JP2005521654A - アミノレブリン酸誘導体用皮膚塗布系 - Google Patents
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Abstract
Description
R2 2N−CH2COCH2COOR1[式中、R1はアルキル残基(該残基は所望によりヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アリール基、オキソ基もしくはフルオロ基によって置換されていてもよく、また、所望により酸素原子、窒素原子、硫黄原子もしくはリン原子が介在していてもよい)を示し、R2は各々は相互に独立して水素原子またはR1と同様の基を示す]。
i)スギバヤシら、J. Control. Rel. 第29巻(1994年)、第177頁〜第185頁(特に、図1aおよび図1e参照)、および
ii)M.ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー:現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章(編集者:R.ミュラー、G.ヒルデブラント;ウィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、1997年。
a)アクリル酸樹脂、
b)シリコーンポリマーおよび
c)ポリイソブチレン。
該ポリマーマトリックスは、所望により、付加的な軟化剤(softener)、例えば、クエン酸エステル(例えば、アセチルトリブチルシトレート(ATBC))等を含有してもよい。
本発明による皮膚塗布系の製造:
パッチの製造は、溶剤蒸発法、ホットメルト法またはその他の適当な方法によっておこなうことができる。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい:「経皮的および局所的薬物送達系」(T. ゴーシュおよびW. ピィスター編;インターファームプレス(1997年)、バッファロウ グレーブ、IL/米国)におけるT. ペーターソンらの論文「経皮的薬剤送達系の設計、開発、製造および試験」。これについては、溶剤蒸発法を例として具体的に説明する。
ALA粒子は約90〜160μmの大きさを有し、パッチ中に均一に分布する。
最終的に調製されるパッチ中にALA粒子を均一に分布させるためには、パッチの調製中において、流体状のポリマー/軟化剤/ALA−調製物中の該粒子の沈降を最小限にする必要がある。この要求は、該調製物の粘度をポリマー濃度の調整により最適化することによって満たされる。ALA微粒子の沈降性は、該粘度を増加させることによって低減される(以下の表1参照)。
パッチ中のALAは長期間にわたって安定である。
パッチからのALAの放出と皮膚透過性に関しては、調製直後と25℃で6ヶ月間保存した後で実質的な相違は見られない(図1参照)。
パッチの使用によって、ALAを皮膚損傷部位へ均一に適用することができる。
パッチ系の取扱いが極めて容易であるということは、軟膏を使用する場合に比べて、医者と患者に対して実質的な改善をもたらすということを意味する。対応するALA含有パッチは、皮膚の被処置領域上で適切かつ正確に裁断することができる。これにより、パッチによって被覆されるべきでない周辺の皮膚表面の同時処置を低減させることができる。
パッチを介して塗布されるために、該作用物質は、周囲の皮膚領域へ浸透することなく、限定された部分へ正確に塗布される。
驚くべきことには、従来のTTSとは逆に、含有された作用物質は最短時間内に高い濃度で遊離された。
常套のTTSの場合の作用物質の含有量は、本来的に必要な投与量の複数培である。この点に関しては次の文献を参照されたい:M.ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー:現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章(編集者:R.ミュラー、G.ヒルデブラント;ヴィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、1997年。約1〜7日間にわたって作用物質を受動的拡散により一定の速度で放出させるためには、このような過度に高い含有量が必要である。この塗布期間中においては、作用物質の全含有量の50%未満が放出されるに過ぎない。
「スコポラミン(Scopolamin)TTS」(チバ社製)は膜で制御されたパッチであって、スコポラミンを全体で1.5mg含有する。このパッチはスコポラミンを1日あたり170μg放出し、3日間装着される。従って、3日後には、作用物質の全含有量の約30%が放出される。
「エストラデルム(Estraderm)TTS 25」(ガイギー社製)は接着剤膜で制御されたパッチであって、エストラジオールを全体で2mg含有する。このパッチは1日あたりエストラジオールを25μg放出し、3〜4日間装着される。この塗布期間中において、作用物質の全含有量の約5%が放出される。
