CN117693362A - 含有抗il-4r抗体的稳定制剂 - Google Patents

含有抗il-4r抗体的稳定制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含抗IL‑4R抗体的稳定的药物制剂，所述药物制剂中包括抗IL‑4R抗体、透明质酸酶、合适的赋形剂。一方面，所述药物制剂中含有高浓度的抗IL‑4R抗体，在储存数月后，所述药物制剂依然表现出较高的抗体稳定性；另一方面，所述药物制剂可以皮下注射，并且注射体积远高于皮下注射的一般剂量，其有效地减少了患者的皮下给药次数，降低了患者皮下注射的痛苦。

Description

含有抗IL-4R抗体的稳定制剂 技术领域
本发明涉及抗IL-4R抗体的皮下制剂，其在室温下至少稳定保存6个月，所述制剂可通过皮下给药治疗适合于用抗IL-4R抗体治疗的相关的疾病。
背景技术
单克隆抗体药物是近年来生物制药领域发展最迅速的行业，与化学小分子药物相比，单克隆抗体药物的理化性质较复杂，其稳定性较低，在储存过程中易形成聚集体。理化性质的改变可能造成药物活性剂免疫原性的改变，因此需要针对单克隆抗体药物的特性筛选处方，研制适宜的制剂以保证蛋白类药物的安全性、有效性和稳定性(参见重组单克隆抗体药物制剂处方的作用及相关审评要点，邱晓，罗建辉，中国新药杂志2019年第28卷第16期)。
蛋白质制剂应有助于在生产、包装、储存和运输期间保持生物聚合物的稳定性和生物活性，直至最终输送到病人体内的靶部位。
传统的抗体药物输送方式有静脉输送、皮下注射、肌肉注射。静脉输送通常是高剂量或多剂量，注射时间比较长，一般需要约90分钟或更长时间，并且静脉输送需要有医务知识的人员协助和前期的准备程序，因此对于患者、医生和医务人员来说都不方便，并且会产生另外的成本。肌肉注射一般因为注射点面积小，会产生副作用如组织硬化、水肿等，所以注射体积不能太大，一般认为不能超过20毫升，注射时间也不能太长。相比之下，皮下注射具有能够立即给予的优点并且便于病人自行给药，但是与静脉内注射相比，吸收率相对较低，并且当注射量为3-5mL或更多时，它可能因为吸收缓慢而在注射部位引起肿胀和疼痛。由于这个原因，皮下注射蛋白质治疗剂通常限于少量的2mL或更少的溶液注射。
目前已经上市的抗IL-4R抗体主要为赛诺菲公司的度匹鲁单抗(dupilumab)，其他在临床的还有AZD-1402(Pieris Pharmaceuticals Inc，AstraZeneca plc)、AK-120(Akeso Biopharma Inc)、CM-310(KeyMed Biosciences Co Ltd，CSPC Pharmaceuticals Group Limited)。度匹鲁单抗是一种白介素4受体α拮抗剂，用于治疗或预防疾病，比如特应性皮炎、变应性哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉其他病症。目前，市面上的抗IL-4R抗体制剂适用于皮下注射时，最高能注射2mL，每星期给药一次，现有的制剂形式限制了药物的单次给药量，给药周期较短。所以，亟需开发一种能减少患者给药次数、降低皮下注射频率的新制剂。
发明内容
本发明要解决的问题是提供包含高浓度的抗IL-4R抗体、可以皮下注射、单次注射体积大于2ml的、稳定的药物制剂，例如单次注射体积为3ml，4ml，5ml，6ml，7ml，8ml，或者更大的体积。
皮下注射是经典的微量体积注射方式，注射液必须经由皮肤间质进入作用靶点，而这种由胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白和透明质酸(hyaluronic acid，HA)等结构性大分子组成的皮肤间质，具有复杂的三维立体结构，限制了皮下注射的扩散速率和输液量。本发明人出乎意料地发现本发明的抗IL-4R抗体和透明质酸酶可以形成稳定的制剂，且透明质酸酶的存在不影响本发明抗体的活性，所述稳定的制剂能够实现以更高的体积进行皮下注射。首先，高浓度的抗体制剂的制备是有挑战性的，较高浓度的蛋白会有很大的粘性，增加了聚集的风险；其次，加入透明质酸酶且能保持高浓度的抗体，并达到一定的稳定性，是非常困难的。并且，虽然抗体具有非常相似的总体结构，但抗体在氨基酸组成和糖基化方面有所不同，每种抗体具有不同的聚集行为，所以针对某种抗体获得稳定的制剂，特别是获得同时含有透明质酸酶的制剂没有规律可循。
而本发明出乎意料的获得了一种包含高浓度的抗IL-4R抗体的、稳定的药物制剂，其可以用于皮下注射，单次剂量超过2ml。
本发明第一方面提供了一种包含抗IL-4R抗体的药物制剂，它包含如下成分：
i.抗IL-4R抗体，优选地，所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；和
ii.透明质酸酶；
可选地，所述药物制剂进一步包括
i.抗氧化剂；和/或
ii.第一缓冲液；和/或
iii.热稳定剂；和/或
iv.有机共溶剂；和/或
v.粘度下降剂；和/或
vi.盐离子加强剂或第二缓冲液；和/或
其中所述制剂具有约4.5-约7.5的pH值。
可选地，所述药物制剂进一步包括：
i.抗氧化剂；
ii.第一缓冲液；
iii热稳定剂；
iv.有机共溶剂；
v.粘度下降剂；和/或
vi.盐离子加强剂或第二缓冲液；
其中，所述制剂具有约4.5-约7.5的pH。
可选地，所述抗体的浓度为约100mg/ml-约200mg/ml，优选为约115mg/ml-约185mg/ml，优选为约135mg/ml-约175mg/ml，优选为150mg/ml-约175mg/ml，进一步优选为约150mg/ml或175mg/ml。
本发明所述的“mM”具体为“mmol/L”。
透明质酸酶是一种降解透明质酸并降低细胞外基质中透明质酸的粘度从而增加组织渗透性的酶。透明质酸酶(包括rHuPH20)的酶活性可由单位/ml(U/ml)或由特定制剂中的总酶活(U)来定义，如下文进一步所解释。
一个单位的酶活性(U)的标准定义是每单位时间催化限定量的底物反应的酶量，例如一摩尔或一纳摩尔底物/分钟。用于测定透明质酸酶制剂活性的技术在本领域中是已知的，并且透明质酸酶的活性通常以USP单位或单位表示，下文均用“U/ml”表示透明质酸酶的活性。
