CN117736125A - 一种合成4-取代苯硫酚的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成4‑取代苯硫酚的工艺，分为两步进行，包括：A、4‑取代苯磺酰氯的合成：以取代苯为原料，无水硫酸钠做抑制剂，50‑70℃与氯磺酸反应得到4‑取代苯磺酰氯；B、4‑取代苯硫酚的合成：90‑110℃将4‑取代苯磺酰氯分批加入次磷酸和碘化盐水溶液中，保温反应，降温室温析出固体，过滤干燥得到4‑取代苯硫酚。本发明操作简便，整个工艺流程无废气产生，无需高温高压极端条件，工艺简单安全，原料成本低，反应稳定性好，易于实现工业化，有效提高了4‑取代苯硫酚的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成4-取代苯硫酚的工艺，属于医药中间体技术领域。
背景技术
苯硫酚类化合物是重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药等领域。随着苯硫酚类化合物工业需求增大，合成方案方法不断改进开发；常见合成方法主要包括：
第一种，采用苯基化合物先与氯磺酸制备苯磺酰氯，接着与锌粉硫酸还原制作苯硫酚(Phosphorus and Sulfur and the Related Elements,1983,vol.17,p.297-306)，或使用三苯基膦还原制作苯硫酚(参考Synthesis,2009,#19,p.3211-3213)。随后还有韩斌等人采用铁粉替代锌粉制作苯硫酚，但是该方案产生大量废固，废酸水，反应过程大量氢气产生，安全环保不易控制。
第二种，采用氯苯与硫化氢在高温高压催化剂下反应得到苯硫酚。或氯苯与硫化氢在锌粉和四氯化钛下反应得到苯硫酚。(参考Synlett,2001,#12,p.1956-1958，CN106432013)，存在废固副产物多，难分离，条件苛刻等问题，工业化困难。
第三种，采用对二苯基二硫作为原料，在硼氢化钠存在下还原制作苯硫酚(参考Synthetic Communications,1986,vol.16,#7,p.819-826)，但是该方案存在原料难获得的问题，导致成本高昂。
这些不利的反应特点限制了苯硫酚的放大工业化合成，因此寻找一种新的绿色、安全、环保的工业化生产的合成工艺是非常必要的。
发明内容
本发明目的是克服上述不足问题，提供一种合成4-取代苯硫酚的工艺。以取代苯为原料，使用无水硫酸钠作为抑制剂，与氯磺酸反应，制备4-取代苯磺酰氯，接着在次磷酸和碘化盐存在下反应，生成4-取代苯硫酚。该工艺绿色、安全、环保，易于工业化生产。
本发明所述一种4-取代苯硫酚的合成方法，经过两步反应得到，反应路线如下：
包括如下步骤：
A、4-取代苯磺酰氯的合成：以取代苯为原料，无水硫酸钠作为抑制剂，与氯磺酸在50-70℃反应，处理后得到4-取代苯磺酰氯；
B、4-取代苯硫酚的合成：在90-110℃下，将4-取代苯磺酰氯分批加入次磷酸和碘化盐水溶液中反应，处理后得到4-取代苯硫酚。
进一步地，在上述技术方案A步骤中，所述取代苯与氯磺酸摩尔比为1:3.5-4.0，取代苯与无水硫酸钠摩尔比为1:0.1-0.3。
进一步地，在上述技术方案A步骤中，反应结束，加水淬灭后，水层采用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机层，干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到4-取代苯磺酰氯。
进一步地，在上述技术方案B步骤中，所述4-取代苯磺酰氯与次磷酸摩尔比为1:3.1-3.6，4-取代苯磺酰氯与碘化盐摩尔比为1:0.02-0.04。
进一步地，在上述技术方案B步骤中，碘化盐选自碘化钠、碘化钾或碘化锂。
进一步地，在上述技术方案B步骤中，反应结束，降至室温4-取代苯硫酚直接从水中析出，过滤后，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到4-取代苯硫酚。
进一步地，在上述技术方案取代苯中，取代基选自氢、烷基、甲氧基或卤素。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应在惰性气体保护下进行；惰性气体选自氩气或氮气。
发明有益效果
1、该路线反应条件温合、周期短、安全稳定、操作简便、反应收率高。
2、避免了大量废固，废酸水，氢气产生，整个工艺过程更加环保、绿色、安全。
说明书附图
图1为实施例1得到对溴苯硫酚产品的HNMR谱图。
具体实施方式
实验优化条件优化
第一步通用反应操作：将氯磺酸加入反应釜中，分批加入硫酸钠。控温滴加溴苯，滴加结束保温搅拌1h，取样测GC中控。后处理，滴加到水中淬灭，加甲基叔丁基醚淬灭分层，有机层旋干。