光動的治療(PDT)に対するパッチ系の作用時間は、軟膏またはクリームを用いる他の塗布系に比べて約30%短縮される。
Claims (22)
- 自己接着性マトリックス系である皮膚塗布系であって、ポリマーマトリックスが結晶性アミノレブリン酸誘導体(ALA誘導体)を含有し、ALA誘導体結晶が約200μmよりも小さな寸法を有することを特徴とする皮膚塗布系。
- ポリマーマトリックスが水透過性である請求項1記載の塗布系。
- ポリマーマトリックスが下記の群から成るポリマーから選択される請求項1または2記載の塗布系:
a)アクリル酸樹脂、
b)シリコーンポリマーおよび
c)ポリイソブチレン。 - ALA誘導体結晶が平均粒径30〜190μmを有する請求項1から3いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体結晶が平均粒径90〜160μmを有する請求項4記載の塗布系。
- ALA誘導体が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて1〜50重量%の濃度で存在する請求項1から5いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体結晶が粒径30〜190μmを有し、ポリマーマトリックスがユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)から成り(NE/ATBCの重量比=1:0.5〜1:2.5)、ALA誘導体が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて1〜50重量%の濃度で存在する請求項1から6いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体結晶が粒径90〜160μmを有する請求項7記載の塗布系。
- ALA誘導体の少なくとも30%を30分間以内に放出する請求項1から8いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体が一般式R2 2N−CH2COCH2COOR1[式中、R1はアルキル残基(該残基は所望によりヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アリール基、オキソ基もしくはフルオロ基によって置換されていてもよく、また、所望により酸素原子、窒素原子、硫黄原子もしくはリン原子が介在していてもよい)を示し、R2は各々は相互に独立して水素原子またはR1と同様の基を示す]で表わされる化合物または該化合物の塩である請求項1から9いずれかに記載の塗布系。
- アリール基がフェニル残基または単環式の5〜7員環状ヘテロ芳香族残基である請求項10記載の塗布系。
- R1が非置換アルキル基である請求項10または11記載の塗布系。
- アルキル基が1〜10個の炭素原子を有する請求項10から12いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体が5−アミノレブリン酸メチルエステル、5−アミノレブリン酸エチルエステル、5−アミノレブリン酸プロピルエステル、5−アミノレブリン酸ブチルエステル、5−アミノレブリン酸ペンチルエステル、5−アミノレブリン酸ヘキシルエステル、5−アミノレブリン酸ヘプチルエステル、5−アミノレブリン酸オクチルエステル、または薬学的に許容されるこれらの塩である請求項10から13いずれかに記載の塗布系。
- ALA誘導体が異なるALA誘導体の混合物である請求項10から14いずれかに記載の塗布系。
- 結晶性のアミノレブリン酸(ALA)をさらに含有する請求項1から15いずれかに記載の塗布系。
- ALAの結晶が平均粒径30〜190μmを有する請求項16記載の塗布系。
- ALAの結晶が平均粒径90〜160μmを有する請求項17記載の塗布系。
- 請求項1から18いずれかに記載の塗布系の製造法であって、凍結乾燥されたユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)をNE/ATBC=1:0.5〜1:2.5の割合でアセトンに溶解させ、次いで、粒径が約200μmよりも小さい粉砕されたアミノレブリン酸誘導体を該アセトン溶液中に分散させ、得られる分散液を被覆箔上で薄膜に延伸させ、該薄膜を60℃で45分間乾燥させることを含む塗布系の製造法。
- 異なるALA誘導体の混合物または1種もしくは数種のALA誘導体とALAとの混合物を、1種のALA誘導体の代りに使用する請求項19記載の方法。
- 皮膚の前発癌性と発癌性の損傷の光動的な治療および/または診断における請求項1から18いずれかに記載の塗布系の使用。
- 基底細胞癌の光動的な治療および/または診断における請求項1から21いずれかに記載の塗布系の使用。
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