透明质酸酶活性是指酶催化透明质酸裂解的能力。美国药典(USP)提供透明质酸酶的测量法，其中透明质酸酶活性可通过如下方式间接确定：在使得酶与HA在37℃下反应30分钟后，测量剩余的较高分子量透明质酸、或透明质酸素底物的量(参见USP XXII-NFXVII(1990)644-645United States Pharmacopeia Convention,Inc,Rockville,Md.)。可在测定中使用参考标准溶 液以确定任何透明质酸酶的相对活性(以单位计)。用于测定透明质酸酶(如rHuPH20)的透明质酸酶活性的体外测定在本领域中是已知的，并且在本文有所描述。
可选地，所述透明质酸酶为自重组DNA技术制造、人样品衍生或者动物组织提取。
优选为重组DNA技术制造的人源化重组透明质酸酶rHuPH20(SEQ ID NO:5)。
可选地，透明质酸酶rHuPH20的浓度为约1000U/ml–约12000U/ml，优选为约1000U/ml–约10000U/ml，优选为约2000U/ml–约6000U/ml，优选为约2000U/ml-约4000U/ml。透明质酸酶的量应该使得供使用的度匹鲁单抗的分散和吸收升高是有可能的。
可选地，所述抗氧化剂选自甲硫氨酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的至少一种，或用于使得氧化最小化的任何其他赋形剂。优选地，所述抗氧化剂为甲硫氨酸。上述抗氧化剂有效地降低了自由基，从而减少氧化剂的浓度，降低了单克隆抗体的氧化反应，也起到稳定透明质酸酶的活性的作用。
可选地，所述抗氧化剂的浓度为约1mM-约50mM，优选为约5mM-约25mM，优选为约10mM-约20mM，优选为约10mM、约15mM或约20mM。
可选地，所述制剂具有为约5.0-约7.5，优选为约5.5-约7.0，优选为约5.5-约6.5，优选为约5.5-6.0，优选为约5.5-约5.9的pH值。
缓冲液的缓冲能力是至关重要的，保证了抗体的稳定性。可选地，所述第一缓冲液选自乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸、Tris缓冲液、HEPES中的至少一种，优选为组氨酸缓冲液；和/或
所述第二缓冲液选自乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸、Tris缓冲液、HEPES中的至少一种，优选地为乙酸盐缓冲液；
进一步优选地，第一种缓冲液与第二种缓冲液不同。
可选地，所述第一缓冲液的浓度为约1mM-约100mM，优选为约10mM-约50mM,优选为约15mM-约35mM，优选为约20mM；和/或
所述第二缓冲液的浓度为约1mM-约100mM，优选为约5mM-约50mM,优选为约10mM-约20mM，优选为约12.5mM。
可选地，所述第一缓冲液是浓度为约15mM-约35mM的组氨酸缓冲液,优选为约20mM的组氨酸缓冲液，和/或
所述第二缓冲液是浓度为约10mM-约20mM，优选为约12.5mM的乙酸盐缓冲液。
可选地，所述盐离子加强剂的浓度为约5mM-100mM，优选为约5mM-50mM，进一步优选为约5mM-25mM，更进一步优选地为约12.5mM。
可选地，所述的盐离子加强剂为氯化钠或氯化钾。
可选地，所述热稳定剂的浓度为约100mM–约300mM，优选为约100mM–约250mM，优选为约150mM–约250mM，优选为约155mM-约210mM。
可选地，所述热稳定剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇中的至少一种，优选为蔗糖或海藻糖。
可选地，所述有机共溶剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆、丙二醇、Triton(聚乙二醇辛基苯基醚)、聚乙二醇3350和十二烷基硫酸钠中的至少一种，优选地，有机共溶剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80，进一步优选地，有机共溶剂为聚山梨酯80。其中，聚山梨酯20和聚山梨酯80的区别主要在于脂肪酸侧链的结构，脂肪酸侧链长度及饱和程度不同导致聚山梨酯与蛋白的亲和度不同。有机共溶剂的加入，降低了搅动、摇晃、冻融及冻干过程中蛋白的聚集，且起到了防止蛋白被吸附到容器表面的作用。
对于同一种聚山梨酯而言，其稳定蛋白的能力与其浓度有关，发明人发现发现在特定制剂配方中聚山梨酯(例如聚山梨酯20)达到一定浓度时能够抑制由晃动所引起的蛋白聚集，低于该浓度的聚山梨酯20则不能降低由摇晃所引起的蛋白不稳定(参见重组单克隆抗体药物制剂处方的作用及相关审评要点，邱晓，罗建辉，中国新药杂志2019年第28卷第16期)。
可选地，所述有机共溶剂是浓度为约0.05％w/v-约1.2％w/v，优选为约0.05％w/v-约0.5％w/v，优选为约0.05％w/v-约0.25％w/v，进一步优选为0.05％w/v-约0.2％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80。
可选地，所述粘度下降剂为一种氨基酸，其选自精氨酸、赖氨酸和脯氨酸中的至少一种，优选地，粘度下降剂为精氨酸。
可选地，所述粘度下降剂的浓度为1mM-约100mM，优选为约5mM-约80mM，优选为10mM-约50mM，优选为约10mM-约30mM，优选为约12.5mM-约25mM。
本发明还提供了一种稳定的药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在4℃储存20周后，至少存在96.0％的单体形式的抗体。
本发明还提供了一种稳定的液体药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在25℃储存20周后，至少存在95.5％的单体形式的抗体；
本发明还提供了一种稳定的药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在37℃储存12周后，至少存在95.0％的单体形式的抗体。
