CN117736943B - 一种改善肠易激综合征的复合菌剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制剂技术领域，具体涉及一种改善肠易激综合征的复合菌剂及其制备方法和用途。改善肠易激综合征的复合菌剂，包括两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）JYBB‑163、乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）JYBR‑390和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）JYLL‑60。改善肠易激综合征的复合菌剂中的两歧双歧杆菌JYBB‑163、乳双歧杆菌JYBR‑390和乳酸乳球菌JYLL‑60可以协同作用，显著改善由腹泻型肠易激综合征引起的体重下降、腹泻、大便不成型的问题，相比于其它菌剂表现出优异的效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物制剂技术领域，具体涉及一种改善肠易激综合征的复合菌剂及其制备方法和用途。
背景技术
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是以腹痛、腹部不适、排便习惯改变或大便性状改变为主要表现的肠道应激反应综合征。近年来被认为是人类发病率最高的一种全球性功能性疾病。肠易激综合征属多因素疾病，其病因、病理生理学机制较为复杂，发病因素包括肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道动力异常、肠道高敏感、脑-肠轴调节异常等。腹泻型肠易激综合征（IBS-D）是我国肠易激发病率占比最高的亚型，属于典型的引起肠道菌群失调症的疾病，肠道菌群的数目和种类改变更为明显。IBS给个人带来很大影响，病程迁延反复，严重影响患者的工作、学习和生活，降低患者的生命质量，造成极大的心理及经济负担。因此，积极寻找有效的IBS治疗方法具有重大意义。
目前，中医治疗包含药物治疗，针灸治疗，推拿按摩，熏蒸等方式，主要是从患者整体机能上进行改善。因为IBS-D机理复杂，中医治疗一般费用较高，疗程较长，患者可能对其有效性产生怀疑。西医治疗方法，主要是药物治疗，包括离子通道调节剂、渗透性缓泻剂、5-羟色胺受体激动剂，药物治疗容易有副作用，引起其他不良症状。而将益生菌类产品用于该病症时，往往只是针对IBS-D患者表现的具体生理症状补充相应的菌种，例如为了改善腹泻补充常规用于腹泻的布拉氏酵母菌，对IBS-D引发的精神问题没有重视，改善IBS-D的效果受限。
发明内容
针对现有的IBS-D治疗方法时效长、易引起副作用、效果受限的技术问题，本发明提供一种改善肠易激综合征的复合菌剂及其制备方法和用途。本发明提供的改善肠易激综合征的复合菌剂中各个菌种协同作用，制备的改善腹泻型肠易激综合征制品不仅能够改善IBS-D引起的腹泻、腹痛等生理性问题，而且能够缓解IBS-D引起的焦虑、抑郁等精神性问题。
第一方面，本发明提供一种改善肠易激综合征的复合菌剂，包括两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）JYBB-163、乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）JYBR-390和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）JYLL-60；两歧双歧杆菌JYBB-163于2019年7月8日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.18091；乳双歧杆菌JYBR-390已于2019年7月8日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18093；乳酸乳球菌JYLL-60已于2021年9月2日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.23353。
发明人在之前的研究中发现两歧双歧杆菌JYBB-163可以改善男性***质量和生育能力，乳双歧杆菌JYBR-390具有便秘治疗效果，乳酸乳球菌JYLL-60可以提高免疫力，在对这三种菌进行深入研究时，意外发现三种菌组合的复合菌剂可以制备改善IBS-D制品，对IBS-D引起的生理性问题和精神问题有良好的缓解作用。
进一步的，改善肠易激综合征的复合菌剂的菌落总数为1.0×107cfu/g-1.0×109cfu/g。
进一步的，改善肠易激综合征的复合菌剂以菌悬液的形式存在。
进一步的，改善肠易激综合征的复合菌剂还包括麦芽糊精。
第二方面，本发明提供了一种改善肠易激综合征的复合菌剂的制备方法，具体步骤如下：
