CN117715912A - 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途 - Google Patents

具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117715912A
CN117715912A CN202280052856.6A CN202280052856A CN117715912A CN 117715912 A CN117715912 A CN 117715912A CN 202280052856 A CN202280052856 A CN 202280052856A CN 117715912 A CN117715912 A CN 117715912A
Authority
CN
China
Prior art keywords
iii
compound
complex
group
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280052856.6A
Other languages
English (en)
Inventor
奥利维尔·卢梭
威廉·保利·巴塔德
奥利维尔·福格尔
莎拉·卡托恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA filed Critical Guerbet SA
Publication of CN117715912A publication Critical patent/CN117715912A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及被至少一个吡啶甲酸酯基团取代的新大环配体、其放射性络合物及其在医学成像中和/或疗法中、特别是在介入放射学中的用途。本发明还涉及用于制备根据本发明的配体的新方法，以及还有其制备中间体。

Description

具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途
技术领域
本发明涉及新颖的大环配体以及还有其络合物、特别是放射性络合物，及其在医学成像中和/或在疗法中、特别是在介入放射学中的用途。
本发明还涉及一种用于制备如根据本发明的配体的新颖方法，以及还有其制备中间体。
背景技术
肿瘤学中对靶向治疗和个人化治疗的需要已引起新治疗策略的发展，这些新治疗策略基于早期检测工具并结合更特定且更高效的载体化治疗。
介入放射学是个体化医学中非常有前景的方向。其使得在单一相同系列事件中将病变或肿瘤的精确诊断和/或其即时治疗结合成为可能，这种结合由图像来指导和控制。其被描述为微创手术并因此可在门诊患者基础上进行，这使得节省许多花费高昂的住院治疗天数，并达到与常规手术通常可比的有效性。因此，介入放射学可作为常规手术治疗的替代或延伸。
介入放射学使得接近位于身体内的病变或肿瘤成为可能，从而执行诊断动作(例如取样)或治疗动作。利用荧光镜检查、回波描记术、扫描器或MRI进行成像使得实现对医学操作的准确定位、指导和最佳控制。
因此，存在对可用在医学成像中和/或疗法中、特别是在介入放射学中的新颖分子的需要。更特别地，存在对配体的需要，这些配体能够实现化学元素、特别是金属络合，以便获得可用于医学成像和/或疗法、特别是用于介入放射学的络合物。
此类配体尤其必须在人血清中稳定且必须足够强地络合金属，便于后者到达其目标而不会扩散到其他诸如骨骼、肺和肾等敏感器官或组织中。
发明内容
本发明的目的是提供能够实现化学元素、特别是放射性元素络合的新颖配体。
本发明的另一个目的是提供新颖络合物、特别是放射性络合物。
本发明的目的是提供在医学成像和/或疗法、特别是在癌症治疗中特别有用的配体和/或络合物。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包含能够实现癌症的医学成像、靶向和/或治疗的络合物。
本发明的目的是提供一种用于制备这些配体的新颖方法。
从WO 2017/109217和Le Fur等人(Inorganic Chemistry[无机化学],第57卷,第4期,第2051-2063页,2018)中描述的研究开始，本发明人开发了对某些金属(特别是稀土金属)具有高亲和力的新颖配体，其络合物非常稳定并表现出高动力学惰性。此外，这些络合物可以容易地进行放射性标记，然后表现出令人满意的放射化学产率和令人满意的放射化学纯度。这些络合物还能以稳定的方式和良好的再现性掺入碘化油中，从而表现出使其能够用于癌症治疗中的生物分布特征。
本发明涉及一种具有以下通式(I)的化合物：
其中R为具有下式(II)的基团：
–C≡C-Ph-L1-(CH2)n-L2(II)
其中
-L1代表Ph或–C≡C-或CH2，
-L2代表H或Ph或烷基苯基，
-n介于4与12之间，
或其药学上可接受的盐之一。
根据优选实施例，本发明涉及一种具有通式(I)的化合物，其中基团R选自：
-其中L1＝CH2、n＝7且L2＝H的基团R，其对应于以下结构：
-其中L1＝Ph、n＝8且L2＝H的基团R，其对应于以下结构：
-其中L1＝–C≡C-、n＝8且L2＝Ph的基团R，其对应于以下结构：
及其药学上可接受的盐之一。
本发明人已经从pyclen大环(3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯)开始开发了新颖的配体-金属络合物(又称螯合物的络合物)，这些配体-金属络合物不同地被乙酸酯和/或吡啶甲酸酯(6-亚甲基-2-吡啶甲酸)基团取代。该pyclen大环具有下式：
与WO 2017/109217中描述的络合物一样，根据本发明的络合物表现出良好的热力学稳定性以及良好的动力学惰性。这些络合物也可以溶解于碘化油中，如这是一种由加柏公司(Guerbet)制造并销售的碘化油，由罂粟油中碘化脂肪酸的乙酯组成。因此，溶解于碘化油如/>中的根据本发明的络合物可以特别向肝载体化，并且可以使癌症(例如肝癌)可视化和/或治疗成为可能。
这些络合物在碘化油如中也表现出良好的提取率。它们在碘化油如中表现出特别好的放射性掺入(放射化学产率)，并且在体外试验中/>的放射性溶液具有良好的稳定性。
特别地，的载体化特性、放射性元素的治疗有效性以及这些产品的良好耐受性的组合使得提供安全且易于实施的癌症治疗性治疗成为可能。
根据本发明的络合物通过碘化油如的载体化使以下成为可能：特别是避免络合物的不良递送，因此降低健康器官、特别是健康肝或肝外器官中不良作用的风险，并且使得在肿瘤中达到有效的放射性剂量。
更特别地，这种载体化有利于介入放射科医生在注射根据本发明的络合物之时的工作。例如，在利用荧光镜检查来监测的动脉内注射过程中，放射科医生的动作将更加精确且更安全，从而允许随着根据本发明的络合物被肿瘤吸收而调节络合物的递送速率。
定义
术语“配体”理解为意指能够络合化学元素如金属、优选地放射性元素的化合物。根据一个实施例，本发明意义内的配体呈阴离子形式并且可络合呈阳离子形式的放射性元素，例如呈氧化态(III)的金属阳离子。根据本发明，具有式(I)的化合物为配体。
术语“放射性元素”理解为意指化学元素的任何已知的放射性同位素，不管它是天然的还是人工产生的。根据一个实施例，放射性元素选自钇、锕、铜、镓、铟、钪和镧系的放射性同位素。术语“镧系”表示选自下组的原子，该组由以下构成：La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu。
术语“烷基苯基”理解为意指与苯基键合的直链或支链烷基，优选地包含1至20个碳原子、优选地1至8个碳原子。优选地，烷基苯基是辛基苯基。
术语“络合物”理解为意指如上文定义的配体与化学元素、优选地如上文定义的放射性元素的结合。术语“络合物”与“螯合物”是同义的。
术语“热力学稳定性”表示配体对给定元素、特别地给定金属的亲和力。它涉及以下反应的平衡常数：
其数学表达式如下：
解离常数
缔合常数
值一般以十进制对数logKa或Kd的-log形式表示。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有高亲和力。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有至少等于16的热力学平衡常数(LogKa至少等于16)。
根据上文所述的平衡反应形成的络合物能够在各种因素(pH、金属或竞争配体的存在)的作用下解离。在人类医学中使用络合物的背景下，这种解离可具有严重后果，因为它引起金属释放到体内。为了限制这种风险，寻求缓慢解离的络合物，即具有良好动力学惰性的络合物。动力学惰性可通过在酸性介质中的解离试验确定。这些实验可以确定出每种络合物在限定条件下的半衰期(T1/2)。
在本发明的背景下，术语“治疗(to treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗性治疗(therapeutic treatment)”意指逆转、减轻或抑制该术语可适用的病症或不适、或这种病症的一个或多个症状的进展。
术语“医学成像”是指通过各种物理现象获取和再现人体或动物体图像的手段，这些物理现象例如吸收或发射光子(可见光、红外线、X射线、γ射线)、核磁共振、超声波反射或放射性。根据一个实施例，术语“医学成像”是指X射线成像、MRI(磁共振成像)、单光子发射断层成像(SPECT：单光子发射计算机断层成像)、正电子发射断层闪烁显像术(PET)和发光。优选地，医学成像方法为X射线成像。如果根据本发明的络合物包含γ发射体，则进行SPECT；如果根据本发明的络合物包含β+发射体，则进行PET。
术语是指碘化油且优先地指药物专用/>其为可注射溶液，由加柏公司制造并出售且由罂粟油中碘化脂肪酸的乙酯组成。/>是特别地用于在成人的中期肝细胞癌的经动脉化疗栓塞过程中的可视化、定位和/或载体化，以及用于通过肝扩散的选择性肝动脉途经对恶性或非恶性肝病变的诊断的产品。
