CN117752552A - 亲水性美白剂和硅凝胶组合物、美白淡斑贴及其制备方法 - Google Patents

亲水性美白剂和硅凝胶组合物、美白淡斑贴及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物、美白淡斑贴及其制备方法，具体涉及生物医药材料技术领域。该亲水性美白剂和硅凝胶组合物包括亲水性美白剂纳米晶和有机硅凝胶；亲水性美白剂纳米晶主要由亲水性美白剂和致孔剂通过高压均质处理得到；亲水性美白剂纳米晶的粒径＜1000nm；致孔剂包括丁二醇、戊二醇、己二醇、山梨醇、甘油、单辛酸丙二醇酯和二乙二醇单乙基醚中的至少一种。本发明提供的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，通过高压均质直接将亲水性美白剂粉末转化成纳米晶形式，将粒径控制在1000nm以下，具有较好的分散性能，使其能均匀负载不发生重结晶。并且提升了亲水性美白剂的释放速度和渗透效率，能更好被人体吸收，起到淡斑美白的作用。

Description

亲水性美白剂和硅凝胶组合物、美白淡斑贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药材料技术领域，尤其是涉及一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物、美白淡斑贴及其制备方法。
背景技术
亲水性美白剂包括氨甲环酸、熊果苷、烟酰胺、美白肽和谷胱甘肽等，具有祛斑美白，抑制黑色素形成的作用。目前这些亲水性美白剂产品的类型主要包括外用剂、口服剂或者注射剂。外用是一种较为安全、舒适、可靠的方法，但是存在工艺复杂、成本高、吸收效果差、长期使用破坏皮肤屏障等问题。透皮贴剂是一种经济实用、方便且高效的体外给药方式。
常用医药透皮贴的压敏胶主要是丙烯酸酯类、有机硅凝胶类。丙烯酸酯类压敏胶主要分为热熔型、溶剂型和水溶型，其中，热熔型压敏胶由于工艺方法，会有少量溶剂残留，也容易有胶残留，对人体有一定的过敏性；溶剂型含有较多的有机溶剂会对人和环境造成危害；水溶性压敏胶不含有机溶剂，对人体的危害较小，但是制作工艺成本较高。而有机硅凝胶不含有溶剂，对皮肤温和、无毒、无刺激；黏度适中，与皮肤剥离时易撕无残胶；制备工艺简单、条件易控制。有机硅凝胶的诸多优势使其成为制备透皮贴基质的较优选择，但有机硅凝胶具有较强的亲油性，水溶性的成分难以在其中分散，在一定程度了制约了它的应用范围。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物，以解决现有技术中上述技术问题的至少一种。
本发明的目的之二在于提供一种包含亲水性美白剂和硅凝胶组合物的美白淡斑贴。
本发明的目的之三在于提供一种美白淡斑贴的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供了一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物，包括亲水性美白剂纳米晶和有机硅凝胶；
所述亲水性美白剂纳米晶主要由亲水性美白剂和致孔剂通过高压均质处理得到；
所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜1000nm；
所述致孔剂包括丁二醇、戊二醇、己二醇、山梨醇、甘油、单辛酸丙二醇酯和二乙二醇单乙基醚中的至少一种。
进一步地，所述亲水性美白剂纳米晶和所述有机硅凝胶的质量比为1：3-15。
优选地，所述亲水性美白剂和所述致孔剂的质量比为1：1-5。
优选地，所述亲水性美白剂包括氨甲环酸、熊果苷、烟酰胺、美白肽和谷胱甘肽中的至少一种，优选为氨甲环酸和/或熊果苷。
优选地，所述致孔剂为丁二醇。
进一步地，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜500nm。