将两歧双歧杆菌JYBB-163、乳双歧杆菌JYBR-390和乳酸乳球菌JYLL-60分别接种于MRS液体培养基中培养，离心收集，洗涤，再重悬于麦芽糊***溶液中得到菌悬液，冷冻干燥后分别得到两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉、乳双歧杆菌JYBR-390菌粉和乳酸乳球菌JYLL-60菌粉；取同质量的两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉、乳双歧杆菌JYBR-390菌粉和乳酸乳球菌JYLL-60菌粉分别梯度稀释相同倍数后等质量混合，得到改善肠易激综合征的复合菌剂。
第三方面，本发明提供了一种改善肠易激综合征的复合菌剂在制备改善腹泻型肠易激综合征制品中的应用。
改善腹泻型肠易激综合征制品是改善腹泻型肠易激综合征药品。
进一步的，改善肠易激综合征的复合菌剂用于改善由腹泻型肠易激综合征引起的生理性问题和/或精神问题。
进一步的，改善生理性问题包括改善体重下降、腹泻和/或大便不成型的问题，改善精神问题包括降低抑郁水平和/或焦虑水平。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种改善肠易激综合征的复合菌剂及其制备方法和用途。改善肠易激综合征的复合菌剂中的两歧双歧杆菌JYBB-163、乳双歧杆菌JYBR-390和乳酸乳球菌JYLL-60可以协同作用，显著改善由腹泻型肠易激综合征引起的体重下降、腹泻、大便不成型的问题，相比于其它菌剂表现出优异的效果；经实验验证，并非是两歧双歧杆菌、动物双歧杆菌和乳酸乳球菌组合都能表现出优异的效果，两歧双歧杆菌CICC10395、动物双歧杆菌CICC6250和乳酸乳球菌CICC6246组成的对比复合菌剂改善IBS-D引起的体重下降、腹泻和大便不成型问题的效果就不如本发明提供的改善肠易激综合征的复合菌剂。而且，本发明提供的改善肠易激综合征的复合菌剂还能改善IBS-D引起的焦虑、抑郁的精神问题、内脏疼痛敏感问题和疼痛刺激问题，可以提高IBS-D患者的生活质量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是各组大鼠体重变化图，与对照组相比，**p＜0.01，与模型组相比，##p＜0.01。
图2是IBSmixes组大鼠在旷场实验中行走路程对照，与对照组比较，*P＜0.05，与模型组比较，#P＜0.05。
图3是IBSmixes组大鼠在糖水偏嗜实验中摄取糖水浓度对照，与对照组比较，*P＜0.05，与模型组比较，#P＜0.05。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
下述实施例和对比例中两歧双歧杆菌JYBB-163于2019年7月8日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.18091，已公开于中国发明专利CN116103207A中；乳双歧杆菌JYBR-390已于2019年7月8日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18093，已公开于中国发明专利CN113969253A中；乳酸乳球菌JYLL-60已于2021年9月2日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNo.23353，已公开于中国发明专利CN114381411A中，两歧双歧杆菌CICC10395、动物双歧杆菌CICC6250和乳酸乳球菌CICC6246市售可得。
实施例1 改善肠易激综合征的复合菌剂
（1）制备MRS液体培养基：
将蛋白胨10g、牛肉粉5g、三水醋酸钠5g、七水磷酸氢二钾2g、吐温80 1mL、四水硫酸锰0.05g、柠檬酸三铵2g、葡萄糖20g、七水硫酸镁0.2g、蒸馏水1000mL混合，调pH为6.8，搅拌均匀后，在121℃、0.1MPa下灭菌20min，即可。
（2）制备菌粉：
取保藏的两歧双歧杆菌JYBB-163、乳双歧杆菌JYBR-390、乳酸乳球菌JYLL-60，按照2Vol%分别接种于MRS液体培养基中，在37℃条件下培养24h后，在4000r/min下离心收集菌体，使用无菌生理盐水洗涤后，将菌体重悬于15wt%的麦芽糊***溶液中，得到菌悬液，菌悬液中菌浓度为1.5×1010cfu/mL；将菌悬液冷冻干燥后，分别得到上述三种菌的菌粉1.0×1011cfu/g。
（3）制备菌剂：
两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂：1.0×1011cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释104倍数之后，获得1.0×107cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂；