术语“有机酸”(或“有机酸官能团”)理解为意指表现出酸性特性，即能够在水性介质中释放H+或H3O+阳离子的有机化合物(或有机官能团)。在有机酸中，可以提及羧酸、磺酸、磷酸盐和膦酸盐。优选地，根据本发明的有机酸官能团是羧基。此类酸官能团是可成盐的且可以其碱性形式存在。特别地，这些酸官能团以如下文定义的药学上可接受的盐的形式存在；例如，以钠或葡甲胺(1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇或N-甲基-D-还原葡糖胺)盐形式。
碘化油
术语“脂肪酸”理解为表示表现出至少4个碳原子的碳链的饱和或不饱和脂肪族羧酸。天然脂肪酸具有4至28个碳原子(通常为偶数)的碳链。术语“长链脂肪酸”用于14至22个碳的长度，并且“极长链脂肪酸”在有超过22个碳时使用。相反地，术语“短链脂肪酸”用于4至10个碳的长度，特别地6至10个碳原子，尤其是8或10个碳原子。本领域的技术人员了解相关的命名并且特别地使用：
-Ci-Cp表示Ci至Cp脂肪酸的范围，
-Ci+Cp表示Ci脂肪酸和Cp脂肪酸的总和。
例如：
-将14至18个碳原子的脂肪酸写成“C14-C18脂肪酸”，
-将C16脂肪酸和C18脂肪酸的总和写成C16+C18，
-对于饱和脂肪酸，本领域技术人员将使用以下命名Ci:0，其中i是脂肪酸的碳原子数。例如，棕榈酸将由命名(C16:0)来表示，
-对于不饱和脂肪酸，本领域技术人员将使用以下命名Ci:x n-N，其中N将为不饱和脂肪酸中从与酸基团相对的碳开始的双键的位置，i为脂肪酸的碳原子数，x为该脂肪酸中双键(不饱和度)的数量。例如，油酸将由命名(C18:1n-9)来表示。
有利地，根据本发明的碘化油包含以下或由以下组成：碘化脂肪酸衍生物，优先地碘化脂肪酸的乙酯，更优先地罂粟油、橄榄油、菜籽油、花生油、大豆油或核桃油的碘化脂肪酸的乙酯，仍更优先地罂粟油或橄榄油的碘化脂肪酸的乙酯。更优先地，根据本发明的碘化油包含以下或由以下组成：罂粟(又称黑罂粟或罂粟变种葵(Papaver somniferumvar.nigrum))油的碘化脂肪酸的乙酯。罂粟油又称罂粟籽油，优先地含有超过80％的不饱和脂肪酸(特别地亚油酸(C18:2n-6)和油酸(C18:1n-9))，包括至少70％的亚油酸和至少10％的油酸。碘化油是从油诸如罂粟油在允许不饱和脂肪酸的每个双键一个碘原子键合的条件下的全碘化(total iodination)(Wolff等人.2001,Medicine[医学]80,20-36)、接着酯交换反应而获得的。
根据本发明的碘化油优先地含有29％至53％(w/w)、更优先地37％至39％(w/w)的碘。
作为碘化油的实例，可以提及(源自菜籽(芸苔属(Brassica compestis))油)、/>(源自花生油)、/>(源自罂粟油，但呈脂肪酸甘油三酯的形式)或/>(源自橄榄油)。
优先地，碘化油为其为一种用作造影产品且用于某些介入放射学程序的碘化油。这种油是罂粟籽油的碘化和未碘化脂肪酸的乙酯的混合物。其主要(特别地超过84％)由源自罂粟籽油的碘化长链脂肪酸(特别地C18脂肪酸)的乙酯的混合物、优先地单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯的混合物组成。碘化油也可为基于源自橄榄油的硬脂酸单碘化乙酯(C18:0)的油。这种类型的产品，名为/>几年前已有出售。
的主要特征如下：
化合物 在脂肪酸混合物中的比例
棕榈酸乙酯(乙基C16:0) 4.6％至6.7％(w/w)、优先地4.8％(w/w)
硬脂酸乙酯(乙基C18:0) 0.8％至1.9％(w/w)、优先地1.2％(w/w)
单碘硬脂酸乙酯 11.3％至15.3％(w/w)、优先地13.4％(w/w)
二碘硬脂酸乙酯 73.5％至82.8％(w/w)、优先地78.5％(w/w)
具有通式(I)的化合物
根据一个实施例，具有通式(I)的化合物呈盐的形式，优选地呈药学上可接受的盐的形式。
术语“药学上可接受的盐”特别表示能够保留根据本发明化合物的生物有效性和特性的盐。药学上可接受的盐的实例可见于Berge等人((1977),J.Pharm.Sd.[药物科学杂志],第66卷,1)。例如，具有通式(I)的化合物呈钠或葡甲胺(1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇或N-甲基-D-还原葡糖胺)盐的形式。
本发明还涉及具有式(I)的化合物的溶剂化物，如水合物。
根据一个实施例，具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下化合物及其药学上可接受的盐之一组成：
(该化合物是实例11a的化合物并且具有命名6,6'-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-辛基苯基)乙炔基)吡啶甲酸))
(该化合物是实例11b的化合物并且具有命名6,6′-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸))
(该化合物是实例11c的化合物并且具有命名6,6′-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4′-辛基-[1,1′-联苯基]-4-基)乙炔基)吡啶甲酸))。
根据特定实施例，具有式(I)的化合物为以下化合物：
或其药学上可接受的盐之一。
络合物
本发明还涉及如上文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之一与化学元素M、优选地金属的络合物。
根据一个实施例，具有通式(I)的化合物呈与氧化态III的阳离子的中性络合物的形式。
根据一个实施例，化学元素M是选自下组的金属阳离子，该组由以下组成：铜(II)、镓(III)、铟(III)、钪(III)、钇(III)、钐(III)、铽(III)、钬(III)、镥(III)、锕(III)和锰，优选地钇、镥、铽、铟、镓、铜和锕。仍更优先地，化学元素M是选自下组的金属阳离子，该组由以下组成：钇(III)、镥(III)、铜(II)和锕(III)。
优选地，M是选自钇、镥、铽、铟、镓、铜、锕和锰的放射性同位素的放射性元素。
根据特定实施例，化学元素M是选自下组的放射性元素，该组由以下组成：44Sc(III)、47Sc(III)、111In(III)、152Tb(III)、155Tb(III)、149Tb(III)、161Tb(III)、64Cu(III)、61Cu(III)、67Cu(II)、68Ga(III)、90Y(III)、153Sm(III)、166Ho(III)、177Lu(III)、52Mn和225Ac(III)，优选地90Y(III)、177Lu(III)、67Cu(II)、225Ac(III)、111In(III)、152Tb(III)、155Tb(III)、149Tb(III)、161Tb(III)和68Ga(III)。
根据一个实施例，所述络合物具有以下通式(III)：
其中基团R和M如上文定义。
实例12和13中说明了此类络合物的合成。
根据特定实施例，具有式(III)的络合物选自下组，该组由以下络合物组成：
(该具有式(III)的络合物用实例11a的化合物形成)
(该具有式(III)的络合物用实例11c的化合物形成)
以及
(该具有式(III)的络合物用实例11b的化合物形成)。
药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上文定义的具有式(I)的化合物或如上文定义的具有式(III)的络合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。药物组合物可包含于药学上可接受的介质中的如上文定义的具有式(I)的化合物或如上文定义的具有式(III)的络合物。举例而言，作为赋形剂，可以提及辐射防护剂或抗氧化剂。术语“放射分解”理解为意指由电离辐射引起的并且易于引发或加速放射性药物的降解机制的化学反应。辐射防护剂具有阻止或限制这些放射化学降解现象的特性。
药物组合物可包含油相、特别地碘化油。根据特定实施例，药物组合物另外包含罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯。
根据一个实施例，根据本发明的药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。根据另一个实施例，根据本发明的药物组合物不包含赋形剂。
根据一个实施例，根据本发明的药物组合物由碘化油和根据本发明的化合物或络合物组成。典型地，根据本发明的药物组合物由和根据本发明的化合物或络合物组成。/>由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯组成。优选地，根据本发明的药物组合物由和实例11b的化合物组成，或者由/>和实例13a的络合物(即实例11b的化合物的钇-90络合物)或13c的络合物(即实例11b的化合物的镥-177络合物)组成。
优选地，根据本发明的药物组合物为不透射线的且因此通过X射线照相术是可见的。
根据特定实施例，药物组合物为可注射的组合物。根据一个实施例，根据本发明的药物组合物通过肝动脉内注射施用。
本发明涉及如上文定义的络合物或药物组合物，其用于癌症、特别是肝癌的治疗中。
本发明还涉及如上文定义的络合物或药物组合物，其用于医学成像中。
本发明涉及如上文定义的络合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及如上文定义的络合物或药物组合物在医学成像中的用途。
本发明涉及一种用于患有癌症的患者的治疗性治疗的方法，该方法包括向所述患者施用如上文定义的络合物或药物组合物。特别地，所述治疗方法不包括手术治疗的阶段。
本发明还涉及一种用于肿瘤的医学成像的方法，该方法包括：
-向患有癌症的患者施用根据本发明的络合物或药物组合物的阶段；以及
-通过医学成像方法检测肿瘤的阶段。
术语“癌症”理解为意指身体的正常组织内的异常细胞增殖(又称肿瘤)。这些癌细胞均来源于一个相同克隆，即引发该癌症的细胞，其已获得使其无限***的某些特征。在肿瘤发展过程中，某些癌细胞可从其产生位点迁移并形成转移。