优选地，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径为400nm。
进一步地，所述高压均质处理的压力为500bar-1500bar，循环次数为3-20。
本发明第二方面提供了一种美白淡斑贴，包括亲脂性美白剂、抗氧化剂、载药剂和第一方面所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物。
进一步地，按照质量份数计，包括亲脂性美白剂0.1份-15份、抗氧化剂0.1份-0.5份、载药剂5份-15份和亲水性美白剂和硅凝胶组合物30份-100份。
进一步地，所述亲脂性美白剂包括光甘草定、苯乙基间苯二酚、四丁基间苯二酚、抗坏血酸四异棕榈酸酯、白藜芦醇和四氢姜黄素中的至少一种，优选为光甘草定。
优选地，所述抗氧化剂包括生育酚、抗坏血酸和抗坏血酸钠中的至少一种。
优选地，所述载药剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮和交联聚维酮中的至少一种。
本发明第三方面提供了所述的美白淡斑贴的制备方法，包括以下步骤：
a、将亲水性美白剂纳米晶、所述亲脂性美白剂、所述抗氧化剂、所述载药剂混合均匀；
b、将步骤a混合均匀的原料和有机硅凝胶中的组份B混合形成均一的体系，再加入有机硅凝胶中的组份A混合均匀得到样液；
c、将所述样液涂布在背衬层上形成功能层，对功能层进行烘干，烘干后在所述功能层上贴合一层离型膜，得到所述的美白淡斑贴。
进一步地，步骤c中，使用涂布机进行所述涂布。
优选地，所述涂布的厚度为200μm-500μm，涂料速度为0.5m/min-2m/min，温度为70℃-100℃。
进一步地，步骤a中，所述混合的时间为2h-4h；
优选地，步骤c中，所述背衬层的材质为TPU。
进一步地，步骤b中，还包括在加入有机硅凝胶中的组份B之后，加入有机硅凝胶中的组份A之前，添加交联抑制剂的过程。
优选地，所述交联抑制剂包括乙炔环己醇、甲基丁炔醇和3,7,11-三甲基-1-十二炔-3-醇中的至少一种；
优选地，所述交联抑制剂的加入量为0.2份-0.8份，优选为0.5份。
与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果：
本发明提供的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，因为亲水性美白剂水溶性强，难以与疏水性有机硅凝胶兼容。通过高压均质的方法不使用溶剂，直接将亲水性美白剂粉末转化成纳米晶形式，将其粒径控制在1000nm以下，具有较好的分散性能，提升了亲水性美白剂在有机硅凝胶中的分散性能，使其能均匀负载不发生重结晶。并且纳米晶形式提高了亲水性美白剂的溶出速率，结合纳米晶中的致孔剂提供的通道，提升了亲水性美白剂的释放速度和渗透效率，能更好被人体吸收，起到淡斑美白的作用。
本发明提供的美白淡斑贴，在亲水性美白剂和硅凝胶组合物中又加入了亲脂性美白剂和抗氧化剂，进一步提升美白淡斑贴的美白淡斑功效；载药剂通过物理吸附以及氢键等化学作用力与美白剂结合，填充在有机硅凝胶的网络状结构中同时具有一定的流动性，有效提升了美白剂尤其是亲水性美白剂的溶出度，提升了美白淡斑贴中美白剂的生物利用度。
本发明提供的美白淡斑贴的制备方法，工艺简单，机械化程度高，可控性好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施方式和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明第一方面提供了一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物，包括亲水性美白剂纳米晶和有机硅凝胶；
所述亲水性美白剂纳米晶主要由亲水性美白剂和致孔剂通过高压均质处理得到；