本发明还提供了一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/ml抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约10mM-约15mM乙酸盐缓冲液和/或约18mM-约22mM组氨酸缓冲液；v.约150mM-约160mM的蔗糖；vi.约0.05％w/v-约0.25％w/v聚山梨酯80；vii.约23mM-约27mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.5-约6.5,优选约5.5-5.9的pH。
本发明还提供了一种稳定的液体药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/ml抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约10mM-约15mM乙酸盐缓冲液和/或约18mM-约22mM组氨酸缓冲液；v.约190mM-约230mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.5-约6.5,优选约5.5-5.9的pH。
本发明还提供了一种稳定的液体药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/ml抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约18mM-约22mM组氨酸缓冲液；v.约190mM-约230mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；vii.约23mM-约27mM精氨酸；vii.约5mM-约12.5mM氯化钠；其中所述制剂具有约5.5-约6.5的pH。
一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约12.5mM-约20mM组氨酸缓冲液和约12.5mM-约15mM乙酸盐缓冲液；v.约150mM-约210mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；和vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.9- 约6.5的pH。
一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约12.5mM-约20mM组氨酸缓冲液和约12.5mM-约15mM乙酸盐缓冲液；v.约155mM-约210mM的蔗糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；和vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.9-约6.5的pH。
本发明还提供了一种冻干制剂，其通过上述任一项所述的制剂制备。
本发明第二方面提供了一种容器，其包含第一方面任一项所述的稳定的液体药物制剂。
可选地，所述容器为管、瓶子、小瓶或注射器。
本发明第三方面提供了一种药盒，其包含第二方面所述的容器和用于输注所述制剂的装置。
本发明第四方面提供了第一方面中任一项所述的药物制剂在制备用抗IL-4抗体治疗的相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了第一方面中任一项所述的药物制剂，其用于治疗适合用抗IL-4抗体治疗的相关疾病。
本发明还提供了一种治疗IL-4相关疾病的方法，包括施用治疗有效量的第一方面中任一项所述的制剂。
附图说明
图1：AD模型构建：从左至右为第0，6，7,9,11,14,16,18,21,23,25天，即实验共进行26天；在第0天在小鼠右耳及背部均匀涂抹25μL 0.8％Oxazolone溶液使小鼠致敏，随后在实验第7,9,11,14,16,18,21,23,25天在同一部位涂抹25μL 0.4％Oxazolone溶液进行激发。
图2：不同组别的小鼠在0-25天内体重的变化情况，横轴为实验的天数(单位：天)，纵轴为体重(单位：克)。
图3：实验期内小鼠耳朵厚度的变化，横轴为实验的天数(单位：天)，纵轴为小鼠耳朵的厚度(单位：毫米)。
图4：实验第26天不同组别小鼠血清中的总lgE含量，纵轴为小鼠血清 中的总lgE含量(单位：ng/ml)。
具体实施方式
提供以下实施例，以便为本领域技术人员提供如何制备和使用本发明的药物制剂的完整公开和说明，但并不构成对本发明范围的限制。
术语
在本申请中，当涉及具体列举的数值或数值范围时，本文使用的术语“约”或“大约”通常意指给定的值或范围的20％内、优选10％内、更优选5％内。
术语“IL-4R”意指与白细胞介素-4(IL-4)、IL-4Rα特异性结合的人细胞因子受体。
术语“抗IL-4R抗体”意指与人IL-4R特异性结合的人抗体或其抗原结合片段。
术语“抗体”通常是指包含通过二硫键互相连接的四个多肽链即两个重(H)链和两个轻(L)链的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如，IgM)；然而，仅由重链组成(即，缺乏轻链)的免疫球蛋白分子也包含在术语“抗体”的定义之内。每一重链包含重链可变区(本文简写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域：CH1、CH2和CH3。每一轻链包含轻链可变区(本文简写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步细分为高可变区，称为互补决定区(CDR)，其与称为框架区(FR)的更保守的区域互相交替。每一个VH和VL包含3个CDR和4个FR，从氨基端至羧基端以以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
除非特别另外指出，本文所用术语“抗体”以最广义使用，是指并包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体，抗原结合片段，双特异性、多异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体、结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其它经修饰构型，只要它们展现出期望的生物学活性。