在癌症当中，可特别地提及肝癌，特别地原发性肝癌，优选地肝癌(hepatocarcinoma)。根据特定实施例，在癌症当中，可提及肝癌、上皮样血管内皮瘤、胆管癌、神经内分泌肿瘤、和其他癌症的转移(诸如结肠直肠癌的转移)。
根据特定实施例，癌症为成人的中期肝细胞癌。
具有通式(I)的化合物的制备方法和放射性标记
本发明还涉及一种根据本发明的具有通式(I)的化合物的制备方法。
在该制备方法中，脱保护阶段是本领域技术人员已知的且对应于酰胺水解的常规反应。官能化阶段也是本领域技术人员所已知的且对应于标准烷基化反应(参见LoicBellouard,J.Chem.Soc.[化学协会杂志],Perkin 1,(23),1999,第3499-3505页)。
该制备方法有利地基于草酸二酯与pyclen的反应，该反应使以下成为可能：阻断pyclen的两个氮原子(N-6和N-9)，以便能够选择性地作用于保持自由的第三个原子(N-3)。在3位上的氮的官能化之后，根据以下方案1，草酰胺基团的脱保护产生以控制的方式在3位上被取代的pyclen：
方案1
根据一个实施例，保护阶段在甲醇存在下进行。
本发明涉及一种用于制备具有通式(I)的化合物的方法，该方法包括具有以下通式(IX)的化合物的官能化阶段：
以形成具有以下通式(X)的化合物：
其中E2是C1-C4烷基保护基，其可以例如选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组。
所述制备方法另外包括：
-将具有通式(X)的化合物脱保护的阶段，以得到具有以下通式(XI)的化合物：
以及
-根据方案2将具有通式(XI)的化合物官能化的阶段，以得到如上文定义的具有通式(I)的化合物：
方案2
E1、E2和E3是C1-C4烷基保护基，其可以例如独立地选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组。
本专利申请还描述了具有以下通式(X)的化合物：
其中E2是C1-C4烷基保护基，其可以例如选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组。
根据用于制备具有式(I)的化合物的方法的特定实施例，经取代的吡啶甲酸酯中间体的制备根据以下方案3通过4位上的溴化衍生物进行，该溴化衍生物通过与炔的钯催化偶联反应(“薗头”反应，Comprehensive Chirality[手性大全],第4卷,第18-32页,2012)使安置所选的残基成为可能：
方案3
其中R’为具有下式-L1-(CH2)n-L2的基团：
其中
-L1代表Ph或–C≡C-或CH2，
-L2代表H或Ph或烷基苯基，并且
-n介于4与12之间。
优选地，R'为以下基团之一：
本发明还涉及一种用于对具有通式(I)的化合物进行放射性标记的方法。所述放射性标记方法优选地在5至9、优选地5至7、优选地5.2的pH下进行，以便能够进行络合。根据特定实施例，所述放射性标记在乙酸盐缓冲液存在下进行，以便调节pH并因此使得络合得以进行。根据一个实施例，放射性标记在水或醇(例如乙醇)或它们的混合物的存在下进行。
放射性标记在60℃至100℃、优选地80℃至100℃、更优先地80℃的温度下进行。
放射性标记结果如下表1所示。与钇-90络合后根据本发明的络合物的放射化学纯度表示为所参与的总放射性的百分比。放射性标记络合物提取到中的百分比为提取到油相中的总放射性的分数。
配体1.10-3M
RCP：放射化学纯度
表1
这些数据证明了根据本发明的配体的放射性标记的有效性以及根据本发明的放射性标记的络合物对油相具有高亲和力。
在放射性标记操作结束时，掺入油相中的放射性标记络合物在人血清中进行稳定性测试。为此，将油性溶液在人血清存在下在37℃下伴适度搅拌进行孵育。
定期测量油相和血清中放射性的分布，以确定作为时间函数向血清扩散的放射性分数。由此绘制提取曲线，从而可以评估不同产品的行为并进行比较。这些测试在实例16中描述。
附图说明
图1：实例13a和13b的化合物的钇-90或铟-111分别向水相(生理盐水)中的释放。
图2：实例13a、14和15的化合物的钇-90向人血清(水相)中的释放。
图3：比较化合物2的钇-90向人血清(水相)中的释放。
图4：实例13a、14和15的根据本发明的化合物和比较化合物3至5的钇-90向人血清(水相)中的释放。
图5：对于实例13a的化合物，肿瘤相较于健康肝捕获剂量比率的评估。
图6：实例13a的化合物与实例13b的化合物相比的生物分布结果，每个器官注射剂量的百分比。
图7：实例13c的根据本发明的化合物的镥-177向人血清和生理盐水中的释放。
通过说明本发明的方式描述以下实例。
实施例
设备、材料和方法
配体的放射性标记、络合物的热合成：
氯化钇-90购自珀金埃尔默生命科学公司(PerkinElmer Life Sciences)，铟-111购自Curium公司。镥-177nca(未添加载剂)由ITM公司提供。在这些实例中，发挥作用的放射性为28μCi至8.51mCi(对于钇，1.04–314.87MBq)、4.71mCi(对于铟，174MBq)和673MBq(对于镥)。
产品(HPLC溶剂、缓冲液等)按原样使用，未进一步纯化。除非另外规定，否则将配体溶解于乙醇中。
实验在卷边的(crimped)硼硅酸盐玻璃小瓶中进行。这些小瓶在Bioblock加热模块中加热，最多可以加热6个小瓶。当需要搅拌时，使用Lab Dancer S40(VWR公司)涡旋装置。使用MF 20-R离心机(Awel公司)进行离心。
在CRC-127R活度计(Capintec公司)中测量放射性，该活度计每天上午校准。
质量控制通过薄层色谱法(TLC)在Whatman 1号滤纸上进行，含有0.1％NEt3/MeOH混合物作为洗脱液。使用Cyclone磷光成像仪(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))，使用Optiquant软件确定放射化学纯度。
根据方法10描述的高效液相色谱(HPLC)分析在配备有二极管阵列检测器和fLumo放射色谱检测器(伯托集团(Berthold))、由Chromeleon软件管理的Dionex Ultimate3000HPLC产品线上进行。
在下文描述的合成方法中，商业产品和溶剂基本上来自默克公司(Merck)和/>公司。环境温度在20℃至25℃之间。使用步琦公司(Buchi)R-210蒸发器在约40℃的温度下在减压下进行溶剂的蒸发。
使用步琦公司品牌的不规则硅胶或中性氧化铝柱(40g、80g、120g、220g或440g)通过以下装置进行快速色谱纯化：
-Teledyne的CombiFlash NextGen 300+，配备有200至400nm UV检测器或200至800nm UV-可见检测器
-步琦公司的Reveleris X2，配备有UV或UV-可见检测器(200至850nm)以及蒸发光散射检测器(ELSD)。
根据方法11，在配备有200至600nm UV检测器和ELSD的的PuriFlashF4250上进行制备型HPLC柱的纯化。
分析和反应监测通过TLC在充满洗脱溶剂蒸气的罐中进行。使用的载体是含荧光指示剂F254的粒径为的玻璃板上的硅胶，或玻璃板上的碱性氧化铝或含来自的荧光指示剂F254的粒径为/>的铝板上的中性氧化铝。化合物的比移值(Rf)通过以下计算定义：
分析和反应监测也通过高效液相色谱在配备有G1315D DAD SL UV或UV/可见检测器的安捷伦公司1200系列产品线上进行，并使用软件处理，或在配备有SPD-M30A UV或UV/可见检测器和四极杆质谱仪的岛津公司(Shimadzu)LCMS-2020产品线上进行，然后用Labsolution软件进行处理。从液相色谱仪引入的样品随后在大气压下通过电喷雾(ESI)以正电(ES+)或负电(ES-)形式喷雾和电离。输注也在/>的Ultimate3000RS HPLC上进行，进样速度为5μl/min，并通过/>的amaZon X离子阱进行质量检测。结果以质荷比(m/z)表示。
分析和反应监测方法
对每种化合物使用不同的分析和反应监测方法。这些方法如下所述，并将针对每个合成进行说明。
方法1：HPLC(高效液相色谱)
仪器：安捷伦公司HP1200；柱：沃特世公司：Xbride酰胺3.5μm；4.6x 150mm；洗脱液A：乙腈，洗脱液B：甲酸盐缓冲液10mM pH＝3.3；流速：1.0ml/min；温度：25℃；进样：10μl；波长：254nm；梯度：
方法2：LCMS(高效液相色谱/质谱)
仪器：岛津公司LC/MS；柱：沃特世公司：Kinextex C8 100x 2.1mm 1.7μm；洗脱液A：0.05％三氟乙酸(TFA)/水，洗脱液B：乙腈；流速：0.5ml/min；温度：30℃；进样：1μl；波长：210nm；梯度：
时间(分钟) ％A ％B
0.01 50 50
5.00 5 95
10.00 5 95
10.01 50 50
15.00 50 50
方法3：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：赛默飞世尔公司：Hypersil Gold 50x 2.1mm 1.9μm；洗脱液A：0.1％甲酸/水(v/v)，洗脱液B：乙腈；流速：0.5ml/min；温度：60℃；进样：1μl；波长：260nm；梯度：
时间(min) 溶液A％ 溶液B％ 流速(ml/min)
0 75 25 0.5
1 75 25 0.5
11 0 100 0.5
13 0 100 0.5
14 75 25 0.5
20 75 25 0.5
方法4：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：赛默飞世尔公司：Symmetry C18 150x 4.6mm 5μm；洗脱液A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)，洗脱液B：乙腈；流速：1ml/min；温度：25℃；进样：1μl；波长：260nm；梯度：
时间(min) 溶液A％ 溶液B％ 流速(ml/min)