所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜1000nm；
所述致孔剂包括丁二醇、戊二醇、己二醇、山梨醇、甘油、单辛酸丙二醇酯和二乙二醇单乙基醚中的至少一种。
本发明提供的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，因为亲水性美白剂水溶性强，难以与疏水性有机硅凝胶兼容。通过高压均质的方法不使用溶剂，直接将亲水性美白剂粉末转化成纳米晶形式，将其粒径控制在1000nm以下，具有较好的分散性能，提升了亲水性美白剂在有机硅凝胶中的分散性能，使其能均匀负载不发生重结晶。并且纳米晶形式提高了亲水性美白剂的溶出速率，结合纳米晶中的致孔剂提供的通道，提升了亲水性美白剂的释放速度和渗透效率，能更好被人体吸收，起到淡斑美白的作用。
在一些实施例中，所述纳米晶制备技术包括Top-Down(介质研磨法、高压均质法、激光烧蚀和破碎技术)，Bottom-up(溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法)，Top-Down和Bottom-up结合法(NanoEdge技术、H69技术、H96技术、H42技术和其他技术)，均可以制备得到纳米晶。优选采用高压均质法制备氨甲环酸纳米晶，通过高压均质法对粉末状的氨甲环酸等亲水性美白原料和致孔剂进行微粉化处理，能够获得粒度均一的纳米晶颗粒，提高亲水性美白剂和致孔剂混合的均匀度和稳定性，并能够提高纳米晶的比表面积，提高后期纳米晶的吸收速度。
进一步地，所述亲水性美白剂纳米晶和所述有机硅凝胶的质量比为1：3-15。
典型但非限制性的，亲水性美白剂纳米晶和有机硅凝胶的质量比例如可以为1：3、1：7、1：11或1：15，超出该质量比，有机硅凝胶过量，会使有机硅凝胶的交联特性、粘弹性和肤感会下降。
优选地，所述亲水性美白剂和所述致孔剂的质量比为1：1-5。
典型但非限制性的，亲水性美白剂和致孔剂的质量比例如可以为1：1、1：2、1：3、1：4或1：5，在该质量比范围内，致孔剂的含量增加，亲水性美白剂使用后的驻留量也会增加，利用度得到提高。
优选地，所述亲水性美白剂包括氨甲环酸、熊果苷、烟酰胺、美白肽和谷胱甘肽中的至少一种，优选为氨甲环酸和/或熊果苷。
氨甲环酸(Tranexamic Acid)，又名传明酸、凝血酸，是一种人工合成的赖氨酸衍生物，它能够竞争性的抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，进而抑制纤维蛋白凝块的裂解，起到止血的作用；同时由于氨甲环酸的结构与酪氨酸结构类似，因此它还具有祛斑美白的功效，研究表明氨甲环酸主要是通过抑制酪氨酸酶的活性来抑制黑色素的生成，其祛斑美白的功效比维生素C约高50倍，是果酸的10倍左右。相对于其他亲水性美白剂效果更好，因此优先选择氨甲环酸作为亲水性美白剂。
优选地，所述致孔剂为丁二醇。
进一步地，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜500nm。
优选地，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径为400nm。
进一步地，所述高压均质处理的压力为500bar-1500bar，循环次数为3-20。在本发明的具体实施过程中，高压均质处理的压力典型但不限于为500bar、600bar、700bar、800bar、900bar、1000bar、1200bar或1500bar；循环次数典型但不限于为3次、5次、7次、9次、11次、13次、15次、17次或20次。
本发明第二方面提供了一种美白淡斑贴，包括亲脂性美白剂、抗氧化剂、载药剂和第一方面所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物。
