂Ⅱ可以是相同组成的物质，也可以是不同组成的物质。
可见，上述将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，包括以下3个主要的单元操作：(1)在SMB中对消旋体进行初步分离；(2)在两个结晶器中分别对弱吸附组分和强吸附组分进行进一步纯化；(3)在消旋化反应器中将高纯度的非目标产物的单一对映体进行消旋化，得到消旋体。这三个主要的单元操作中，消旋化反应和结晶过程均可以在采用已有技术基础上以较高的效率实现，而最慢的SMB分离则是决定整个流程产能的关键步骤。因此，以下将以某特定的手性化合物为例针对SMB过程的参数进行详细描述，并以此为基础对整个流程进行总体评价(在以下实施例和对比例中，消旋化反应溶剂为乙腈，消旋化反应器的转化率超过99％，结晶过程固液完全分离)。
实施例1
以下将以N-2-甲基苯亚甲基-苯甘氨酸酰胺(NMPA)消旋体转化成单一对映体为例进行说明。
所采用的装置如图1所示。其中，SMB由4个固定床组成，固定床长10cm，内径1cm，填装ChiralPak AY(大赛璐多糖衍生物正相手性柱)固定相，总孔隙率0.72。
所涉及的工艺参数，说明如下：
进料消旋体的总浓度为15mg/mL，最大流量为20mL/min。
SMB操作：同步切换；等度操作，流动相ACN(乙腈)，操作温度20℃。
目标产物为弱吸附组分。
在以下条件下，吸附满足以下等温线方程：
H1＝0.95；H2＝3.1；k1＝0.03mL/mg；k2＝0.31mL/mg。其中，H和k为吸附平衡模型参数，c和q分别为流动相和固定相浓度，单位均为mg/mL；i的值为1和2，分别代表弱吸附组分和强吸附组分。
本实施例中，以SMB的萃取口和萃余口分别富集的强吸附组分和弱吸附组分的纯度各0.95为目标，对SMB进行优化，优化的操作参数为：ts＝0.1min；Q1＝20mL/min；Q2＝9.94mL/min；Q3＝12.1mL/min；Q4＝6.14mL/min。其中，ts为同步切换时间；Qj为j区流动相的体积流量，j＝1,2,3或4。
以最终的目标产物单一对映体的纯度为0.99(ee值0.98)作为目标，这种情况下，设备总产率约为每小时55克，即，每小时可将55克消旋体转化成光学纯度为0.99的目标产物单一对映体。
将最终的目标产物单一对映体的纯度要求提高到0.992，设备总产率基本没有变化。可见，采用本发明的装置和方法，总产率受目标产物纯度要求的影响不大。
对比例1
以下将以N-2-甲基苯亚甲基-苯甘氨酸酰胺(NMPA)消旋体转化成单一对映体为例进行说明。
装置如图2所示，包括：消旋体溶解罐1；SMB过滤器2；SMB进料罐3；SMB换热器4；模拟移动床(SMB)5；弱吸附组分缓冲罐6；强吸附组分缓冲罐7；弱吸附组分蒸发器10；强吸附组分蒸发器11；和消旋化反应器15。可见，与实施例1所采用的装置(图1)相比，本对比例的装置中没有结晶装置。
其中，消旋体溶解罐1依次连接SMB过滤器2、SMB进料罐3、SMB换热器4和模拟移动床5。模拟移动床5的萃余口依次连接弱吸附组分缓冲罐6和弱吸附组分蒸发器10，弱吸附组分蒸发器10的固相出口收集得到目标产物单一对映体固体VI；模拟移动床5的萃取口依次连接强吸附组分缓冲罐7和强吸附组分蒸发器11，强吸附组分蒸发器11的固相出口连接消旋化反应器15；消旋化反应器15的出口连接消旋体溶解罐1的入口。
同时，第一流动相溶剂的输入管线I分别与消旋体溶解罐1、模拟移动床5、消旋化反应器15连接；第一流动相溶剂的输入管线I的输入端连接溶剂I储罐(图2中未示出)。
弱吸附组分蒸发器10的气相出口和强吸附组分蒸发器11的气相出口分别经各自的冷凝器(图2中未示出)后进入第一流动相溶剂的回收管线Ⅲ。第一流动相溶剂的回收管线Ⅲ的输出端连接溶剂I回收罐(图2中未示出)。
同样，模拟移动床5采取如下结构：模拟移动床5由4个串联的固定床组成，固定床长10cm，内径1cm，固定床内填装ChiralPak AY固定相，总孔隙率0.72。模拟移动床5有两个进口，分别是进料口和洗脱口；模拟移动床5有两个出口，分别为萃取口和萃余口；这些进出和出口将串联的固定床分为若干操作区，包括：用于解吸强吸附组分的一区，介于洗脱口和萃取口之间；用于富集强吸附组分的二区，介于萃取口和开环口之间；用于富集弱吸附组分的三区，介于进料口和萃余口之间；用于吸附弱吸附组分的四区，介于萃余口和洗脱口之间。
进料消旋体的总浓度为15mg/mL，最大流量为20mL/min。
SMB操作：同步切换；等度操作，流动相ACN(乙腈)，操作温度20℃。
目标产物为弱吸附组分。
在以下条件下，吸附满足以下等温线方程：