乳双歧杆菌JYBR-390菌剂：1.0×1011cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释104倍数之后，获得1.0×107cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌剂；
乳酸乳球菌JYLL-60菌剂：1.0×1011cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释104倍数之后，获得1.0×107cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌剂。
（4）制备改善肠易激综合征的复合菌剂：
将步骤（3）中的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂、乳双歧杆菌JYBR-390菌剂和乳酸乳球菌JYLL-60菌剂按照重量1：1：1的比例混合均匀，即可获得1.0×107cfu/g的改善肠易激综合征的复合菌剂。
实施例2 改善肠易激综合征的复合菌剂
与实施例1的步骤（1）、（2）相同；
（3）制备菌剂：
两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂：1.0×1011cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释103倍数之后，获得1.0×108cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂；
乳双歧杆菌JYBR-390菌剂：1.0×1011cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释103倍数之后，获得1.0×108cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌剂；
乳酸乳球菌JYLL-60菌剂：1.0×1011cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释103倍数之后，获得1.0×108cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌剂。
（4）制备改善肠易激综合征的复合菌剂：
将步骤（3）中的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂、乳双歧杆菌JYBR-390菌剂和乳酸乳球菌JYLL-60菌剂按照重量1：1：1的比例混合均匀，即可获得1.0×108cfu/g的改善肠易激综合征的复合菌剂。
实施例3 改善肠易激综合征的复合菌剂
与实施例1的步骤（1）、（2）相同；
（3）制备菌剂：
两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂：1.0×1011cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释102倍数之后，获得1.0×109cfu/g的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂；
乳双歧杆菌JYBR-390菌剂：1.0×1011cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释102倍数之后，获得1.0×109cfu/g的乳双歧杆菌JYBR-390菌剂；
乳酸乳球菌JYLL-60菌剂：1.0×1011cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌粉，准确称取1.0g菌粉，用无菌水进行10倍梯度稀释，稀释102倍数之后，获得1.0×109cfu/g的乳酸乳球菌JYLL-60菌剂。
（4）制备改善肠易激综合征的复合菌剂：
将步骤（3）中的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂、乳双歧杆菌JYBR-390菌剂和乳酸乳球菌JYLL-60菌剂按照重量1：1：1的比例混合均匀，即可获得1.0×109cfu/g的改善肠易激综合征的复合菌剂。
对比例1 两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂
实施例1步骤（3）中得到的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂。
对比例2 乳双歧杆菌JYBR-390菌剂
实施例1步骤（3）中得到的乳双歧杆菌JYBR-390菌剂。
对比例3 乳酸乳球菌JYLL-60菌剂
实施例1步骤（3）中得到的乳酸乳球菌JYLL-60菌剂。
对比例4 两菌复合菌剂1号