术语“单抗”是单克隆抗体的简称，是指基本上同质的抗体群体获得的抗体，即除了可以在单克隆抗体的生成期间生成的可能的变体(此变体一般以少量存在)外，构成群体的抗体个体相同和/或结合相同表位。与通常包括 针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。单克隆抗体可以是单价的、二价的或多价的。
透明质酸酶分为三大类，哺乳动物型透明质酸酶、细菌透明质酸酶、来自水蛭、其它寄生物和甲壳动物的透明质酸酶，其可自重组DNA技术制造、人样品衍生或者动物组织提取。术语“rHuPH20”是指重组人透明质酸酶rHuPH20(SEQ ID NO:5)，是一种人源化重组蛋白。
术语“药物制剂”是指含有一种或多种药用活性成分和多种赋形剂的组合，达到治疗患者且稳定储存，安全有效的效果。药用活性成分是指发挥治疗作用的抗体、化学分子、天然化合物等。
术语“赋形剂”广义上是指除了活性治疗成分之外的任何成分。赋形剂可以是惰性物质、无活性物质和/或非药物活性物质。
赋形剂可用于多种目的，例如作为载体、溶媒、稀释剂、片剂助剂、和/或用于改善给药、和/或活性物质的吸收。
药物活性成分与不同赋形剂的配制是本领域已知的，参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)，和任何更新版本)。
赋形剂的非限制性实例是：溶剂、稀释剂、有机共溶剂、粘度下降剂、抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂、螯合剂和稳定剂。
术语“稳定”是指其中的所有蛋白质在预期的贮存温度，例如0-40℃贮存后基本上保留其物理、化学、生物学活性。制剂中的抗体在储存一定时间后没有保持100％的物理、化学、生物学活性，制剂也可是稳定的。在储存一定时间后，保持约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％以上的抗体结构和功能，可以认为制剂是“稳定的”。
制剂的稳定性可通过多种参数指标进行测定。例如可以通过确定在给定温度下储存一段时间后，制剂中剩余的单体百分比来表征。单体的百分比可以通过尺寸排阻色谱法来确定。给定的温度可以选自4℃、25℃、37℃，稳定性的储存时间可以选自2周、6周、10周、12周、14周、16周等。通过尺寸排阻色谱法测得的单体的百分比超过90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％，认为制剂是“稳定的”。
本发明提供包含本文提供的稳定药物制剂的容器。所述术语“容器”可为管、瓶、小瓶或注射器。在所述容器是注射器的实施方案中，所述容器还 包括注射针。因此，本发明提供的容器包含用于单剂量给药或多剂量给药的稳定的液体制剂。
术语“药盒”可包含本文描述的药物制剂和用于给药的装置，例如可将药物制剂与用于给药的装置例如注射器、吸入器、量杯、滴管、或涂敷器一起包装。所述药物制剂可装填于上述定义的容器中。所述药盒可选地包含使用说明书，其包含剂量、给药方案和给药方式的说明书。
术语“有效量”指提供期望效果的量。在药用药物制剂的情况下，它是活性成分有效治疗患者中的疾病的量。有效量可以延长无进展存活，产生客观响应，增加总体存活时间，和/或改善一种或多种IL-4相关症状。
术语“抗IL-4R(白细胞介素-4受体)抗体治疗的相关疾病”包括例如关节炎(包括脓毒性关节炎)、疱疹、慢性原发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、Whipple病、良性***增生、肺病，如哮喘(轻度、中度和重度)、炎症性疾病，如炎症性肠病、变应性反应、川崎病、镰状细胞病、Churg-Strauss综合症、格雷夫斯氏病、先兆子痫、舍格伦综合征、自体免疫淋巴组织增生综合征、自体免疫溶血性贫血、巴雷特食管、自体免疫葡萄膜炎、结核(病)、遗传过敏性皮炎、溃疡性结肠炎、纤维症和肾病等(参见专利CN201410018529.6)。
本发明所获得的稳定的药物制剂出乎意料地具有如下的有益技术效果：一方面所获得的药物制剂在25℃下稳定6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间，在37℃或40℃下稳定3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间；另一方面所获得的药物制剂经动物模型验证，其可实现单次注射量至少4ml，并获得较好的药物代谢动力学数据。
以下具体实施方式中所使用的的抗IL-4R抗体为度匹鲁单抗。
本发明所用试剂或仪器未注明生产商或来源者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。其中所使用的度匹鲁单抗和rHuPH20酶来源如下：
度匹鲁单抗：本发明实施例中使用的度匹鲁单抗为通过常规抗体制备方法方法自制的度匹鲁单抗，制备获得的度匹鲁单抗序列(重链为SEQ ID NO:3，轻链为SEQ ID NO:4)与市面上所售的度匹鲁单抗序列一致。通过一般已知的重组蛋白技术来制造度匹鲁单抗，具体通过已知的方法制备经遗传工程改造的中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)，在细胞培养物中扩充。自细胞培养物流体收获度匹鲁单抗，并使用固定化的蛋白A亲和层析、阳离子交换层析、除去病毒污染的过滤步骤，接着进行阴离子交换层析和超滤/渗滤步骤来 纯化。
rHuPH20酶：本发明实施例中使用的rHuPH20酶是通过一般已知的重组蛋白生成技术来制造。该工艺始于自工作细胞库或母细胞库融化细胞，并经由一系列转瓶中的细胞培养来扩充。rHuPH20酶被分泌入培养物流体中。通过过滤使收获物澄清，然后用溶剂、去污剂处理以使病毒灭活。然后通过一系列的柱层析工艺纯化蛋白质以去除工艺和产品中的相关杂质。rHuPH20酶活性检测中使用的rHuPH20标品购自中国食品药品检定研究院(原名：中国药品生物制品检定所)，货号为YZ-140603。
将药物活性成分与不同赋形剂通过本领域已知的配制方法进行制剂配制。
度匹鲁单抗液体制剂的配备