H1＝0.95；H2＝3.1；k1＝0.03mL/mg；k2＝0.31mL/mg。其中，H和k为吸附平衡模型参数，c和q分别为流动相和固定相浓度，单位均为mg/mL；i的值为1和2，分别代表弱吸附组分和强吸附组分。
以最终的目标产物单一对映体的纯度0.99(ee值0.98)为目标，本对比例中直接用SMB达到纯度要求，基于此，SMB优化的操作参数为：ts＝0.093min；Q1＝20mL/min；Q2＝10.93mL/min；Q3＝11.88mL/min；Q4＝6.86mL/min。其中，ts为同步切换时间；Qj为j区流动相的体积流量，j＝1,2,3或4。
在这种情况下，设备总产率约每小时25克，即，每小时可将25克消旋体转化成光学纯度为0.99的目标产物单一对映体。
对比例2
与对比例1基本相同，区别仅在于将目标产物纯度提升到0.992为目标。同样，本对比例中直接用SMB达到纯度要求，基于此，SMB优化的操作参数为：ts＝0.093min；Q1＝20mL/min；Q2＝11.02mL/min；Q3＝11.63mL/min；Q4＝6.88mL/min。其中，ts为同步切换时间；Qj为j区流动相的体积流量，j＝1,2,3或4。
在这种情况下，设备总产率约每小时17克，即，每小时可将17克消旋体转化成光学纯度为0.992的目标产物单一对映体。
将对比例2与对比例1相比，可以发现：随着目标产物的纯度要求的提高，设备产率显著下降。
将实施例1与对比例1、对比例2相比，可以发现：采用本发明的装置和方法，在确保转化率和产品纯度的前提下，能够将手性消旋体转化成单一对映体的产率提高到约2倍和3倍。由于实施例1中显示：采用本发明的装置和方法，总产率受目标产物纯度要求的影响不大。因此，目标产物的纯度要求越高，本发明的装置和方法相对于对比例的优势越明显。
以上是以弱吸附组分作为目标产物为例对本发明的装置和方法进行了具体的描述，显然，目标产物为强吸附组分时，也可以采用本发明的装置和方法。
可见，本发明中，降低了SMB的分离纯度要求，使得其超过共熔点对应的纯度而低于商品化的单一对映体纯度要求，可大大提高关键的SMB设备产能；并进一步，利用手性结晶具有对称共熔物的特征整合工艺路线，分别对SMB的两股出料进行结晶纯化，分别将SMB分离的手性过量值超过共熔物对应数值的两种手性物质溶液通过去除溶剂的方法结晶，各自得到共熔物和高纯度单一对映体；两个结晶器纯化后各自得到的单一对映体，一个作为目标产品，另一个进入消旋化反应器转化为消旋体，同时，两个结晶器产生的两种共熔物的等量混合物亦为消旋体；将消旋化反应器的产物、两个结晶器生成的共熔物的等量混合物和消旋体原料作为来源再次进入到SMB分离***中进行分离。可见，若不考虑溶剂的添加和回收，仅考虑手性对映体，整套装置的进料中仅含有消旋体，而整套装置的产品中仅含有一种高纯度的目标产物单一对映体，而且，结晶器纯化的目标产物单一对映体纯度超过99％，达到产品纯度要求。
综上，本发明将结晶和SMB过程结合，且同时对SMB萃取口和萃余口的手性物质溶液进行结晶纯化，既针对目标产物进行结晶，又针对非目标产物进行结晶，既能保证目标产物的纯度，又使得后续的非目标产物的单一对映体的消旋化反应容易进行。本发明中SMB进口的消旋体有三个来源，分别为消旋体原料、消旋化反应器的产物(来源于非目标产物的单一对映体)、两个结晶器生成的共熔物的等量混合物，对原料的利用率高，收率高。本发明降低了SMB的分离纯度要求，显著提高了SMB分离的产能。SMB作为本发明装置中的关键设备，其产能的显著提高，有助于大幅度提高整体设备产率。因此，使用本发明的装置和方法，可以将手性化合物消旋体转化成单一对映体，可以在确保目标产物纯度和收率的同时，大幅度提高整体设备产率。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制，通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，包括以下步骤：
(1)将手性化合物消旋体溶解在第一流动相中形成溶液，并进入模拟移动床分离***，在所述模拟移动床的萃取口收集富集的强吸附组分，纯度为80％～95％；在所述模拟移动床的萃余口收集富集的弱吸附组分，纯度为80％～95％；
(2)将所述萃余口和萃取口的出口物料分别储存在各自的缓冲罐中，并通过各自对应的结晶器以去除溶剂的方法进行结晶，再经由相应的过滤器进行固液分离，各自得到的液相分别为弱吸附组分的高纯度单一对映体溶液和强吸附组分的高纯度单一对映体溶液，各自得到的固相分别为富集弱吸附组分的共熔物固体和富集强吸附组分的共熔物固体；