实施例1步骤（3）中得到的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂和乳双歧杆菌JYBR-390菌剂按照重量1:1的比例混合均匀，即可获得1.0×107cfu/g的两菌复合菌剂1号。
对比例5 两菌复合菌剂2号
实施例1步骤（3）中得到的乳双歧杆菌JYBR-390菌剂和乳酸乳球菌JYLL-60菌剂按照重量1:1的比例混合均匀，即可获得1.0×107cfu/g的两菌复合菌剂2号。
对比例6 两菌复合菌剂3号
实施例1步骤（3）中得到的两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂和乳酸乳球菌JYLL-60菌剂按照重量1:1的比例混合均匀，即可获得1.0×107cfu/g的两菌复合菌剂3号。
对比例7 对比复合菌剂
将两歧双歧杆菌CICC10395、动物双歧杆菌CICC6250和乳酸乳球菌CICC6246制备的1.0×1011cfu/g的菌粉，分别称取1.0g，用无菌水进行10倍重量梯度稀释，稀释104倍数之后，分别获得三株菌的1.0×107cfu/g的菌剂，再将三者按重量比1：1：1的比例混合均匀，获得对比复合菌剂，浓度为1.0×107cfu/g。
实验例1 改善肠易激综合征的复合菌剂对腹泻型肠易激综合征的影响
1、实验小鼠的准备操作
将100只SPF级，雄性SD大鼠（180±20g）先适应性喂养一周，饲料类别为普通饲料（购自北京科澳协力公司），之后随机分成10组，除对照组外，其余大鼠均造模处理。
2、腹泻型肠易激综合征大鼠模型的制备
番泻叶浸出液制备：取番泻叶600g，水：料=4：1比例进行混合煮沸30min，过滤；反复煮泡3次，混合浸出液后，进行减压蒸馏浓缩至1L溶液，浓度为0.6g/mL，冷藏备用。
肠易激综合征大鼠模型制备：按大鼠体重3.0g/kg的番泻叶浸出液进行灌胃，1h后对大鼠束缚四肢并夹尾刺激，持续1h，每天一次，连续14天。
3、实验分组
对照组：10只正常大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g蒸馏水灌胃。
模型组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g蒸馏水灌胃。
JYBB-163组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例1两歧双歧杆菌JYBB-163菌剂灌胃。
JYBR-390组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例2乳双歧杆菌JYBR-390菌剂灌胃。
JYLL-60组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例3乳酸乳球菌JYLL-60菌剂灌胃。
两菌1号组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例4两菌复合菌剂1号灌胃。
两菌2号组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例5两菌复合菌剂2号灌胃。
两菌3号组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例6两菌复合菌剂3号灌胃。
IBSmixes组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g实施例1改善肠易激综合征的复合菌剂灌胃。
对比复合菌组：10只造模大鼠，普通饲料喂养2周，每天1次1g对比例7对比复合菌剂灌胃。
4、实验前后体重变化
测量造模前、实验前、实验后大鼠的体重记录如图1所示，模型组实验前后大鼠体重明显低于对照组，说明造模成功；而实施例1 IBSmixes组的大鼠体重明显高于模型组，与对照组无明显差异。同时IBSmixes组的大鼠体重也明显高于其他7组实验组，说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂对肠易激引起的体重下降问题有改善作用，并明显优于对比复合菌剂。
5、实验前后粪便性状分级
将实验前后的大鼠放入笼内，笼子的底层放滤纸，记录4h内大鼠的粪便性状并按照分级表（表1）进行打分，确定级别后根据性状打分至小数点后一位。打分结果如表2所示，模型鼠大便性状呈糊状和水样便居多，分数明显高于对照组，说明造模成功。实验结束后，JYBB-163组，JYLL-60组与模型组对照没有显著差异，其他实验小组均有显著差异。但实验小组中仅IBSmixes组与对照组没有显著差异，说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂在改善粪便性状方面有良好的效果，且优于其他组。
表1 粪便性状分级评分表
表2 大鼠粪便性状分级（分,x±s）
| 分组 | 实验前 | 实验后 |