为了制备液体制剂，将纯化好的度匹鲁单抗针对含有预期的缓冲液组成的渗滤缓冲液进行缓冲液交换，并且在需要的情况中，浓缩成大于目标浓度的抗体浓度。在达到目标浓度后，将赋形剂(例如海藻糖、rHuPH20、聚山梨酯等)以储备溶液添加至抗体溶液。最后，用最终配置缓冲液将蛋白质浓度调节至目标浓度。
将所有配置的制剂溶液进行过滤(例如可选用0.22μm的无菌滤膜)，并在无菌的条件下填充入无菌玻璃管形瓶(如4ml玻璃管形瓶)中，加塞(例如可用氟树脂层状丁基橡胶塞子)、并加帽(可用铝/塑料掀开型封条)。填充体积可为约2ml。将这些配置的制剂溶液在不同温度(4℃、25℃、37℃或40℃)贮存不同时间。
度匹鲁单抗冻干制剂的制备
本发明的度匹鲁单抗冻干制剂的制备不受特别限制，采用已知的冻干制剂制备方法进行即可。例如可以通过下述方法制备所述冻干制剂：如上述关于度匹鲁单抗液体制剂所描述的那样先制备液体制剂，进行过滤，将过滤好的液体制剂等量分装到无菌玻璃管形瓶中。将管形瓶用适合于在冻干工艺中使用的ETFE(乙烯和四氟乙烯的共聚物)包被的橡胶塞部分密封，随后进行冷冻-干燥循环。
在例如LyoStar II冷冻干燥器(FTS Systems，Stone Ridge，NY，USA)中实施冻干：首先将产物自室温冷却至例如约5℃(预冷却)，接着以例如约1℃/分钟的冷却速率于例如约-40℃进行冷冻步骤，接着于例如约-40℃进行保持 步骤例如约2小时。于例如约-25℃的温度和例如约80μbar的室压力实施第一个干燥步骤达例如约72小时。随后，自-25℃以0.2℃/分钟升至25℃的温度斜坡开始第二个干燥步骤，接着于例如约25℃保持步骤以例如约80μbar的室压力持续至少8小时。将冷冻干燥好的制剂粉末贮存在-80℃冰箱中。
对各种所得制剂进行评价，从而确定所得制剂中度匹鲁单抗和rHuPH20的总体物理化学稳定性。所得制剂通过如下方法来分析制剂稳定性：
(1)使用SEC-HPLC来检测制剂中的可溶性高分子量种类(聚集体，HMW)和低分子量水解产物(LMW)。其中所述SEC-HPLC是指尺寸排阻色谱分离法，用以定量蛋白质的聚集体和片段。单体、聚集体和片段在不同的时间从柱洗脱出，配备标准UV检测器进行检测。可使用例如岛津LC-20AT高效液相色谱仪，和Waters柱子XBridge Protein BEH SEC,7.8*300mm,3.5μm, 实施该方法。使用例如约200mM磷酸三钠溶液(例如约pH＝6.8)作为流动相通过等度洗脱来分开完整的单体、聚集体和水解产物，并于280nm的波长检测。
(2)使用BCA(二喹啉甲酸)蛋白浓度检测方法检测抗体浓度，具体地，在碱性条件下，蛋白将Cu 2+还原为Cu +，Cu +与BCA试剂形成紫颜色的络合物，两分子BCA螯合一个Cu +。将上述络合物在562nm处的吸收值，与标准曲线对比，即可计算待测蛋白的浓度。通过检测抗体浓度来评估制剂中抗体降解的速度，反映制剂的稳定性。
(3)rHuPH20酶活性的测定是基于透明质酸(HA)与酸化血清结合时形成沉淀。该活性通过将透明质酸酶与HA在96孔板形式中于37℃温育30分钟，然后加入酸化血清使未消化的HA沉淀来测量。在640nm处测量所得浊度，并且由HA底物的酶裂解引起的浊度下降是透明质酸酶活性的量度。由rHuPH20测定参照标准品的稀释液产生的标准曲线读出样品活性。具体地，例如可按照如下步骤测定rHuPH20活性：首先，制备酶活标准曲线，以每孔30μL加入到96孔板内，并与透明质酸工作液37℃水浴预热5min；其次，将样品稀释至标准曲线的范围内；将30μL/孔透明质酸工作液加入预热的96孔板内，混匀后至37℃水浴6min；最后，加入240μL/孔血清工作液，终止底物与酶的反应，室温放置30min后测OD640nm的吸光值。
下文实施例中提供了度匹鲁单抗和透明质酸酶共制剂和稳定性测试的结 果，其中各指标与初始条件下测得的各个参数的差异越小，说明制剂配方越稳定。
实施例共制剂配方及稳定性数据
ND:＝未测定
实施例1.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂1。
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液，12.5mM乙酸钠/乙酸，210mM海藻糖，0.05％(w/v)聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表1：共制剂1的稳定性数据
实施例2.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂2。
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，210mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表2：共制剂2的稳定性数据
实施例3.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂3
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.05％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表3：共制剂3的稳定性数据
实施例4.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂4。
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液，12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表4：共制剂4的稳定性数据
实施例5.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂5
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲 液；12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，12.5mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表5：共制剂5的稳定性数据
实施例6.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂6