本发明提供的美白淡斑贴，在亲水性美白剂和硅凝胶组合物中又加入了亲脂性美白剂和抗氧化剂，进一步提升美白淡斑铁皮贴的美白淡斑功效；载药剂通过物理吸附以及氢键等化学作用力与美白剂结合，填充在有机硅凝胶的网络状结构中同时具有一定的流动性，有效提升了美白剂尤其是亲水性美白剂的溶出度，提升了美白淡斑贴中美白剂的生物利用度。
该美白淡斑贴同时负载亲水性活性成分和亲脂性活性成分，具有较高的皮肤驻留率、长效缓释、使用便捷的特点，可大幅提升亲水性美白剂如氨甲环酸在贴剂应用中的淡斑美白效果。
进一步地，按照质量份数计，包括亲脂性美白剂0.1份-15份、抗氧化剂0.1份-0.5份、载药剂5份-15份和亲水性美白剂和硅凝胶组合物30份-100份。
具体的，亲脂性美白剂的质量份数典型但不限于为0.1份、1份、3份、5份、7份、9份、11份、13份或15份；抗氧化剂典型但不限于为0.1份、0.2份、0.3份、0.4份或0.5份；载药剂典型但不限于为5份、7份、9份、13份或15份；亲水性美白剂和硅凝胶组合物典型但不限于为30份、50份、70份、90份或100份。
进一步地，所述亲脂性美白剂包括光甘草定、苯乙基间苯二酚、四丁基间苯二酚、抗坏血酸四异棕榈酸酯、白藜芦醇和四氢姜黄素中的至少一种，优选为光甘草定。
优选地，所述抗氧化剂包括生育酚、抗坏血酸和抗坏血酸钠中的至少一种。
优选地，所述载药剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮和交联聚维酮中的至少一种。
由于载药剂的存在，在一定条件下可能通过物理吸附、以及氢键等化学作用力与功效物质(美白成分)结合成络合物或复合物，能够有效提升功效物尤其是亲水性功效物的溶出度；单纯的有机硅凝胶在交联后内部会形成无序且致密的网络结构，载药剂复合物和致孔剂的存在会改变有机硅凝胶交联后的空间构造，致孔剂的加入使有机硅凝胶的空间构造变得疏松，载药剂复合物能够被均匀的填充在有机硅凝胶的网络状结构中同时具有一定的流动性，这对于贴剂后续应用中的释放和渗透皮肤具有十分重要的意义。与不加致孔剂相比，氨甲环酸的皮肤驻留量由10-40μg/cm2增加至100-600μg/cm2，是市售精华液产品(20μg/cm2)渗透效果的5-30倍。
本发明第三方面提供了所述的美白淡斑贴的制备方法，包括以下步骤：
a、将亲水性美白剂纳米晶、所述亲脂性美白剂、所述抗氧化剂、所述载药剂混合均匀；
b、将步骤a混合均匀的原料和有机硅凝胶中的组份B混合形成均一的体系，再加入有机硅凝胶中的组份A混合均匀得到样液；
c、将所述样液涂布在背衬层上形成功能层，对功能层进行烘干，烘干后在所述功能层上贴合一层离型膜，得到所述的美白淡斑贴。
本发明提供的美白淡斑贴的制备方法，工艺简单，机械化程度高，可控性好，适合大规模工业化生产。
需要说明的是，有机硅凝胶是一种特殊的有机硅橡胶，分A、B双组份，按1:1比例混合后加热硫化成型，胶硫化后成为柔软透明的有机硅凝胶，可在-65～200℃温度范围内长期保持弹性，它具有生理惰性，是一种安全稳定的载体。本发明中，没有特殊说明的情况下，有机硅凝胶的质量是指其中组份A和组份B的质量之和，根据有机硅凝胶的特性，按照1:1比例混合固化成型的硅凝胶具有较强的粘性，在维持A组分和B组分之和不变的情况下，通过增加B组分的比例，减少A组分的比例可以降低硅凝胶的粘性，从而达到贴肤不易脱落且易撕的使用效果。
进一步地，步骤c中，使用涂布机进行所述涂布。
优选地，所述涂布的厚度为200μm-500μm，涂料速度为0.5m/min-2m/min，温度为70℃-100℃。
具体的，涂布的厚度例如可以为200μm、300μm、400μm或500μm；涂料速度例如可以为0.5m/min、1m/min、1.5m/min或2m/min；温度例如可以为70℃、80℃、90℃或100℃。
进一步地，步骤a中，所述混合的时间为2h-4h；
优选地，步骤c中，所述背衬层的材质为TPU。