0 98 2 1
12 0 100 1
20 0 100 1
25 98 2 1
30 98 2 1
方法5：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：沃特世公司：Kinextex C8 100x 2.1mm 1.7μm；洗脱液A：0.3％甲酸/水(v/v)，洗脱液B：乙腈；流速：0.5ml/min；温度：30℃；进样：1μl；波长：274nm；梯度：
方法6：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：Kinextex C8 100x 2.1mm 1.7μm；洗脱液A：0.3％甲酸/水(v/v)，洗脱液B：乙腈；流速：0.5ml/min；温度：30℃；进样：1μl；波长：274nm；梯度：
时间(分钟) ％A ％B
0.01 40 60
0.5 40 60
8.0 25 75
10.0 10 90
10.5 10 90
11.000 40 60
13.00 40 60
方法7：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：Accucore C30 150x 2.1mm 2.6μm；洗脱液A：0.3％甲酸/水(v/v)，洗脱液B：乙腈；流速：0.6ml/min；温度：40℃；进样：1μl；波长：320nm；梯度：
时间(分钟) ％A ％B
0.01 50 50
5.00 5 95
10.00 5 95
10.01 50 50
15.00 50 50
方法8：LCMS
仪器：岛津公司LC/MS；柱：Thermo Scientific Hypersil GOLD 150x 3mm 3μm；洗脱液A：0.1％甲酸/水(v/v)；洗脱液B：0.1％甲酸/乙腈(v/v)；流速：1ml/min；温度：60℃；进样：1μl；波长：320nm；梯度：
时间(分钟) ％A ％B
0.01 50 50
11.00 0 100
13.00 0 100
16.00 50 50
20.00 50 50
方法9：LCMS
仪器：Ultimate 3000RS/amaZon X LC/MS；柱：沃特世公司，Symmetry C18 50*2.1mm 3.5μm；洗脱液A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)；洗脱液B：乙腈；流速：0.208ml/min；温度：60℃；进样：1μl；梯度：
时间(分钟) ％A ％B
0.01 98 2
4.00 0 100
6.70 0 100
14.00 98 2
20.70 98 2
方法10：HPLC
仪器：Dionex Ultimate 3000HPLC；柱：赛默飞世尔公司，Accucore C18 100x3mm,2.6μm；洗脱液A：水；洗脱液B：乙腈；流速：0.4ml/min；温度：25℃；梯度：
方法11：制备型HPLC(在制备型柱上纯化)
仪器：PuriFlash F4250；柱：沃特世公司，Symmetry C18 150*30mm 5μm；洗脱液A：0.05％三氟乙酸/水(v/v)；洗脱液B：乙腈；流速：40ml/min；温度：环境温度；进样：2ml
实例1：单烷基化大环2-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3-基)乙酸甲酯的合成
实例1a：5-氮杂-1(1,4)-哌嗪-3(2,6)-吡啶环庚烷-12,13-二酮的合成
将pyclen碱(Inorganic Chemistry[无机化学],第36卷,第14期,第2992-3000页；10g，0.047mol)溶解于400ml甲醇，然后伴随搅拌在惰性气氛下20min内添加草酸二乙酯(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，1.01当量)溶解于200ml甲醇中的溶液。将混合物在环境温度下继续搅拌3小时。随后在真空下将溶剂蒸发。
获得白色固体，w＝12.7g
产率＝定量
载体：碱性氧化铝
洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9:1)
Rf＝0.66
HPLC方法：1
RT(保留时间)＝9.0min
实例1b：2-(12,13-二氧代-5-氮杂-1(1,4)-哌嗪-3(2,6)-吡啶环庚烷-5-基)乙酸甲酯的合成
将实例1a中获得的中间体(10.3g，0.040mol)悬浮于260ml乙腈，并向悬浮液中添加1.55当量K2CO3。将由此形成的混合物在惰性气氛下搅拌15分钟。将1.01当量的溶解于260ml乙腈的溴乙酸甲酯(奥德里奇公司(Aldrich)；参考号：147910-100G)在惰性气氛下在30分钟内逐滴添加，并将混合物搅拌3小时。随后在真空下蒸发掉溶剂以获得油状物。
将粗油状物溶解于970ml乙酸乙酯，并用35ml水萃取盐。将有机相经Na2SO4干燥并过滤，然后蒸发溶剂。
获得白色固体，w＝13.5g。
产率＝定量
载体：碱性氧化铝
洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9:1)
Rf＝0.85
HPLC方法：方法1
RT＝2.7min
实例1b’：2-(12,13-二氧代-5-氮杂-1(1,4)-哌嗪-3(2,6)-吡啶环庚烷-5-基)乙酸叔丁酯的合成
根据实例1b中描述的程序进行合成，其中使用溴乙酸叔丁酯(124230-10G，奥德里奇公司)代替实例1b中描述的过程中的溴乙酸甲酯。
由此获得黄色油状物。
w＝710mg。
产率＝99％。
实例1c：2-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3-基)乙酸甲酯的合成
将13.3g的实例1b中所描述的中间体和在265ml甲醇中稀释的11ml的98％硫酸的溶液加热回流18h。随后将溶液冷却至环境温度，然后添加138ml的A21树脂(奥德里奇公司；参考号216410-1KG)，然后搅拌30分钟。过滤溶液并用甲醇冲洗树脂。
将油状物用50ml***洗涤三次以除去草酸二甲酯。
将油状物溶解于二氯甲烷，将溶液经MgSO4干燥，然后过滤，并蒸发溶剂。
将粗产物通过快速色谱使用440g中性氧化铝柱以二氯甲烷/甲醇梯度纯化。
获得白色固体，w＝4.81g
产率＝43％
载体：中性氧化铝
洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9:1)
Rf＝0.46
HPLC方法：1
RT＝6.6min。
以下实例2、3和4介绍了炔的合成。
实例2：1-乙炔基-4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯的合成
实例2a：癸-9-炔-1-基苯的合成
将乙炔锂、乙二胺络合物(奥德里奇公司，参考号186155，1444mg，2当量)稀释于66ml戊烷/DMSO(7:3)混合物中。将溶液搅拌并用氮气脱气两次，然后冷却至0℃。添加溶解于7ml DMSO/Et2O(1:1)混合物的1-溴-8-苯基辛烷(Interchim公司，纯度95％；参考号OR8184；2000mg；7.06mmol)，然后将反应介质在环境温度下剧烈搅拌22小时。将溶液冷却至0℃，然后小心添加160ml饱和NH4Cl溶液。将产物用2×160ml二***萃取，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤并浓缩至干。将粗黄色油状物通过快速色谱用二氧化硅柱(40g，步琦公司；参考号14000024)以庚烷/二氯甲烷梯度纯化。
获得无色液体
产率＝90％
载体：二氧化硅
洗脱液：庚烷
Rf＝0.34
LCMS方法：2
RT＝3.9min
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.29(m,2H,苯基),7.19(m,3H,苯基),2.62(t,J＝7.5Hz,2H,R-CH2-苯基),2.20(td,J＝6.9Hz和J＝2.6Hz,2H,R-CH2-炔),1.95(t,J＝2.7Hz,1H,-C≡CH),1.67-1.35(m,12H,亲脂链)。
实例2b：三甲基((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)硅烷的合成
将((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(2000mg，7.90mmol；奥德里奇公司，参考号494011)稀释于19ml二异丙胺，然后添加1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.02当量；奥德里奇公司，参考号697230)、碘化铜(0.06当量；奥德里奇公司，参考号03140)和三苯基膦(0.04当量；奥德里奇公司，参考号T84409)。将溶液在惰性气氛下脱气，然后加热至90℃。通过隔膜添加实例2a中获得的炔(1.1当量)，然后将反应介质在热条件下搅拌19小时。将溶液冷却至环境温度并通过玻璃纸过滤，并将残余物用二***冲洗。将滤液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在二***中，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将黑色液体吸附在硅胶60A(默克公司；参考号：1.09385.2500)上并在二氧化硅柱(40g；步琦公司，参考号14000024)上纯化，其中用庚烷/二氯甲烷混合物进行洗脱。
获得无色液体，重量w＝1418mg
产率＝93％
载体：二氧化硅
洗脱液：庚烷/二氯甲烷(80:20)
Rf＝0.27
LCMS方法：2
RT＝5.9min
1H NMR(60MHz,CDCl3):δ7.31和7.18(m,9H,苯基),2.62和2.26(m,4H,R-CH2-苯基和R-CH2-炔),1.33(m,12H,6 CH2烷基链),0.22(s,9H,TMS的3 x CH3)。