(3)将两种高纯度单一对映体溶液中目标产物的高纯度单一对映体溶液经由蒸发器蒸发得到目标产物并收集；将两种高纯度单一对映体溶液中非目标产物的高纯度单一对映体溶液经由蒸发器蒸发得到非目标产物单一对映体固体，并在第二流动相中溶解，经换热器调整温度后通入消旋化反应器，在所述消旋化反应器中被转化成消旋体溶液；
(4)将由所述消旋化反应器得到的消旋体溶液蒸发溶剂后，得到回收的消旋体固体；将步骤(2)得到的富集弱吸附组分的共熔物固体和富集强吸附组分的共熔物固体按照1：1的重量比混合后，得到回收的消旋体固体；将来自消旋化反应器和共熔物混合得到的回收的消旋体固体，与新鲜的消旋体原料混合，作为步骤(1)中所述的手性化合物消旋体，在所述第一流动相中溶解形成溶液，再次进入所述模拟移动床分离***。
2.如权利要求1所述的将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，其特征在于，在所述模拟移动床的萃取口收集富集的强吸附组分，纯度为85％～95％；在所述模拟移动床的萃余口收集富集的弱吸附组分，纯度为85％～95％。
3.如权利要求1所述的将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，其特征在于，所述的去除溶剂方法进行结晶，包括：采用干燥或蒸发的方法进行结晶。
4.如权利要求1所述的将手性化合物消旋体转化成单一对映体的方法，其特征在于，所述的消旋化反应在酶催化及辅助加热的条件下进行。
5.一种将手性化合物消旋体转化成单一对映体的装置，其特征在于，包括：
(1)一套模拟移动床分离***，包括：SMB过滤器、SMB进料罐、SMB换热器和模拟移动床，其中，在所述模拟移动床的固定床中装填有手性填料，用于手性分离消旋体并在所述模拟移动床的萃取口和萃余口分别得到富集的强吸附组分和弱吸附组分；
(2)强吸附组分结晶器、强吸附组分过滤器和强吸附组分蒸发器，所述强吸附组分结晶器用于将由所述模拟移动床分离器的萃取口富集的强吸附组分通过去除溶剂的方法结晶，所述强吸附组分过滤器用于将所述强吸附组分结晶器的结晶产物进行固液分离，得到高纯度的强吸附组分单一对映体溶液和富集强吸附组分的共熔物固体；所述强吸附组分蒸发器用于将所述高纯度的强吸附组分单一对映体溶液蒸发得到高纯度单一强吸附组分对映体固体；
(3)弱吸附组分结晶器、弱吸附组分过滤器和弱吸附组分蒸发器，所述弱吸附组分结晶器用于将由所述模拟移动床分离器的萃余口富集的弱吸附组分通过去除溶剂的方法结晶，所述弱吸附组分过滤器用于将所述弱吸附组分结晶器的结晶产物进行固液分离，得到高纯度的弱吸附组分单一对映体溶液和富集弱吸附组分的共熔物固体；所述弱吸附组分蒸发器用于将所述高纯度的弱吸附组分单一对映体溶液蒸发得到高纯度单一弱吸附组分对映体固体；
所述高纯度单一强吸附组分对映体和高纯度单一弱吸附组分对映体中，一种为目标产物的高纯度单一对映体固体，即，目标产物；另一种为非目标产物的高纯度单一对映体固体；
(4)消旋化反应***，包括：非目标产物的高纯度单一对映体溶解罐、非目标产物的高纯度单一对映体缓冲罐、消旋化换热器、消旋化反应器和消旋化蒸发器，用于将所述非目标高纯度单一对映体固体溶解在第二流动相中并经温度调整、消旋化反应和蒸发后转化成消旋体固体；
(5)消旋体回收槽，用于存储由重量比为1：1的富集强吸附组分的共熔物固体和富集弱吸附组分的共熔物固体形成的消旋体固体以及由所述消旋化反应***得到的消旋体固体；
(6)消旋体溶解罐，用于将来自于所述消旋体回收槽的消旋体固体以及新鲜投料的消旋体原料溶解在第一流动相中，并输入至所述模拟移动床分离***；
其中，所述模拟移动床的分离纯度设置为80％～95％。
6.如权利要求5所述的装置，其特征在于，所述模拟移动床的分离纯度设置为85％～95％。
7.如权利要求5所述的装置，其特征在于，所述模拟移动床分离器采用等度操作或梯度操作。
8.如权利要求5所述的装置，其特征在于，所述模拟移动床分离器采用同步操作或VeriCol、SSMB、ISMB异步操作。
9.如权利要求5所述的装置，其特征在于，所述模拟移动床由4～10个串联的固定床组成，所述固定床内填装手性填料；其中，开环口、进料口、洗脱口、萃取口和萃余口将串联的固定床分为若干操作区，包括：用于解吸强吸附组分的一区，介于所述洗脱口和所述萃取口之间；用于富集强吸附组分的二区，介于所述萃取口和所述开环口之间；用于富集弱吸附组分的三区，介于所述进料口和萃余口之间；用于吸附弱吸附组分的四区，介于所述萃余口和所述洗脱口之间。
10.如权利要求9所述的装置，其特征在于，所述固定床的数量为4～8个。
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