| 对照组 | 3.67±0.52 | 3.58±0.59 |
| 模型组 | 6.24±0.68* | 6.15±0.48* |
| JYBB-163组 | 6.35±0.59* | 5.87±0.54* |
| JYBR-390组 | 6.41±0.61* | 5.24±0.61*# |
| JYLL-60组 | 6.38±0.54* | 5.76±0.64* |
| 两菌1号组 | 6.32±0.67* | 5.14±0.53*# |
| 两菌1号组 | 6.29±0.38* | 4.86±0.60*# |
| 两菌1号组 | 6.34±0.67* | 4.75±0.54*# |
| IBSmixes组 | 6.42±0.66* | 3.65±0.41# |
| 对比复合菌组 | 6.34±0.56* | 5.18±0.56*# |
注：与对照组相比，*P＜0.05；与模型组相比，#P＜0.05。
6、实验前后粪便含水量
收集上述大鼠的粪便，先测量粪便重量（湿重），再在烘箱内105℃，烘干4h，测量干重，计算粪便含水量。测量结果如表3所示，模型组大鼠的粪便含水量明显高于对照组，说明造模成功。实验后粪便含水量，3个两菌组、IBSmixes组、对比复合菌组与模型组相比有明显降低，其中IBSmixes组与对照组相比，粪便含水量没有明显的变化。说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂在肠易激导致的粪便含水量过高方面有明显的改善作用，且优于其他组。
表3 大鼠粪便含水量（%,x±s）
注：与对照组相比，*P＜0.05；与模型组相比，#P＜0.05。
实验例2 改善肠易激综合征的复合菌剂对腹泻型肠易激综合征引起的精神问题的影响
1、旷场实验
对实验例1中实验结束的对照组、模型组、IBSmixes组进行旷场实验，实验前各组大鼠先适应30min，实验房间保证是暗光，安静，实验器材和空间保证没有异味，实验前用酒精进行清理。房间温度维持20℃，利用动物行为记录分析仪，在电脑分析***端将100cm(长)×100cm(宽)×40cm(高)的田块划分为25个格子。记录10min内大鼠在旷场行动总路程和中心区域(中心9个格子)路程。记录结果如图2所示，模型组小鼠与对照组相比，行走总路程与中心区域行走路程均明显减少，说明造模成功；IBSmixes组与模型组相比行走路程明显增加，与对照组相比没有显著性差异。说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂对肠易激造成的精神问题有改善作用，可以降低实验动物的焦虑水平。
2、糖水偏嗜实验
对进行完旷场实验的三组大鼠进行糖水偏嗜实验，在实验前先让各组大鼠适应实验环境，将饲养笼中的小鼠连续暴露于两个常规水瓶48小时，一个装有蔗糖水1%（wt/vol，单位是g/mL），另一个装有蒸馏水。所有大鼠也可以随意获取食物。在此之后，将大鼠转移到糖水偏好装置的腔室中以进行24小时的装置适应。之后，大鼠被剥夺食物和水24小时。剥夺结束后立即给予所有大鼠12小时的糖水偏好测试，同样是一管蔗糖水1%（wt/vol,单位是g/mL）和一管常规水。在测试前后称量每个水管重量。计算糖水饮用浓度=糖水体积/（糖水体积+蒸馏水体积）×1%。结果如图3所示，模型组与对照组相比摄入糖水浓度明显下降；IBSmixes组与对照组摄入糖水浓度无明显差异。说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂对肠易激引起的精神问题有改善作用，可以降低实验动物的抑郁水平。
实验例3 改善肠易激综合征的复合菌剂对腹泻型肠易激综合征引起的疼痛刺激的影响
1、腹部回缩反射（AWR）实验
对实施例2中实验后的对照组、模型组、IBSmixes组进行AWR评分，具体操作如下：
实验前禁食24h，禁食结束后，限制大鼠行动，只能前后运动。
用血压计连接注射器，测算血压计20mmHg、40mmHg、60mmHg、80mmHg的条件下注射器的刻度，做好标记。
注射器与导尿管相连，分别注入刻线的气体。
润滑导尿管后***大鼠***内6cm，***外1cm，用胶带固定大鼠尾部末端，限制其行动，待稳定后，注入气体，观察大鼠腹壁对刺激的反应。
反复注入气体3次，每次持续20s，每次间隔5min，通过AWR评分标准（表4）记录结果取平均值。
表4 AWR评分标准
表5 各组大鼠实验后AWR评分比较（分,x±s）
| 分组 | 20mmHg | 40mmHg | 60mmHg | 80mmHg |
| 对照组 | 0.36±0.49 | 0.92±0.23 | 1.64±0.31 | 2.61±0.53 |
| 模型组 | 1.31±0.43** | 2.76±0.54** | 3.36±0.74** | 3.76±0.85** |
| IBSmixes组 | 0.37±0.46## | 0.88±0.41## | 1.67±0.42## | 2.58±0.63## |