实例2c：1-乙炔基-4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯
将实例2b中获得的中间体(1418mg，3.67mmol)用2.2ml无水四氢呋喃稀释。将溶液在水/冰浴中冷却，然后用注射器和针通过隔膜逐滴添加于THF中的4.4ml(1.2当量)1M四丁基氟化铵(奥德里奇公司，参考号216143)。将反应介质在环境温度下搅拌2小时。然后添加12ml水，然后用20ml二***进行3次萃取以萃取产物。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将由此获得的黄色液体在二氧化硅柱(40g，步琦公司，参考号14000024)上纯化，其中用庚烷进行洗脱。
获得无色液体，重量w＝773mg
产率＝67％
载体：二氧化硅
洗脱液：庚烷/二氯甲烷(80:20)
Rf＝0.43
LCMS方法：2
RT＝4.9min
1H NMR(60MHz,CDCl3):δ7.47-7.18(m,9H,苯基),3.08(s,1H,CH炔),2.70-2.27(m,4H,R-CH2-苯基和R-CH2-炔),1.33(m,12H,6×CH2烷基链)。
实例3：1-乙炔基-4-辛基苯的合成
实例3a：三甲基((4-辛基苯基)乙炔基)硅烷的合成
将1-溴-4-(正辛基)苯(3000mg，11.14mmol，1当量；阿法埃莎公司(Alfa Aesar)，参考号A14676.06)稀释于27ml二异丙胺，然后添加0.02当量的1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(奥德里奇公司，参考号697230)、0.06当量的碘化铜(奥德里奇公司，参考号03140)和0.04当量的三苯基膦(奥德里奇公司，参考号T84409)。将溶液在惰性气氛下脱气，然后加热至85℃，然后通过隔膜向其中添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.1当量；奥德里奇公司，参考号218170)。将反应介质加热19小时，然后冷却至环境温度并通过玻璃纸过滤，并将盐用二***冲洗。将滤液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在二***中，然后用饱和NaCl溶液洗涤。随后将有机相经MgSO4干燥并过滤，然后蒸发溶剂。获得黑色液体，将其吸附在硅胶60(默克公司，参考号1.09385.2500)上并在80g二氧化硅柱上以庚烷/二氯甲烷洗脱液梯度纯化。
获得黄色液体，w＝2371mg
产率＝74％
载体：二氧化硅
洗脱液：庚烷
Rf＝0.43
LCMS方法：方法3
RT＝9.9min
IR：
键 键类型 键的特定类型 吸收峰cm-1 外观
νC-C C≡C 二取代炔 2157cm-1 弱峰
实例3b：1-乙炔基-4-辛基苯的合成
将实例3a中获得的中间体(2254mg，7.87mmol)稀释于11.8ml无水THF，然后用氮气调节介质。将溶液在水/冰浴中冷却，然后通过隔膜逐滴添加于THF中的9.4ml(1.2当量)1M四丁基氟化铵(奥德里奇公司，参考号216143)。将反应介质在环境温度下搅拌2小时。反应结束时，添加40ml水。用80ml二***萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥并过滤，并蒸发溶剂。获得粗黄色液体，将其用二氧化硅柱(80g，步琦公司，参考号140000025)用洗脱液庚烷进行纯化。
获得无色液体，w＝1162mg
产率＝68％
载体：二氧化硅
洗脱液：庚烷
Rf＝0.42
LCMS方法：3
RT＝8.2min
红外：
键 键类型 键的特定类型 吸收峰cm-1 外观
νC-H C≡C 真炔 3297cm-1 中等峰
实例4：4-乙炔基-4'-辛基-1,1'-联苯基的合成
将1-溴-4-(正辛基)苯(592mg，2.2mmol；阿法埃莎公司，参考号A14676.06)、4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯硼酸频哪醇酯(1321mg，2当量；Interchim公司，H51697)和Cs2CO3(3.48当量；阿法埃莎公司，参考号10924)在10ml四氢呋喃和4ml水中稀释，然后用氮气吹扫溶液。添加乙酸钯(II)(0.04当量，奥德里奇公司参考号：520764)和三苯基膦(0.02当量)，然后将反应介质在70℃避光加热20小时。将溶液冷却至环境温度并用二***萃取，然后将有机相经Na2SO4干燥并过滤，并蒸发溶剂。将黑色油状物通过快速色谱在二氧化硅柱(40g，步琦公司；参考号140000024)上以洗脱液庚烷/AcOEt纯化。蒸发后获得白色/黄色固体。将获得的纯化中间体(980mg，2.70mmol)稀释于2.70ml无水THF，然后用氮气调节介质。将溶液在水/冰浴中冷却，然后通过隔膜逐滴添加于THF中的4.59ml(1.7当量)1M TBAF。将反应介质在环境温度下搅拌2小时。反应结束时，添加10ml水。用40ml二***萃取产物。将有机相经Na2SO4干燥并过滤，并蒸发溶剂。获得固体，将其用二氧化硅柱(40g，步琦公司)用洗脱液庚烷/乙酸乙酯进行纯化。
获得白色/黄色固体，w＝784mg
产率＝55％
键 键类型 键的特定类型 吸收峰cm-1 外观
νC-H C≡C 真炔 3306cm-1 中等峰
以下实例5、6、7和8b说明了薗头反应和亲脂性吡啶甲酸酯的合成。
实例5：6-(羟甲基)-4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯
将4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(890mg，3.621mmol；1当量；Interchim公司，参考号20210326；专利WO 2017/109217，第44页中描述的合成)在22ml二甲基甲酰胺中稀释。将溶液在惰性气氛下调节，然后添加7ml三乙胺、Pd(PPh3)2Cl2(0.05当量)、PPh3(0.1当量)和CuI(0.1当量)。搅拌几分钟后，将实例2c中获得的炔(1-乙炔基-4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯)(1.2当量)添加到反应介质中，并将溶液加热至110℃。将溶液冷却至环境温度，然后添加100ml二***。将有机相用50ml饱和NH4Cl溶液洗涤，然后用50ml饱和NaCl溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。获得黑色油状物，将其吸附在硅胶60A上并通过快速色谱使用80g二氧化硅柱和庚烷/AcOEt混合物纯化。
获得米色固体，w＝923mg
产率＝53％
TLC：二氧化硅
洗脱液：庚烷/AcOEt(4:6)
Rf＝0.3
HPLC：方法4
RT＝16.4min m/z(ES+)＝480.31
NMR：1H NMR(60MHz,CDCl3):δ8.19和7.72(m,2H,吡啶),7.67-7.31(m,9H,苯基),4.97(s,2H,CH2OH),4.10(s,3H,CH3酯),3.47(m,1H,OH伯醇),2.82-2.43(m,4H,R-CH2-苯基和R-CH2-炔),1.47(m,12H,6CH2烷基链)。
实例6：6-(羟甲基)-4-((4-辛基苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯的合成
将4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(1500mg，6.10mmol；1当量；Interchim公司，参考号20210326；专利申请WO 2017/109217第44页中描述的合成)在37ml无水四氢呋喃中稀释。然后连续进行两次氮气脱气操作，然后添加12ml三乙胺，Pd(PPh3)2Cl2(0.05当量)、PPh3(0.1当量)和CuI(0.1当量)。搅拌几分钟后，将实例3b中获得的炔(1-乙炔基-4-辛基苯)(1.2当量)添加到反应介质中，并将溶液加热至40℃。将溶液冷却至环境温度并通过玻璃纸(Whatman)过滤，并用100ml Et2O冲洗残余物。用100ml饱和NH4Cl溶液和40ml饱和NaCl溶液洗涤滤液，然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。获得黑色油状物，将其吸附在硅胶60A上并通过快速色谱使用二氧化硅柱(步琦公司；80g)和庚烷/AcOEt混合物纯化。获得白色固体，w＝1852mg
产率＝80％
TLC：二氧化硅洗脱液：庚烷/AcOEt(8:2)
Rf＝0.45
HPLC：方法4
RT＝15.3min
m/z(ES+)＝380.28
实例7：6-(羟甲基)-4-((4′-辛基-[1,1′-联苯基]-4-基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯的合成
将4-溴-6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(4.88mmol；1当量；Interchim公司，参考号20210326；专利申请WO 2017/109217第44页中描述的合成)、无水THF(6.1ml/mmol)以及在2次氮气脱气操作后实例4中获得的炔(4-乙炔基-4'-辛基-1,1'-联苯基)(1.1当量)、Et3N(2ml/mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)和CuI(0.1当量)混合。溶液变成黑色并在惰性环境中于40℃搅拌反应介质。将溶液冷却至环境温度并通过玻璃纸(Whatman)过滤，并将残余物用100ml Et2O冲洗。将有机相用100ml饱和NH4Cl溶液和1×100ml饱和NaCl溶液洗涤两次。随后将其经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。获得黑色油状物，将其吸附在二氧化硅上并通过快速色谱使用二氧化硅柱和庚烷/AcOEt混合物纯化。