进一步地，步骤b中，还包括在加入有机硅凝胶中的组份B之后，加入有机硅凝胶中的组份A之前，添加交联抑制剂的过程。
优选地，所述交联抑制剂包括乙炔环己醇、甲基丁炔醇和3,7,11-三甲基-1-十二炔-3-醇中的至少一种；
优选地，所述交联抑制剂的加入量为0.2份-0.8份，优选为0.5份，交联抑制剂可以减缓有机硅凝胶的固化，延长固化时间，为工业生产提供了更长的窗口期，提高了工艺节点的可控性。
下面通过具体的实施例和对比例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明中实施例和对比例中所用原料，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种美白淡斑贴，具体包括以下步骤：
1、称取氨甲环酸粉末2kg、熊果苷2kg和丁二醇5kg，通过高压均质法在1300bar，循环5次，制备成纳米晶混合液，纳米晶的平均粒度控制为400nm。
2、在纳米晶混合液中，继续加入光甘草定0.1kg、生育酚0.2kg，充分搅拌溶解后加入微晶纤维素10kg，随后持续搅拌2h，使微晶纤维素充分附载药物。
3、继续加入有机硅凝胶中的组份B 44.38kg并进行充分的搅拌，直至形成均一的体系，再加入有机硅凝胶中的组份A 36.32kg持续搅拌，直至形成均一的体系，得到样液。
4、将样液置于涂布机设备上进行涂布成膜，以TPU薄膜为背衬层，将样液涂覆于背衬层，所选的工艺为：涂布的厚度为200μm，涂料速度为1m/min，温度为90℃，过烘箱烘干10min后，在干燥后的样液层上贴合离型膜，得到美白淡斑贴。
实施例2
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，氨甲环酸粉末为8kg、丁二醇为8kg、有机硅凝胶中的组份B为39.43kg、有机硅凝胶中的组份A为32.27kg，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例3
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，氨甲环酸粉末为12kg、丁二醇为12kg、有机硅凝胶中的组份B为33.03kg、有机硅凝胶中的组份A为30.67kg，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例4
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，丁二醇为2kg、有机硅凝胶中的组份B为46.03kg、有机硅凝胶中的组份A为37.67kg，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例5
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，丁二醇为9kg、有机硅凝胶中的组份B为42.74kg、有机硅凝胶中的组份A为34.96kg，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例6
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例2不同的是，微晶纤维素为5kg、有机硅凝胶中的组份B为47.14kg、有机硅凝胶中的组份A为38.56kg，其余原料和步骤均与实施例2相同，在此不再赘述。
实施例7
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例2不同的是，微晶纤维素为15kg、有机硅凝胶中的组份B为41.69kg、有机硅凝胶中的组份A为34.01kg，其余原料和步骤均与实施例2相同，在此不再赘述。
实施例8
本实施例提供一种美白淡斑贴，具体包括以下步骤：
1、称取氨甲环酸粉末2kg、熊果苷1kg和丁二醇5kg，通过高压均质法在1300bar，循环5次，制备成纳米晶混合液，纳米晶的平均粒度控制为400nm。