注：与对照组比较，**P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01
由表5可以看出，模型组评分明显高于对照组和IBSmixes组；IBSmixes组与对照组相比，评分没有显著性差异，说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂对肠易激造成的内脏疼痛敏感的问题有改善作用。
2、神经肽SP检测实验
神经肽SP与痛觉有关，通过检测不同部位神经肽SP含量，判断大鼠的肠道异常导致的疼痛感受程度的变化。主要检测血清和结肠中SP含量，判断外周敏化程度；检测海马体中SP含量，判断中枢敏化程度。
（1）血清样品：将AWR实验结束后的大鼠再正常饲养一天后，配制10%(wt/vol，单位是g/mL)水合氯醛，按照大鼠体重0.4mL/100g的注射量进行麻醉。确认大鼠处于麻醉状态后，再剪开胸腔，从心尖采血，将采集到的血液室温静置2h后，离心10min，转速3000r/min。移液枪取离心后上清液至1.5mL冻存管中，冰箱中保存备用。
（2）海马体样本：大鼠断头后开颅，快速剥离出左右脑半球的海马组织，放入冰箱保存待测。
（3）结肠样本：剪开大鼠腹腔，取远端结肠约2cm，放入冰箱中保存备用。
上述样本解冻，冲洗，滤纸吸干多余液体后剪碎，投入匀浆机，粉碎组织，取出匀浆液离心，离心后取上清液，依照ELISA试剂盒（购于上海联迈）说明测定大鼠血清及结肠、海马组织中SP的含量。
表6 各组大鼠不同部位SP含量对比（ng/mL,x±s）
注：与对照组比较，**P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01
由表6可见，模型组的SP含量明显高于对照组和IBSmixes组，说明模型组大鼠的疼痛程度比较强烈。IBSmixes组与对照组的SP含量没有显著差异，说明本发明的改善肠易激综合征的复合菌剂对肠易激造成的疼痛感有缓解作用。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种改善肠易激综合征的复合菌剂，其特征在于，包括两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）JYBB-163、乳双歧杆菌（Bifidobacterium lactis）JYBR-390和乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）JYLL-60，两歧双歧杆菌JYBB-163的保藏编号为CGMCCNo.18091；乳双歧杆菌JYBR-390的保藏编号为CGMCC NO.18093；乳酸乳球菌JYLL-60的保藏编号为CGMCC No.23353。
2.如权利要求1所述的改善肠易激综合征的复合菌剂，其特征在于，改善肠易激综合征的复合菌剂的菌落总数为1.0×107cfu/g-1.0×109cfu/g。
3.如权利要求1所述的改善肠易激综合征的复合菌剂，其特征在于，改善肠易激综合征的复合菌剂以菌悬液的形式存在。
4.如权利要求1所述的改善肠易激综合征的复合菌剂，其特征在于，改善肠易激综合征的复合菌剂还包括麦芽糊精。
5.一种如权利要求1所述的改善肠易激综合征的复合菌剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
将两歧双歧杆菌JYBB-163、乳双歧杆菌JYBR-390和乳酸乳球菌JYLL-60分别接种于MRS液体培养基中培养，离心收集，洗涤，再重悬于麦芽糊***溶液中得到菌悬液，冷冻干燥后分别得到两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉、乳双歧杆菌JYBR-390菌粉和乳酸乳球菌JYLL-60菌粉；取同质量的两歧双歧杆菌JYBB-163菌粉、乳双歧杆菌JYBR-390菌粉和乳酸乳球菌JYLL-60菌粉分别梯度稀释相同倍数后等质量混合，得到改善肠易激综合征的复合菌剂。
6.一种如权利要求1所述的改善肠易激综合征的复合菌剂在制备改善腹泻型肠易激综合征药品中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，改善肠易激综合征的复合菌剂用于改善由腹泻型肠易激综合征引起的生理性问题和/或精神问题。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，改善生理性问题包括改善体重下降、腹泻和/或大便不成型的问题，改善精神问题包括降低抑郁水平和/或焦虑水平。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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