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，10mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表6：共制剂6的稳定性数据
实施例7.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂7
配方：175mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.7。
表7：共制剂7的稳定性数据
实施例8.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂8
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 6.4。
表8：共制剂8的稳定性数据
实施例9.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂9
配方：175mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM氯化钠，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表9：共制剂9的稳定性数据
实施例10.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂10
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM氯化钠，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.7。
表10：共制剂10的稳定性数据
实施例11.度匹鲁单抗与透明质酸酶的共制剂11
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM氯化钠，155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 6.4。
表11：共制剂11的稳定性数据
实施例12.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂12
配方：160mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸， rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表12：共制剂12的稳定性数据
实施例13.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂13
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.7。
表13：共制剂13的稳定性数据
实施例14.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂14
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；155mM蔗糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 6.4。
表14：共制剂14的稳定性数据
实施例15.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂15
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；210mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表15：共制剂15的稳定性数据
实施例16.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂16
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，210mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 7.8。
表16：共制剂16的稳定性数据
实施例17.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂17
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，210mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9
表17：共制剂17的稳定性数据
实施例18.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂18
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，210mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，55mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH5.9。
表18：共制剂18的稳定性数据
实施例19.度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂19
配方：150mg/ml的度匹鲁单抗，20mM组氨酸盐酸/组氨酸盐酸盐缓冲液；12.5mM乙酸钠/乙酸，310mM海藻糖，0.2％w/v聚山梨酯80，25mM精氨酸，20mM甲硫氨酸，rHuPH20 2000U/ml，pH 5.9。
表19：共制剂19的稳定性数据
实施例12-15的度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂配方在37℃放置2周时出现肉眼可见的颗粒。表明本发明的实施例1-11的两种缓冲液的缓冲体系或一种缓冲液与离子加强剂(比如：氯化钠、氯化钾溶液)的组合缓冲体系优于单一的缓冲液的缓冲体系，会使制剂更稳定。