2、同实施例1该步骤。
3、继续加入有机硅凝胶中的组份B 44.66kg和3,7,11-三甲基-1-十二炔-3-醇为0.5kg，并进行充分的搅拌，直至形成均一的体系，再加入有机硅凝胶中的组份A 36.54kg持续搅拌，直至形成均一的体系，得到样液。
4、同实施例1该步骤。
实施例9
本实施例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，使用交联聚维酮替换微晶纤维素、有机硅凝胶中的组份B为44.93kg、有机硅凝胶中的组份A为36.77kg，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例1
本对比例提供一种水溶性压敏胶类的美白淡斑贴，制备方法如下：
1、称取氨甲环酸粉末2kg和丁二醇5kg，通过高压均质法在1300bar，循环5次，制备成纳米晶混合液，纳米晶的平均粒度控制为400nm。
2、在纳米晶混合液中，继续加入光甘草定0.1kg充分搅拌溶解后加入微晶纤维素10kg，随后持续搅拌2h，使微晶纤维素充分附载药物。
3、继续加入DURO-TAK387-2052胶水82.9kg搅拌均匀得到样液。
4、同实施例1该步骤。
对比例2
本对比例提供一种美白淡斑贴，制备方法如下：
1、称取氨甲环酸粉末2kg加入6kg乙酰丙酸中，在65℃的条件下搅拌至氨甲环酸完全溶解；继续加入光甘草定0.1kg、丁二醇5kg混合均匀，继续加入10kg微晶纤维素，搅拌2h充分载药，然后依次加入有机硅凝胶中组份B为42.29kg和有机硅凝胶中组份A为34.61kg，得到样液。
2、同实施例1步骤4。
对比例3
本对比例提供一种美白淡斑贴，制备方法如下：
1、称取氨甲环酸粉末2kg和适量无水乙醇，通过高压均质法在1300bar，循环5次均质，除去无水乙醇制备得到纳米晶固体，纳米晶的平均粒度控制为400nm。
2、在纳米晶固体中加入微晶纤维素10kg搅拌均匀。
3、继续加入有机硅凝胶中的组份B 48.4kg，再加入有机硅凝胶中的组份A 39.6kg持续搅拌，得到样液。
4、同实施例1该步骤。
对比例4
本对比例提供一种美白淡斑贴，制备方法如下：
1、称取氨甲环酸粉末2kg，加入光甘草定0.1kg、丁二醇5kg，微晶纤维素10kg充分混合分散。
2、继续加入有机硅凝胶中的组份B 45.59kg并进行充分的搅拌，再加入有机硅凝胶中的组份A 37.31kg持续搅拌，得到样液。
3、同实施例1步骤4。
对比例5
本对比例提供一种美白淡斑贴，与实施例1不同的是，使用甘油替代丁二醇，其余原料和步骤均与实施例1相同，在此不再赘述。
测试例1
将实施例1-9、对比例1-5得到的美白淡斑贴和市售氨甲环酸(含量为2％)精华液进行渗透能力对比，具体方法为：
1、市售氨甲环酸精华液的配置：称取0.25g的卡波姆941、2g氨甲环酸、3g丙二醇、3g甘油、91.75g的纯水，将其在300r/min的速度下搅拌得到澄清透明的精华液。
2、皮肤滞留率测试：根据《欧洲经合组织化学品检测指导原则》OECD/OCDE规定的体外透皮实验指导原则进行透皮验证，具体操作方法为：实验时将巴马猪皮固定于Franzcell扩散池的扩散室与接收室之间，巴马猪皮表皮朝向扩散室，真皮层朝向接收室。将美白淡斑贴贴在巴马猪皮上后，再将巴马猪皮固定在扩散池上，向接收室加8mL接收液(PBS溶液)，使巴马猪皮与接收液紧密接触；将Franz cell扩散池固定于透皮扩散仪中，温度设定为37℃，磁力搅拌转子的转速为600rpm。
3、接收池样本采集：渗透实验12h后，将贴去除，并且清洗皮肤表面残留样品，研磨皮肤，用40％甲醇溶液萃取巴马猪皮内驻留的氨甲环酸，通过高效液相色谱法对接收液进行定量分析，得到的结果如下表1所示。
表1
从表1可以看出，对比例1、对比例2和对比例3、对比例4的美白淡斑贴以及市售氨甲环酸精华液在皮肤中的滞留明显低于实施例1所制备的美白淡斑贴，驻留量可达到294μg/cm2。