获得米色固体，w＝1668mg
产率＝75％
m/z(ES+)＝456
下文实例8展示了实例5中获得的化合物(6-(羟甲基)-4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯)经由通过乙酰化保护醇的反应的合成。
实例8：
实例8a：6-(乙酰氧基甲基)-4-溴吡啶甲酸甲酯的合成
将中间体6-(羟甲基)-4-溴吡啶甲酸甲酯(25.409g；103.26mmol)稀释于516ml二氯甲烷，然后将介质在氮气气氛下调节。一次性添加26ml三乙胺，通过滴液漏斗逐滴添加乙酸酐(7.6当量；奥德里奇公司，242845)，然后将反应介质在环境温度下搅拌2小时。将有机相用50ml去离子水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。
获得白色固体，w＝33.65g。
产率＝定量
载体：硅胶
洗脱液：庚烷/AcOEt(4:6)
Rf＝0.6
HPLC方法：5RT＝3.56min
m/z(ES+)＝288
NMR：1H NMR(60MHz,CDCl3):δ8.19和7.72(m,2H,吡啶),5.35(s,2H,CH2Ac),4.07(s,3H,CH3酯),2.25(s,3H,CH3乙酸盐)
实例8b：6-(乙酰氧基甲基)-4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯的合成
将实例8a中获得的化合物(20.53g，71.36mmol)稀释于800ml四氢呋喃，然后在惰性气氛下调节该溶液。向该溶液中添加三苯基膦(0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.05当量)、CuI(0.1当量)和143ml Et3N。将实例2c中获得的化合物在200ml四氢呋喃中的溶液一次性添加到反应介质中，然后将溶液在60℃下加热50min。将反应介质冷却至环境温度，过滤并用250ml四氢呋喃冲洗。将溶剂在真空下蒸发。然后将粗产物重新溶解于910ml二***并过滤，然后将有机相用500ml饱和NH4Cl溶液、500ml饱和Na2CO3溶液和250ml饱和NaCl溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。获得棕色固体，将其用热过滤在庚烷/AcOEt混合物中重结晶。
随后用100ml冷AcOEt冲洗固体以获得白色固体，w＝35.58g
产率＝96％
载体：硅胶
洗脱液：庚烷/AcOEt(4:6)
Rf＝0.65
HPLC方法：RT＝8.15min
m/z(ES+)＝522
NMR：1H NMR(60MHz,CDCl3):δ8.11和7.57(m,2H,吡啶),7.42-7.19(m,9H,苯基),5.30(s,2H,CH2Ac),3.99(s,3H,CH3酯),2.59-2.30(m,4H,R-CH2-苯基和R-CH2-炔),2.17(s,3H,CH3乙酸盐),1,35(m,12H,6CH2烷基链)。
实例8c：根据实例5的化合物(6-(羟甲基)-4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯)从实例8b中获得的中间体的合成
将实例8b中获得的中间体(33.36g，63.95mmol)在255ml甲醇中稀释。添加27ml三乙胺(3当量)，然后将反应介质加热回流23小时。过滤反应介质，然后将滤液在丙酮/干冰浴中冷却。过滤后，获得白色固体，重量w＝22.91g。
产率＝75％
以下实例9说明了甲磺酸酯形式的醇的活化反应。
实例9：取代的4-6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯的合成
/>
将实例5、6或7中获得的中间体(1.64mmol，1当量)在18ml DCM(11ml/mmol)中稀释。将溶液在惰性气氛下调节，然后在水/冰浴中冷却。逐滴添加三乙胺(3当量)和甲磺酰氯(1.5当量)。将反应介质搅拌10min，然后添加18ml饱和NaHCO3溶液以使反应结束。将有机相回收，经Na2SO4干燥并浓缩至干。获得黄色油状物，将其通过快速色谱在二氧化硅柱上使用二庚烷/AcOEt混合物纯化。
结果如下表所示：
实例9a 实例9b 实例9c
摩尔质量 457.59 557.71 533.68
产率 97％ 97％ 63％
LCMS方法 方法8 方法4 方法9
RT 8.1min 9.7min ND
m/z(ES+) 458 558.31 534
a:NMR：1H NMR(60MHz,CDCl3):δ8.20和7.76(m,2H,吡啶),7.48-7.24(m,9H,苯基),5.45(s,2H,CH2OH),4.04(s,3H,CH3酯),3.19(s,3H,CH3甲磺酰基),2.75-2.36(m,4H,R-CH2-苯基和R-CH2-炔),1.40(m,12H,6CH2烷基链)。
以下实例10说明了实例1c中获得的化合物与实例9中描述的甲磺酸化反应物的烷基化反应。
实例10：实例1c中获得的中间体(2-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3-基)乙酸甲酯)的烷基化
/>
将实例1c中获得的化合物(2-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3-基)乙酸甲酯)(462mg，1.66mmol，1当量)在30ml无水乙腈中稀释，然后添加煅烧碳酸钙(2.5当量)和实例9(9a或9b或9c)中获得的中间体(2.1当量)。将反应介质伴随搅拌在60℃下加热。随后将溶液冷却至环境温度并过滤。用乙腈冲洗盐，然后将滤液浓缩至干。获得橙色油状物，将其通过快速色谱在二氧化硅柱上使用DCM/MeOH混合物纯化。
以下实例11说明了亲脂性配体的产生。
实例11：将实例10中获得的中间体皂化，以获得具有式(I)的化合物
基团R选自：
/>
将实例10(10a或10b或10c)中获得的中间体(1.00mmol，1当量)在10ml 2M氢氧化钾于乙醇中的溶液中稀释。将反应介质在环境温度下搅拌15min。添加15ml DCM，然后将溶液在水/冰浴中冷却，然后添加不含金属的30％盐酸直至pH为6-7并获得沉淀。滤出盐并用DCM冲洗，然后将滤液浓缩至干。获得粗黄色固体，将其在制备型柱上纯化，但化合物11c除外，其仍为粗品。
将富含重要产物的级分合并，在真空下浓缩，然后冻干。
实例11a 实例11b 实例11c
摩尔质量 959.25 1159.49 1111.44
产率 41％(纯化) 26％(纯化) 42％(粗品)
LCMS方法 方法4 方法4 方法9
RT 13.3min 13.93min 9.0min
m/z(ES+) 959.6 1159.7 1111.6
实例12、13、14和15说明了与不同重要金属的络合反应。
实例12：根据本发明的具有式(III)的络合物的合成
实例12a：6,6′-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸)金属(III)络合物的合成
/>
将50mg实例11b中获得的配体溶解于13.3ml甲醇并将金属盐酸盐六水合物(1.5当量)添加到该介质中。使用甲醇钠溶液(0.12M)将溶液的pH调节至6，然后将反应介质在环境温度下搅拌30min。将溶液浓缩至干，然后将粗固体用4ml二氯甲烷处理。然后在减压下蒸发溶剂以获得黄色固体。
实例12a 实例12b 实例12c
摩尔质量 1245.37 1331.43 1315.39
产率 定量 定量 定量
HPLC方法 方法7 输注 输注
RT 7.05min NA NA
m/z(ES+) 1246.6 1331.6 1315.5
实例13：放射性标记络合物的合成
实例13a：阶段11b中制备的配体(6,6′-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸))的钇-90络合物的合成
将500μl在实例11b中所获化合物的溶液(C＝10-3mol/l)取出并沉积在SF8玻璃小瓶中，将500μl缓冲乙酸钠溶液(3M，pH 5.2)添加到一批大约629MBq(17mCi)的氯化[90Y]([90Y]Cl)(珀金埃尔默公司)中。然后回收放射性溶液(约500μl)并将其存放在含有500μl配体溶液的小瓶中。将混合物轻轻搅拌，然后在80℃下孵育20min。反应结束时，使用胰岛素注射器抽取样品并将其沉积在薄层色谱板(色谱纸1CHR，GE集团)上。使用电离室(VDC-405活度计，型号VIK202，与软件v3.29一起使用；荷兰Comecer Netherlands公司(ComecerNetherlands,the Netherlands))测量小瓶中的放射性量，该电离室预先校准用于测量封装在玻璃小瓶中并重悬于水/乙醇介质中的[90Y]分解所发出的放射性。
随后提取到中。
将1ml生理盐水(Mini-Plasco NaCl 0.9％，贝朗集团(BBraun))、然后2mlUltra Fluid(加柏公司)相继添加到小瓶中包含的放射性标记产生的反应介质中，并使用钳手动剧烈搅拌后者以乳化。随后通过离心(2600g，20min)(Sigma 2-6，飞世尔生物块科技公司(Fisher Bioblock Scientific))破坏乳液，从而获得由/>组成、含有放射性标记的络合物的油性下层相(称为“Lipiodolic相”)，和含有水/乙醇混合物的上层相。使用预先校准用于测量/>中[90Y]的相同电离室来测量小瓶中含有的放射性量。大部分上层相被注射器吸出。随后使用连接至1.0ml注射器(1ml注射器Luer BDPlastipak，BD公司)的23G0,60x 25mm针(Sterican，贝朗集团)在预称重的SF8玻璃小瓶中回收Lipiodolic相。