第一步反应条件优化
从表中可以看出：标号1无硫酸钠时，反应液4,4'-二溴二苯砜GC-MS(m/z)376.06(m)明显偏高。标号3加入0.5eq硫酸钠后，由于硫酸钠消耗氯磺酸，导致等量氯磺酸产品分离收率变低。标号4控制0-20℃反应，体系后期有固死风险，并且砜含量偏高。标号5反应后期有固体析出，并且砜含量仍然偏高。标号6减少氯磺酸量，分离收率变低，说明氯磺酸量不足。标号7提高氯磺酸量，分离收率无明显变高，说明氯磺酸大过量，收率不再提高。
第二步通用反应操作：将次磷酸和碘化钾加入反应釜中，控温90-110℃分批加入对溴苯磺酰氯，加料完毕，升温110℃保温反应，取样测GC中控。反应结束降温室温过滤，滤固加庚烷打浆，过滤得到对溴苯硫酚。
第二步反应条件优化
从表中可看出：标号1不加碘化钾反应2h，未发生反应。标号2次磷酸量少，反应能正常进行，反应到后期无法反应完。标号4增加碘化钾量，反应速度略有提高。标号5降低反应温度，反应速率明显减慢。二溴二苯基二硫醚：GCMS:(m/z)376.13(m)。
实施例1
1、10L三口瓶内，加入氯磺酸4.08kg(35mol)，分批加入无水硫酸钠0.22kg(1.55mol)。控温50-70℃滴加溴苯1.57kg(10mol)，滴加过程放热，气体氯化氢生成。滴加完毕50-70℃保温搅拌1h。将反应液控温0-20℃滴加到水中淬灭，滴加完毕加5kg甲基叔丁基醚分层，上层有机层加饱和食盐水1kg搅拌分层。上层有机层旋干，得到2.17kg白色固体对溴苯磺酰氯，收率85％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.78-7.82(2H,m),7.92-7.95(2H,m)。
2、10L三口瓶内，加入3.59kg 50％次磷酸(27.2mol)，0.056kg碘化钾(0.34mol)。控温90-110℃，分批加入对溴苯磺酰氯2.17kg(8.5mol)，加料过程放热，加料完毕，110℃保温18小时，GC中控反应结束，降温70℃加入4.2kg正庚烷，分层，上层有机层继续降温0℃打浆过滤，得到淡黄色固体对溴苯硫酚1.44kg，纯度99.4％，收率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.44(s,1H),7.15(d,2H,J＝8.6),7.36(d,2H,J＝8.4)。
实施例2
1、10L三口瓶内，加入氯磺酸4.08kg(35mol)，分批加入无水硫酸钠0.14kg(1mol)。控温50-70℃滴加氯苯1.13kg(10mol)，滴加过程放热，气体氯化氢生成。滴加完毕50-70℃保温搅拌1h。将反应液控温0-20℃滴加到水中淬灭，滴加完毕加5kg甲基叔丁基醚分层，上层有机层加饱和食盐水1kg搅拌分层。上层有机层旋干，得到1.69kg白色固体对氯苯磺酰氯，收率80％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.78-7.82(2H,m),7.92-7.95(2H,m)。
2、10L三口瓶内，加入3.38kg50％次磷酸(25.6mol)，0.048kg碘化钠(0.32mol)。控温90-110℃，分批加入对氯苯磺酰氯1.69kg(8mol)，加料过程放热，加料完毕，110℃保温18小时，GC中控反应结束，降温70℃加入2kg正庚烷，分层，上层有机层继续降温0℃打浆过滤，得到淡黄色固体对氯苯硫酚1.04kg，纯度99.4％，收率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):)δ7.47(dt,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.35(dt,J＝8.5,2.0Hz,2H),3.51(s,1H)。
实施例3
1、10L三口瓶内，加入氯磺酸4.08kg(35mol)，分批加入无水硫酸钠0.28kg(2mol)。控温50-70℃滴加甲苯0.92kg(10mol)，滴加过程放热，气体氯化氢生成。滴加完毕50-70℃保温搅拌1h。将反应液控温0-20℃滴加到水中淬灭，滴加完毕加5kg乙酸乙酯分层，上层有机层加饱和食盐水1kg搅拌分层。上层有机层旋蒸后，加5kg庚烷重结晶得到1.43kg白色固体对甲苯磺酰氯，收率75％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),2.49(s,3H)。