通过配方成分和制备方法分析，实施例1的驻留量远高于对比例1，是因为DURO-TAK387-2052是一种致密的大分子网络，致孔剂丁二醇的加入并不能改善其网络结构进而促进亲水性美白原料氨甲环酸的渗透，但是将氨甲环酸纳米晶制备成贴剂的渗透效果要优于精华液产品；实施例1与对比例2-4以及市售精华液对比可知，将氨甲环酸制备成纳米晶或者是引入致孔剂的贴剂产品的渗透效果是略优于精华液产品的，在贴剂产品中引入纳米晶和致孔剂，它们对于氨甲环酸的渗透效果有加倍协同的效果如实施例1所示。
对比例2、对比例4和实施例1对比分析可知，纳米晶和致孔剂协同作用的促渗效果更好且健康无污染，实施例1-3分析可知微粉化处理后的氨甲环酸纳米晶随着氨甲环酸的量的提升其渗透效果呈增加趋势，氨甲环酸的含量增加到8％以后驻留效果增势减缓；亲水性美白剂纳米晶与有机硅凝胶应符合亲水性美白剂纳米晶：有机硅凝胶＝1:3-15的范围，超出后有机硅凝胶的交联特性、粘弹性和透皮贴剂的肤感会下降。
对比分析实施例1、实施例4和实施例5可知，随着致孔剂丁二醇的含量增加，氨甲环酸的驻留量呈增加趋势，致孔剂含量在5％左右，美白淡斑贴的物理特性和渗透效果均为最佳，继续增加丁二醇的量，驻留量不再继续增加但仍保持在一个较高的水平，美白淡斑贴的物理特性(如粘弹性、肤感)下降；实施例1和对比例5对比可知与甘油相比丁二醇作为致孔剂对于氨甲环酸的渗透效果是一个较优的选择。
测试例2
将实施例1-9、对比例1-5得到的美白淡斑贴进行性能对比，性能的指标包括涂抹难易，料体流动性，肤感，安全性，是否析晶。
具体的操作过程如下：
1、将制备的料体置于小型涂布机，设置参数，进行涂布，注意检测涂布过程中的涂布厚度和涂布压力的变化。
2、通过粘度计测试料体的粘稠度，通过流变仪来评估流动性。
3、将制备的祛斑贴贴敷于脸部皱纹处贴敷12h，感受其贴肤性、易撕性以及观察撕下后是否有残胶。
4、安全性评估通过动物斑贴试验测试其是否有瘙痒、红肿等现象。
5、将祛斑贴贴于载玻片上，置于偏振光显微镜下观察是否有晶体存在。
得到的结果记录于表2。
表2
从表2数据结合配方可以看出，对比例1中水溶性压敏胶存在较多的有机溶剂，会对生产环境以及人体健康产生危害，同时制备的贴剂产品对皮肤会有一定的刺激作用；对比例2引入乙酰丙酸将氨甲环酸溶解后进行涂布，有机硅凝胶的性能变差，且对人体会产生一定的刺激性；对比例3和对比例4只具有单一的促渗效果，实施例1则为一种健康且高效的促渗促释贴剂制备方案。
测试例3
将实施例1和实施例8在步骤4涂布成膜后的样液层不进行烘干，直接放置在室温状态下进行固化，对其固化时间进行统计，得到的数据如下表3所示。
表3
固化时间/h
实施例1 2
实施例8 72
从表3可以看出，实施例8中抑制剂的加入延长了有机硅凝胶在室温下的固化时间，为后续生产提供了便利性。
测试例4
按照标准招募25名受试者，依据同一标准和方法开展该产品的美白淡斑功效评价。测试样品配方见实施例1。测试环境为：温度21℃～23℃，湿度45％～65％RH。测试过程中的测试条件保持一致。
受试者晚上清洗完脸部后，直接将测试产品贴在有斑区，睡前贴，醒来后揭开即可；使用频率：每晚睡前一次；连续使用28天。测量时间点为使用前的0天，使用产品后的14天、28天。测试结果的评判为使用前0天与使用后14天、28天的对比数据。受试者的色斑光密度均值测试结果和色斑面积占比测试结果下表4和5所示。
表4
从表4可以看出，连续使用测试样品14天，受试者的色斑光密度均值与基础值相比改善率为2.27％；连续使用测试样品28天，受试者的色斑光密度均值与基础值相比改善率为7.37％。
表5
从表5可以看出，连续使用测试样品14天，受试者的色斑面积占比与基础值相比改善率为7.84％；连续使用测试样品28天，受试者的色斑面积占比与基础值相比改善率为21.12％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种亲水性美白剂和硅凝胶组合物，其特征在于，包括亲水性美白剂纳米晶和有机硅凝胶；