实施例16的度匹鲁单抗和透明质酸酶的共制剂配方虽然有两种缓冲液，仍表现出较差的稳定性，表明pH值也会影响制剂的稳定性。
与实施例1-11相比，实施例17-18的度匹鲁单抗和透明质酸酶的制剂配方，其中实施例17中无甲硫氨酸，制剂的稳定性较差；实施例18中含有55mM的甲硫氨酸，制剂的稳定性也较实施例1-11的制剂差。
与实施例1-11相比，实施例19的度匹鲁单抗和透明质酸酶的制剂配方中含有310mM的海藻糖，通过与其他实施例对比显示，热稳定剂如海藻糖含量过高也会影响制剂的稳定性。
以上稳定性实验结果显示，本发明所述的共制剂在4℃、25℃、37℃和/或40℃下稳定5个月或更长时间。经尺寸排阻色谱法确定，在4℃储存20周后，至少存在96.0％的单体形式的抗体；在25℃储存20周后，至少存在95.5％ 的单体形式的抗体；经尺寸排阻色谱法确定，在37℃储存12周后，至少存在95.0％的单体形式的抗体。本发明实施例1-11的制剂满足制剂稳定性要求。
动物药效试验
动物说明
物种：小鼠
品种：B-hIL4hIL4RA mice
年龄：6-8周
重量：18-20g
来源：百奥赛图
饲养
将小鼠养在IVC(独立通气笼盒)中，提供灭菌水任其取用。除研究日之外，每日喂养小鼠两次(AM和PM)。在开始研究之前，评估动物的总体健康状况并记录体重。确定小鼠健康后进行研究。
AD(Atopic dermatitis，特应性皮炎)模型构建：按照图1，在第0天在小鼠右耳及背部均匀涂抹25μL 0.8％Oxazolone(恶唑酮)溶液使小鼠致敏，随后第7,9,11,14,16,18,21,23,25天在同一部位涂抹25μL 0.4％Oxazolone溶液进行激发。实验开始后一周称重两次以及测量小鼠耳朵厚度，从第6天开始皮下给药，空白对照组(Mock Control)及实验组A-C的给药方案、给药频率、给药剂量及体积如表20所示，在第26天眼眶静脉丛采血，利用试剂盒MOUSE IgE ELISA KIT(依科赛)检测血清中IgE水平。
表20 各实验组给药方案、给药频率、给药剂量及体积
通过小鼠体重变化、耳朵厚度以及检测血清中IgE总量发现：相对于空白对照组(MC)，A组、B组以及C组各给药组的小鼠体重变化基本一致，说明各实验组给药对小鼠没有毒副作用，耳朵厚度和血清中总IgE浓度与给药量呈负相关，说明A、B、C组均有明显药效，且药效相当，表明在动物体内，通过与PH20联用增大皮下给药剂量可以延长给药周期，减少给药频率，且达到与普通制剂(非透明质酸酶联合制剂)相当的药效。本发明所述共制剂可实现单次注射量大于2ml，如3ml，4ml，5ml，6ml，7m，8ml，或者更大体积，而且获得较好的药物代谢动力学数据。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。

Claims (35)

  1. 一种稳定的药物制剂，其包括：
    i.抗IL-4R抗体，优选地，所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；和
    ii.透明质酸酶。
  2. 权利要求1中所述药物制剂，其进一步包括
    i.抗氧化剂；和/或
    ii.第一缓冲液；和/或
    iii.热稳定剂；和/或
    iv.有机共溶剂；和/或
    v.粘度下降剂；和/或
    vi.盐离子加强剂或第二缓冲液；和/或
    所述制剂具有约4.5-约7.5的pH。
  3. 权利要求1或2中所述药物制剂，其进一步包括
    i.抗氧化剂；
    ii.第一缓冲液；
    iii.热稳定剂；
    vi.有机共溶剂；
    iv.粘度下降剂；和/或
    vi.盐离子加强剂或第二缓冲液；
    其中，所述制剂具有约4.5-约7.5的pH。
  4. 权利要求1-3所述药物制剂，所述抗体的浓度为约100mg/ml-约200mg/ml，优选为约115mg/ml-约185mg/ml，优选为约135mg/ml-约175mg/ml，优选为约150m/ml-175mg/ml。
  5. 权利要求1-4中任一项所述药物制剂，所述透明质酸酶为自重组DNA技术制造、人样品衍生或者动物组织提取，优选为重组DNA技术制造的人源化重组透明质酸酶rHuPH20(SEQ ID NO:5)。
  6. 权利要求1-5中任一项所述药物制剂，所述透明质酸酶的浓度为约1000U/ml-约12000U/ml，优选为约1000U/ml-约10000U/ml，优选为约2000U/ml-约6000U/ml，优选为约2000-4000U/ml。
  7. 权利要求1-6中任一项所述药物制剂，其中所述抗氧化剂选自抗坏血 酸、甲硫氨酸、柠檬酸和酒石酸中的至少一种；
    优选地，所述抗氧化剂为甲硫氨酸。
  8. 权利要求7所述药物制剂，所述抗氧化剂的浓度为约1mM-约50mM，优选为约5mM-约25mM，优选为约10mM-约20mM；优选为约10mM、约15mM或约20mM。
  9. 权利要求1-8中任一项所述药物制剂，其中所述制剂具有约5.0-约7.5，优选为约5.5-7.0，优选为约5.5-约6.5，优选为约5.5-约6.0，优选为约5.5-约5.9的pH值。
  10. 权利要求1-9中任一项所述药物制剂，其中所述第一缓冲液选自乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、Tris缓冲液和HEPES缓冲液中的至少一种，优选地为组氨酸缓冲液；和/或所述第二缓冲液选自乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、Tris缓冲液和HEPES缓冲液中的至少一种，优选地为乙酸盐缓冲液；进一步优选地，所述第一种缓冲液与所述第二种缓冲液不同。
  11. 权利要求10所述药物制剂，所述第一缓冲液的浓度为约1mM-约100mM，优选为约10mM-约50mM，优选为约15mM-约35mM，优选为约20mM；和/或
    所述第二缓冲液浓度为约1mM-约100mM，优选为约5mM-约50mM，优选为约10mM-约20mM，优选为约12.5mM。
  12. 权利要求11所述药物制剂，所述第一缓冲液是浓度为约15mM-约35mM、优选为约20mM的组氨酸缓冲液，和/或
    所述第二缓冲液是浓度为约10mM-约20mM，优选为约12.5mM的乙酸盐缓冲液。