2、10L三口瓶内，加入3.46kg50％次磷酸(26.25mol)，0.048kg碘化钠(0.32mol)。控温90-110℃，分批加入对甲苯磺酰氯1.43kg(7.5mol)，加料过程放热，加料完毕，110℃保温18小时，GC中控反应结束，降温70℃加入1.6kg正庚烷，分层，上层有机层继续降温0℃打浆过滤，得到淡黄色固体对甲苯硫酚8.4kg，纯度99.4％，收率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):)δ7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,2H),3.38(s,1H),3.01(s,3H)。
实施例4
1、10L三口瓶内，加入苯甲醚1.08kg(10mol)，二氯甲烷5kg。控温0-10℃滴加氯磺酸2.91kg(25mol)。滴加过程放热，气体氯化氢生成。滴加完毕10-20℃保温搅拌1h。将反应液控温0-20℃滴加到水中淬灭，滴加完毕自然分层，下层有机层加饱和食盐水1kg搅拌分层。有机层旋干，得到1.53kg白色固体4-甲氧基苯磺酰氯，收率74％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝9.2Hz,2H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),3.92(s,3H)。
2、10L三口瓶内，加入3.3kg50％次磷酸(25mol)，0.045kg碘化钠(0.3mol)。控温90-110℃，分批加入4-甲氧基苯磺酰氯1.53kg(7.4mol)，加料过程放热，加料完毕，110℃保温18小时，GC中控反应结束，降温70℃加入2kg正庚烷，分层，上层有机层继续降温-10℃打浆过滤，室温得到淡黄色液体4-甲氧基苯硫酚0.93kg，纯度98％，收率90％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(d,J＝9S12Hz,2H),3.70(s,3H),3.28(s,1H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.一种合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于，包括如下步骤：
A、4-取代苯磺酰氯的合成：以取代苯为原料，无水硫酸钠作为抑制剂，与氯磺酸在50-70℃反应，处理后得到4-取代苯磺酰氯；
B、4-取代苯硫酚的合成：在90-110℃下，将4-取代苯磺酰氯分批加入次磷酸和碘化盐水溶液中反应，处理后得到4-取代苯硫酚。
2.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：A步骤中，所述取代苯与氯磺酸摩尔比为1:3.5-4.0，取代苯与无水硫酸钠摩尔比为1:0.1-0.3。
3.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：A步骤中，反应结束，加水淬灭后，水层采用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机层，干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到4-取代苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：B步骤中，所述4-取代苯磺酰氯与次磷酸摩尔比为1:3.1-3.6，4-取代苯磺酰氯与碘化盐摩尔比为1:0.02-0.04。
5.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：B步骤中，碘化盐选自碘化钠、碘化钾或碘化锂。
6.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：B步骤中，反应结束，降至室温4-取代苯硫酚直接从水中析出，过滤后，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到4-取代苯硫酚。
7.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：取代苯中取代基选自氢、烷基、甲氧基或卤素。
8.根据权利要求1所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：整个反应在惰性气体保护下进行。
9.根据权利要求8所述合成4-取代苯硫酚的工艺，其特征在于：惰性气体选自氩气或氮气。
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