所述亲水性美白剂纳米晶主要由亲水性美白剂和致孔剂通过高压均质处理得到；
所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜1000nm；
所述致孔剂包括丁二醇、戊二醇、己二醇、山梨醇、甘油、单辛酸丙二醇酯和二乙二醇单乙基醚中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，其特征在于，所述亲水性美白剂纳米晶和所述有机硅凝胶的质量比为1：3-15；
优选地，所述亲水性美白剂和所述致孔剂的质量比为1：1-5；
优选地，所述亲水性美白剂包括氨甲环酸、熊果苷、烟酰胺、美白肽和谷胱甘肽中的至少一种，优选为氨甲环酸和/或熊果苷；
优选地，所述致孔剂为丁二醇。
3.根据权利要求1所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，其特征在于，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径＜500nm；
优选地，所述亲水性美白剂纳米晶的粒径为400nm。
4.根据权利要求1所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物，其特征在于，所述高压均质处理的压力为500bar-1500bar，循环次数为3-20。
5.一种美白淡斑贴，其特征在于，包括亲脂性美白剂、抗氧化剂、载药剂和权利要求1-4任一项所述的亲水性美白剂和硅凝胶组合物。
6.根据权利要求5所述的美白淡斑贴，其特征在于，按照质量份数计，包括亲脂性美白剂0.1份-15份、抗氧化剂0.1份-0.5份、载药剂5份-15份和亲水性美白剂和硅凝胶组合物30份-100份。
7.根据权利要求5所述的美白淡斑贴，其特征在于，所述亲脂性美白剂包括光甘草定、苯乙基间苯二酚、四丁基间苯二酚、抗坏血酸四异棕榈酸酯、白藜芦醇和四氢姜黄素中的至少一种，优选为光甘草定；
优选地，所述抗氧化剂包括生育酚、抗坏血酸和抗坏血酸钠中的至少一种；
优选地，所述载药剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、聚维酮和交联聚维酮中的至少一种。
8.一种权利要求5-7任一项所述的美白淡斑贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将亲水性美白剂纳米晶、所述亲脂性美白剂、所述抗氧化剂、所述载药剂混合均匀；
b、将步骤a混合均匀的原料和有机硅凝胶中的组份B混合形成均一的体系，再加入有机硅凝胶中的组份A混合均匀得到样液；
c、将所述样液涂布在背衬层上形成功能层，对功能层进行烘干，烘干后在所述功能层上贴合一层离型膜，得到所述的美白淡斑贴。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，使用涂布机进行所述涂布；
优选地，所述涂布的厚度为200μm-500μm，涂料速度为0.5m/min-2m/min，温度为70℃-100℃；
优选地，步骤a中，所述混合的时间为2h-4h；
优选地，步骤c中，所述背衬层的材质为TPU。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，还包括在加入有机硅凝胶中的组份B之后，加入有机硅凝胶中的组份A之前，添加交联抑制剂的过程；
优选地，所述交联抑制剂包括乙炔环己醇、甲基丁炔醇和3,7,11-三甲基-1-十二炔-3-醇中的至少一种；
优选地，所述交联抑制剂的加入量为0.2份-0.8份，优选为0.5份。
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