使用针对每种测量条件预先校准的电离室来测量分别含有乙醇/配体相和Lipiodolic相的小瓶中所含的放射性的量。使用精密天平(型号TE64-0CE，赛多利斯公司(Sartorius))对含有Lipiodolic相的小瓶进行称重，从而可以计算放射性示踪剂的体积活度。
计算放射性示踪剂的合成产率、其放射化学纯度及其体积活度：
合成产率
目标放射性示踪剂的合成产率被确定为必须大于或等于50％。根据下式计算：
通过薄层色谱法确定放射化学纯度(RCP)
将板(色谱纸1CHR，GE集团)用0.1％(体积计)三乙胺(Et3N)在甲醇(MeOH)中的溶液洗脱，直到迁移前沿到达板材的顶部。随后使用FLA-7000磷光成像仪检测干燥板材上存在的放射性，该成像仪与同名采集软件(版本1.1，富士胶片公司(FujiFilm))一起操作。标记的放射性配体的RCP是使用Multi Gauge v3.1程序(富士胶片公司)计算的，基于在反应介质迁移的板材上检测到的放射性的定量。实际上，这种定量基于在与检测到的放射性相关的每个区域上绘制的重要区域的创建。RCP的计算如下：
体积活度的计算
体积活度通过以下确定：对回收含有放射性示踪剂的Lipiodolic相的小瓶进行称重并借助电离室测量[90Y]活度(测量的活度针对宇宙背景噪声以及[90Y]的物理衰变(“背景噪声”)进行了校正)。如下进行计算，考虑的密度值1.28g/ml：
体积活度(MBq/m/)＝比活度(MBq/g)x密度(Lipiodol)(g/ml)
其中比活度(MBq/g)＝活度(lipiodolic相)(MBq)/Lipiodol重量(g)
并且重量(g)＝重量(满小瓶)-重量(空小瓶，预称重)。
实例13b：实例11b中获得的配体(6，6′-((9-(羧甲基)-3，6，9-三氮杂-1(2，6)-吡啶环癸烷-3，6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸))的铟-111络合物
使用与实例13a中描述的相同的方案，使用铟-111溶液(Curium公司，4.71mCi，174MBq)形成铟-111络合物。
实例13c：实例11b中获得的配体(6，6′-((9-(羧甲基)-3，6，9-三氮杂-1(2，6)-吡啶环癸烷-3，6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-(10-苯基癸-1-炔-1-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸))的镥-177络合物
使用与实例13a中描述的相同的方案，使用镥-177溶液(673MBq)形成镥-177络合物。
标记的结果
实例13a 实例13b 实例13c
放射化学纯度(％) 99.2 95.5 94.1
产率(％) 99 94.5 87.4
实例14：实例11c中获得的化合物(6，6′-((9-(羧甲基)-3，6，9-三氮杂-1(2，6)-吡啶环癸烷-3，6-二基)双(亚甲基))双(4-((4′-辛基-[1，1′-联苯基]-4-基)乙炔基)吡啶甲酸))的钇-90络合物
将0.5ml的pH＝5.2的氯化钇-90的乙酸盐缓冲溶液添加到0.5ml实例11c中获得的以10-3mol/l浓度溶解在DMSO中的配体中。将溶液在80℃加热15min。添加1ml生理盐水+2ml并剧烈搅拌混合物。随后通过离心(4500转/min，20min)分离各相，并收集油相以获得预期的放射性示踪剂。
RCP(％) 92.7
产率(％) 89.5
实例15：实例11a中获得的化合物(6,6′-((9-(羧甲基)-3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶环癸烷-3,6-二基)双(亚甲基))双(4-((4-辛基苯基)乙炔基)吡啶甲酸))的钇-90络合物
将0.5ml的pH＝5.2的氯化钇-90的乙酸盐缓冲溶液添加到0.5ml实例11a中获得的以10-3mol/l浓度溶解在乙醇中的配体中。将溶液在80℃加热15min。添加1ml生理盐水+2ml并剧烈搅拌混合物。随后通过离心(3500转/min，15min)分离各相，并收集油相以获得预期的放射性示踪剂。
RCP(％) 99.7
产率(％) 92.9
实例16：稳定性研究
1/根据本发明的化合物的研究：
将放射性标记原型(品牌)随后进行稳定性测试，该测试由以下组成：在生理盐水或人血清存在下在37℃的孵育期以及放射性从油相到水相传递的动力学监测。这些结果以释放曲线的形式呈现，横坐标轴表示孵育时间(小时)，纵坐标轴表示释放速率(转移到水相的放射性％)。
取出1ml新鲜制备的放射性示踪剂(实例13a、13b、13c、14、15)，然后沉积在12ml平底玻璃烧瓶中。使用活度计测量放射性，并记录下时间。添加10ml生理盐水或人血清，然后搅拌混合物。随后将烧瓶放在37℃的培养箱中，该培养箱配备有设定为30rpm的搅拌器。
保持搅拌数天。在不同时间取出水相，以测定释放的钇-90(实例13a、实例14和实例15的放射性标记络合物)、铟-111(实例13b的放射性标记络合物)或镥-177(实例13c的放射性标记络合物)。
实例13a和13b的化合物的钇-90或铟-111分别向水相(生理盐水)中的释放结果呈现于图1中。
实例13a、14和15的化合物的钇-90向人血清(水相)中的释放结果呈现于图2中。
实例13c的化合物的镥-177向生理盐水和人血清中的释放结果呈现于图7中。这些结果表明，实例13c的镥-177络合物在盐水/血清中表现出与实例13a和13b的化合物(钇-90络合物和铟-111络合物)所观察到的稳定性相当的稳定性。
图1、2和7表明，本发明主题的化合物在生理盐水和人血清中是稳定的，也就是说，放射性保留在Lipiodol化相中并且不会逃逸到水相中(实例14和15的化合物的释放小于30％，实例13a、13b和13c的化合物的释放小于约10％，在至少350h的时间段内)，这使得可以设想它们在肝肿瘤放射疗法中的用途。
2/比较化合物的研究：
在相同条件下研究以下比较化合物以便能够将它们的特性与本发明化合物的特性进行比较。
a)比较物吡啶甲酸酯的结构：
比较物1 比较物2
R H C≡CH-(CH2)9CH3
比较产品1的吡啶甲酸酯单元上不含亲脂性残基，未提取到中。
比较产品2获得的结果表明，放射性标记和提取到中对于这种物质而言是不可再现的。
这些结果与实例17中描述的那些具有放射性标记的结果形成对比，其对于实例11b中描述的化合物来说是完全可再现的。
另外，比较物2在上述实验条件下在人血清中的稳定性如图3所示；它明显比根据本发明的产品观察到的(图2)差。
这是因为，在图3中，发现超过50％的放射性在T0+200小时时已经逃逸到水相中。
这表明置于吡啶甲酸酯单元上的亲脂性残基R的结构对于获得与本发明化合物相同的特性(放射性标记、可再现性和稳定性)是关键的。
在亲脂性残基的优化过程中，制备并测试了相关结构的原型。显然，为了获得在生理盐水中进行的测试期间稳定的化合物，必须非常精细地调整基团R的结构。
b)比较化合物3、4和5的结构：
所制备的不同化合物的提取到中的数据如下表所示：
稳定性数据呈现于图4中。
与三种比较化合物相比，本发明化合物的稳定性曲线显示放射性向血清的转移较慢并且幅度较低。这是因为这三种比较化合物在血清中均不稳定，也就是说，它们表现出放射性向水相的快速且显著的逃逸。
这表明这些化合物的结构不能获得稳定的放射性标记油相。
实例17：实例13a所获得化合物的生物分布研究
根据实例13a中描述的程序进行放射性标记。
钇-90(90YCl于HCl中)由珀金埃尔默公司提供。放射化学纯度大于95％。
/>
每个测试获得的放射性标记的质量表明该方案是可再现的。这种放射性标记的稳健性使得能够生产用于体内研究的放射性药物批次。
将56只雌性大鼠(Sprague-Dawley，8至10周龄，体重220至225g，法国Janvier公司)适应5天(23℃，湿度22％)，自由获取食物和饮用水。
使用Novikoff N1S1细胞(ATCC，英国)诱导大鼠肝细胞癌。
肿瘤诱导包括根据文献中描述的方案将N1S1细胞注射到大鼠中(Garin E.,Denizot B.,Roux J.等人,Description and technical pitfalls of a hepatoma modeland of intra-arterial injection of radiolabeled Lipiodol in the rat[大鼠肝癌模型和放射性标记Lipiodol动脉内注射的描述和技术缺陷],Lab Animals[实验动物],2005,39,314-320)。
实例13a的放射性标记络合物通过事先***大鼠肝动脉的插管(26G)注射。注射剂量约为3.5MBq。
在1小时、24小时、3天和6天处死动物，解剖后取出血液和各种器官并称重。
使用针对钇-90校准的γ计数器(珀金埃尔默公司，美国)对含有器官的管进行计数。
结果如下表和图5所示。
肝中放射性的分布
生物分布研究表明，根据本发明的产品确实被肿瘤捕获，肿瘤/健康肝比率至少为3(参见图5)，并且健康肝捕获的剂量低，因为它大约是注射剂量的5％。放射性化合物在肿瘤中分布的这种选择性使得能够设想其在肝肿瘤放射疗法中的用途。
使用实例13b的化合物(铟-111)进行相同的实验。结果显示，在1h和6天的时间段发现肿瘤/健康肝注射剂量比大于5，这与实例13a的化合物观察到的结果一致。实例13b的放射性化合物在肿瘤中分布的这种选择性使得能够设想其在肝肿瘤放射疗法中的用途。
实例13a和实例13b的化合物在注射后1h和6天注射到股骨和骨髓中的剂量百分比见图6。这些结果表明，这些器官中放射性的残留剂量极低(小于0.05％)。这些敏感器官捕获的这些低剂量结果使得可以设想该化合物在肝肿瘤放射疗法中的用途。

Claims (14)

1.一种具有以下通式(I)的化合物：
其中R为具有下式(II)的基团：
–C≡C-Ph-L1-(CH2)n-L2(II)
其中
-L1代表Ph或–C≡C-或CH2，
-L2代表H或Ph或烷基苯基，
-n介于4与12之间，