  13. 权利要求2-12任一项所述药物制剂，所述盐离子加强剂浓度为约5mM-约100mM，优选为约5-50mM，优选为约5mM-25mM，进一步优选为约12.5mM。
  14. 权利要求2-13任一项所述药物制剂，所述盐离子加强剂为氯化钠或氯化钾。
  15. 权利要求2-14所述药物制剂，其中所述热稳定剂的浓度为约100mM-约300mM，优选为约100mM-约250mM，优选为约150mM-约250mM，优选为约155mM-约210mM。
  16. 权利要求2-15中任一项所述药物制剂，其中所述的热稳定剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇中的至少一种，优选为蔗糖或海藻糖。
  17. 权利要求2-16所述药物制剂，所述有机共溶剂的浓度为约0.05％w/v-约1.2％w/v，优选为约0.05％w/v-约0.5％w/v，优选为约0.05％w/v-约0.25％w/v，进一步优选为0.05％w/v-约0.2％w/v。
  18. 权利要求2-17中任一项所述药物制剂，其中所述的有机共溶剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆、丙二醇、Triton、聚乙二醇3350和十二烷基硫酸钠中的至少一种；优选为聚山梨酯80或聚山梨酯20，进一步优选为聚山梨酯80。
  19. 权利要求2-18所述药物制剂，所述粘度下降剂的浓度为约1mM-约100mM，优选为约5mM-约80mM，优选为约10mM-约50mM，优选为约10mM-约30mM，优选为约12.5mM-约25mM。
  20. 权利要求2-19中任一项所述药物制剂，其中所述的粘度下降剂选自精氨酸、赖氨酸和脯氨酸中的至少一种；
    优选地，所述的粘度下降剂为精氨酸。
  21. 权利要求1-20中任一项所述药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在4℃储存20周后，至少存在96.0％的单体形式的抗体。
  22. 权利要求1-21中任一项所述药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在25℃储存20周后，至少存在95.5％的单体形式的抗体。
  23. 权利要求1-22中任一项所述药物制剂，其中经尺寸排阻色谱法确定，在37℃储存12周后，至少存在95.0％的单体形式的抗体。
  24. 一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/ml抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约10mM-约15mM乙酸盐缓冲液和/或约18mM-约22mM组氨酸缓冲液；v.约150mM-约160mM的蔗糖；vi.约0.05％w/v-约0.25％w/v聚山梨酯80；vii.约23mM-约27mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.5-约6.5，优选约5.5-5.9的pH。
  25. 一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM 甲硫氨酸；iv.约10mM-约15mM乙酸盐缓冲液和/或约10mM-约20mM组氨酸缓冲液；v.约150mM-约210mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.5-约6.5,优选约5.5-5.9的pH。
  26. 一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约10mM-约20mM组氨酸缓冲液；v.约150mM-约210mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；viii.约5mM-约12.5mM氯化钠；其中所述制剂具有约5.5-约6.5的pH。
  27. 一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约12.5mM-约20mM组氨酸缓冲液和约12.5mM-约15mM乙酸盐缓冲液；v.约150mM-约210mM的海藻糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；和vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.9-约6.5的pH。
  28. 一种稳定的药物制剂，其包含：i.约150mg/ml-约175mg/mll抗IL-4R抗体，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:1的重链可变区和包含SEQ ID NO:2的轻链可变区；ii.约2000U/ml-约4000U/ml rHuPH20；iii.约10mM-约20mM甲硫氨酸；iv.约12.5mM-约20mM组氨酸缓冲液和约12.5mM-约15mM乙酸盐缓冲液；v.约155mM-约210mM的蔗糖；vi.约0.05％w/v-约0.2％w/v聚山梨酯80；和vii.约12.5mM-约25mM精氨酸；其中所述制剂具有约5.9-约6.5的pH。
  29. 一种冻干制剂，其通过如权利要求1-28任一项所述的制剂制备。
  30. 容器，其包含权利要求1-29任一项所述的制剂。
  31. 权利要求30所述的容器，其为管、瓶子、小瓶或注射器。
  32. 药盒，其包含权利要求30或31的容器和用于输注制剂的装置。
  33. 权利要求1-29中任一项所述的制剂在制备用于治疗适合于用抗IL-4R抗体治疗的相关疾病的药物中的用途。
  34. 权利要求1-29中任一项所述的制剂，其用于治疗适合于用抗IL-4R抗体治疗的相关疾病。
  35. 治疗适合于用抗IL-4R抗体治疗的相关疾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的制剂。
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