或其药学上可接受的盐之一。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其选自下组，该组由以下化合物组成：
3.一种络合物，其为如前述权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之一与化学元素M的络合物；M为金属。
4.如权利要求3所述的络合物，其中M是选自下组的放射性元素，该组由以下组成：44Sc(III)、47Sc(III)、111In(III)、152Tb(III)、155Tb(III)、149Tb(III)、161Tb(III)、64Cu(III)、61Cu(III)、67Cu(II)、68Ga(III)、90Y(III)、153Sm(III)、166Ho(III)、177Lu(III)、52Mn和225Ac(III)，优选地90Y(III)、177Lu(III)、67Cu(II)、225Ac(III)、111In(III)、152Tb(III)、155Tb(III)、149Tb(III)、161Tb(III)和68Ga(III)。
5.如权利要求3或4所述的络合物，其选自下组，该组由以下化合物组成：
其中M选自177Lu(III)、90Y(III)和111In(III)，
其中M是90Y(III)，
以及
其中M是90Y(III)。
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1和2中任一项所述的化合物以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；特别地，该赋形剂是辐射防护剂。
7.一种药物组合物，其包含如权利要求3至5中任一项所述的络合物以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂；特别地，该赋形剂是辐射防护剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其另外包含：碘化油，特别是包含罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯的碘化油。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其包含以下化合物：
或其包含以下络合物：
其中M优选地选自177Lu(III)和90Y(III)。
10.如权利要求3至5中任一项所述的络合物，其用于癌症、特别是肝癌的治疗中。
11.如权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，其用于癌症、特别是肝癌的治疗中。
12.如权利要求3至5中任一项所述的络合物或如权利要求6至9中任一项所述的药物组合物在医学成像中的用途。
13.一种用于制备具有以下通式(I)的化合物的方法：
R如权利要求1至3中任一项所定义，该方法包括将具有以下通式(IX)的化合物官能化的阶段：
以形成具有以下通式(X)的化合物：
其中E2是C1-C4烷基保护基，其可以选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组。
14.如权利要求13所述的方法，该方法另外包括：
-将该具有通式(X)的化合物脱保护的阶段，以得到具有以下通式(XI)的化合物：
以及
-将该具有通式(XI)的化合物官能化的阶段，以得到具有通式(I)的化合物：
E1、E2和E3是C1-C4烷基保护基，其可以例如独立地选自由甲基、乙基、异丙基和叔丁基组成的组。
CN202280052856.6A 2021-07-30 2022-07-29 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途 Pending CN117715912A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21306070.0A EP4124361B1 (fr) 2021-07-30 2021-07-30 Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales
EP21306070.0 2021-07-30
PCT/EP2022/071321 WO2023006938A1 (fr) 2021-07-30 2022-07-29 Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117715912A true CN117715912A (zh) 2024-03-15

Family

ID=77465924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280052856.6A Pending CN117715912A (zh) 2021-07-30 2022-07-29 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途

Country Status (3)

Country Link
EP (2) EP4124361B1 (zh)
CN (1) CN117715912A (zh)
WO (1) WO2023006938A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3046172B1 (fr) 2015-12-24 2019-05-31 Guerbet Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales
FR3068355B1 (fr) * 2017-06-28 2020-12-11 Guerbet Sa Ligands macrocycliques renforces, leurs complexes ainsi que leurs utilisations
EP3774803A1 (en) * 2018-03-30 2021-02-17 Centre national de la recherche scientifique Pyclen-based macrocyclic ligands, chelates thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4124361A1 (fr) 2023-02-01
EP4124361B1 (fr) 2024-01-31
EP4377316A1 (fr) 2024-06-05
WO2023006938A1 (fr) 2023-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884095B (zh) 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物及其医学用途
Bergmann et al. 177 Lu-labelled macrocyclic bisphosphonates for targeting bone metastasis in cancer treatment
JP5922207B2 (ja) 灌流造影を含む適用のための造影剤
JP2019520328A (ja) Ｐｅｔイメージング用免疫修飾因子
Li et al. 18F-or 177Lu-labeled bivalent ligand of fibroblast activation protein with high tumor uptake and retention
CN113677400A (zh) 结合psma的双模式放射性示踪剂及治疗剂
Gona et al. [18 F] Fluorination of o-carborane via nucleophilic substitution: towards a versatile platform for the preparation of 18 F-labelled BNCT drug candidates
Mirković et al. Investigation of 177Lu-labeled HEDP, DPD, and IDP as potential bone pain palliation agents
CN117715912A (zh) 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物以及医学用途
KR102603128B1 (ko) 친유성 대환식 리간드, 이의 착물, 및 이들의 의학 용도
KR101829913B1 (ko) 방사성 금속 표지 벤조사이아졸 유도체 및 그 유도체를 포함하는 방사성 의약품
CN105611948B (zh) 对于癌症治疗效果的诊断剂
Bagatti et al. Analytical and radioanalytical quality control of purity and stability of radiopharmaceutical compound [186gRe] Re-HEDP for bone metastases pain palliation
Maspero Design and Synthesis of New PET Radiotracers in Drug Discovery
EA046784B1 (ru) Средства для диагностической визуализации ракового заболевания
Chansaenpak Organoboranes as 18F fluoride anion captors
AU2015200027A1 (en) Contrast agents for applications including perfusion imaging

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination