JP2022105056A - 高濃度の抗vegf抗体を含有するタンパク質溶液製剤 - Google Patents
高濃度の抗vegf抗体を含有するタンパク質溶液製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】高レベルの抗体凝集と、高レベルの肉眼で見えない粒子状物質とを伴うことなく、高濃度の抗体活性成分を患者に送達するために有用な注射、好ましくは硝子体内注射に適した高濃度の水性医薬組成物として製剤化された抗VEGF抗体を提供する。【解決手段】少なくとも50mg/ml~約120mg/mlの抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、5~20mMのクエン酸ナトリウムと、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v)とを含む水性医薬組成物であって、前記組成物のpHが約7.0~約7.6である、水性医薬組成物とする。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に援
用される配列表を含有する。2019年12月11日に作成された前記ASCIIコピー
はPAT058325_sequence_listing_2019_ST25.tx
tという名称であり、9KBのサイズである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によってその全体が本明細書に援
用される配列表を含有する。2019年12月11日に作成された前記ASCIIコピー
はPAT058325_sequence_listing_2019_ST25.tx
tという名称であり、9KBのサイズである。
本発明は、抗VEGF抗体の水性医薬製剤、その調製方法、及び製剤の使用に関する。
血管内皮増殖因子(VEGF)は、血管形成及び血管新生の既知の制御因子であり、腫
瘍及び眼内障害に関連する血管新生の重要なメディエータであることが示されている(F
errara et al.Endocr.Rev.18:4-25(1997))。V
EGFmRNAは多くのヒト腫瘍において過剰発現され、眼流体中のVEGFの濃度は、
糖尿病性及び他の虚血関連の網膜症を有する患者における血管の活性増殖の存在と高い相
関性がある(Berkman et al.,J Clin Invest 91:15
3-159(1993);Brown et al.Human Pathol.26:
86-91(1995);Brown et al.Cancer Res.53:47
27-4735(1993);Mattern et al.Brit.J.Cance
r.73:931-934(1996);及びDvorak et al.Am J.P
athol.146:1029-1039(1995);Aiello et al.N
.Engl.J.Med.331:1480-1487(1994))。さらに、近年の
研究では、AMDに罹患した患者の脈絡膜新生血管膜における局所的なVEGFの存在が
示されている(Lopez et al.Invest.Ophtalmo.Vis.S
ci.37:855-868(1996))。抗VEGF中和抗体を使用して、ヌードマ
ウスにおける様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を抑制することができ、虚血性網膜障害のモデ
ルにおける眼内血管形成を阻害することもできる(Kim et al.Nature
362:841-844(1993);Warren et al.J.Clin.In
vest 95:1789-1797(1995);Borgstrom et al.
Cancer Res.56:4032-4039(1996);及びMelnyk e
t al.Cancer Res.56:921-924(1996))(Adamis
et al.Arch.Opthalmol.114:66-71(1996))。
瘍及び眼内障害に関連する血管新生の重要なメディエータであることが示されている(F
errara et al.Endocr.Rev.18:4-25(1997))。V
EGFmRNAは多くのヒト腫瘍において過剰発現され、眼流体中のVEGFの濃度は、
糖尿病性及び他の虚血関連の網膜症を有する患者における血管の活性増殖の存在と高い相
関性がある(Berkman et al.,J Clin Invest 91:15
3-159(1993);Brown et al.Human Pathol.26:
86-91(1995);Brown et al.Cancer Res.53:47
27-4735(1993);Mattern et al.Brit.J.Cance
r.73:931-934(1996);及びDvorak et al.Am J.P
athol.146:1029-1039(1995);Aiello et al.N
.Engl.J.Med.331:1480-1487(1994))。さらに、近年の
研究では、AMDに罹患した患者の脈絡膜新生血管膜における局所的なVEGFの存在が
示されている(Lopez et al.Invest.Ophtalmo.Vis.S
ci.37:855-868(1996))。抗VEGF中和抗体を使用して、ヌードマ
ウスにおける様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を抑制することができ、虚血性網膜障害のモデ
ルにおける眼内血管形成を阻害することもできる(Kim et al.Nature
362:841-844(1993);Warren et al.J.Clin.In
vest 95:1789-1797(1995);Borgstrom et al.
Cancer Res.56:4032-4039(1996);及びMelnyk e
t al.Cancer Res.56:921-924(1996))(Adamis
et al.Arch.Opthalmol.114:66-71(1996))。
抗VEGF抗体を含むいくつかの抗体は、ヒト及び他の哺乳類における治療的使用のた
めに認可されている。液体医薬製剤中の治療抗体の濃度は、例えば、投与経路に応じて大
きく異なる。少量が所望される場合、抗体の高濃度製剤が必要とされることが多い。例え
ば、高濃度製剤は、硝子体内注射又は皮下投与のために望ましいことがある。
めに認可されている。液体医薬製剤中の治療抗体の濃度は、例えば、投与経路に応じて大
きく異なる。少量が所望される場合、抗体の高濃度製剤が必要とされることが多い。例え
ば、高濃度製剤は、硝子体内注射又は皮下投与のために望ましいことがある。
しかしながら、高濃度の抗体を含む製剤は貯蔵寿命が短いことがあり、製剤化された抗
体は、貯蔵の間に化学的及び物理的不安定性に起因して生物学的活性を失う可能性がある
。凝集、脱アミド及び酸化は、抗体分解の最も一般的な原因であることが知られている。
特に、凝集は潜在的に患者における免疫応答の増大をもたらし、安全性の問題が生じ得る
。したがって、凝集は最小限にされるか、又は防止されなければならない。
体は、貯蔵の間に化学的及び物理的不安定性に起因して生物学的活性を失う可能性がある
。凝集、脱アミド及び酸化は、抗体分解の最も一般的な原因であることが知られている。
特に、凝集は潜在的に患者における免疫応答の増大をもたらし、安全性の問題が生じ得る
。したがって、凝集は最小限にされるか、又は防止されなければならない。
また数十ミクロンからミリメートル未満及びミリメートルまでのサイズ範囲の微粒子は
一般にヒトの裸眼で見ることができるので、生物治療製剤における粒子の形成は大きな品
質の問題である(Das,2012,AAPS PharmSciTech,13:73
2-746を参照)。点眼用治療調製物中の微粒子は、顕微鏡又は光遮蔽でしか見ること
ができないものであっても眼にダメージを与え得る。したがって、点眼用製剤中の肉眼で
見えない粒子状物質の含有量が特定の範囲内にあることを保証するために規制基準が存在
する。例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeial Conventio
n)(USP)では、顕微鏡法又は光遮蔽法の粒子計数により決定される直径10μm以
上の粒子の最大数が1mL当たり50である、直径25μm以上の粒子の最大数が1mL
当たり5である、直径50μm以上の粒子の最大数が1mL当たり2であるなどの、点眼
用溶液中の粒子状物質に対する要件が設定されている(USP General Cha
pter<789>を参照)。
一般にヒトの裸眼で見ることができるので、生物治療製剤における粒子の形成は大きな品
質の問題である(Das,2012,AAPS PharmSciTech,13:73
2-746を参照)。点眼用治療調製物中の微粒子は、顕微鏡又は光遮蔽でしか見ること
ができないものであっても眼にダメージを与え得る。したがって、点眼用製剤中の肉眼で
見えない粒子状物質の含有量が特定の範囲内にあることを保証するために規制基準が存在
する。例えば、米国薬局方(U.S.Pharmacopeial Conventio
n)(USP)では、顕微鏡法又は光遮蔽法の粒子計数により決定される直径10μm以
上の粒子の最大数が1mL当たり50である、直径25μm以上の粒子の最大数が1mL
当たり5である、直径50μm以上の粒子の最大数が1mL当たり2であるなどの、点眼
用溶液中の粒子状物質に対する要件が設定されている(USP General Cha
pter<789>を参照)。
高濃度の抗体製剤を製造するための方法は知られている。しかしながら、種々の医薬賦
形剤、緩衝液などの存在下で凝集体を形成する又は分解するその傾向に対して抗体のアミ
ノ酸配列が与える予測不能な影響を克服するための普遍的なアプローチは存在しない。さ
らに、肉眼で見えない粒子を許容できるレベルで含有する、高濃度のタンパク質(例えば
、抗体)を含む点眼用製剤の調製は困難であると共に、予測不能である。高用量を必要と
するタンパク質薬物の製剤の開発は溶解性が限られたタンパク質では困難であり、いくつ
かの製造、安定性、分析、及び送達の課題も生じる。濃度依存性の凝集の分解経路は、こ
れらの高濃度でタンパク質製剤を開発するために最大の課題である。非天然タンパク質の
凝集及び微粒子形成の可能性に加えて、可逆的な自己会合が生じる可能性があり、これは
、注射による送達を複雑にする粘性などの特性に寄与する。さらに、水性タンパク質製剤
は、例えば、冷蔵庫又は冷凍庫内で貯蔵されるので、時間と共に曇り、そして濁ることが
ある。曇り及び濁りは、一般に、製剤中のタンパク質の凝集又は結晶化に関連する。注射
又は他の方法で製剤を患者に送達する前にろ過又は製剤を清澄化する他の手段の必要性を
回避するために、タンパク質製剤における任意の曇り又は濁りを回避することが強く好ま
れている。
形剤、緩衝液などの存在下で凝集体を形成する又は分解するその傾向に対して抗体のアミ
ノ酸配列が与える予測不能な影響を克服するための普遍的なアプローチは存在しない。さ
らに、肉眼で見えない粒子を許容できるレベルで含有する、高濃度のタンパク質(例えば
、抗体)を含む点眼用製剤の調製は困難であると共に、予測不能である。高用量を必要と
するタンパク質薬物の製剤の開発は溶解性が限られたタンパク質では困難であり、いくつ
かの製造、安定性、分析、及び送達の課題も生じる。濃度依存性の凝集の分解経路は、こ
れらの高濃度でタンパク質製剤を開発するために最大の課題である。非天然タンパク質の
凝集及び微粒子形成の可能性に加えて、可逆的な自己会合が生じる可能性があり、これは
、注射による送達を複雑にする粘性などの特性に寄与する。さらに、水性タンパク質製剤
は、例えば、冷蔵庫又は冷凍庫内で貯蔵されるので、時間と共に曇り、そして濁ることが
ある。曇り及び濁りは、一般に、製剤中のタンパク質の凝集又は結晶化に関連する。注射
又は他の方法で製剤を患者に送達する前にろ過又は製剤を清澄化する他の手段の必要性を
回避するために、タンパク質製剤における任意の曇り又は濁りを回避することが強く好ま
れている。
本発明の目的は、ヒト、特にヒトの眼に投与するのに適しており、且つ曇り/濁り/結
晶化を回避する、高濃度の抗VEGF抗体並びに低レベルの抗体凝集及び肉眼で見えない
粒子を含むさらなる及び改善された製剤を提供することである。
晶化を回避する、高濃度の抗VEGF抗体並びに低レベルの抗体凝集及び肉眼で見えない
粒子を含むさらなる及び改善された製剤を提供することである。
したがって、本発明は、眼用注射に適した高濃度の抗VEGF抗体を含む水性医薬組成
物に関する。ある態様では、本発明の水性医薬組成物は、低レベル~検出不能なレベルの
抗体凝集又は分解を示し、製造、調製、輸送及び長期間の貯蔵中に生物学的活性の喪失が
ほとんど~全くなく、抗VEGF抗体の濃度は、少なくとも約50mg/ml、60mg
/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、14
0mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、又は200mg/mlである。
物に関する。ある態様では、本発明の水性医薬組成物は、低レベル~検出不能なレベルの
抗体凝集又は分解を示し、製造、調製、輸送及び長期間の貯蔵中に生物学的活性の喪失が
ほとんど~全くなく、抗VEGF抗体の濃度は、少なくとも約50mg/ml、60mg
/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、14
0mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、又は200mg/mlである。
本発明は、抗VEGF抗体、安定剤、緩衝液、及び界面活性剤を含む水性医薬組成物を
提供する。ある態様では、水性医薬組成物は、(i)少なくとも50mg/mlの抗VE
GF抗体、(ii)安定剤としての糖(例えば、スクロース)、(iii)クエン酸又は
ヒスチジン緩衝液、及び(iv)界面活性剤としてのポリソルベート80を含む。
提供する。ある態様では、水性医薬組成物は、(i)少なくとも50mg/mlの抗VE
GF抗体、(ii)安定剤としての糖(例えば、スクロース)、(iii)クエン酸又は
ヒスチジン緩衝液、及び(iv)界面活性剤としてのポリソルベート80を含む。
ある態様では、水性医薬組成物は、少なくとも50mg/mlの配列番号1及び配列番
号2の配列を含む抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、1
0~20mMのクエン酸緩衝液と、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w
/v)とを含み、組成物のpHは約7.0~約7.6である。
号2の配列を含む抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、1
0~20mMのクエン酸緩衝液と、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w
/v)とを含み、組成物のpHは約7.0~約7.6である。
本発明の特定の好ましい実施形態は、ある好ましい実施形態についての以下のより詳細
な説明及び請求項から明らかになるであろう。
な説明及び請求項から明らかになるであろう。
本発明は、高濃度の抗VEGF抗体を含む水性医薬組成物を提供する。ある実施形態で
は、本発明の水性医薬組成物は2~8℃で少なくとも18ヶ月間安定であり、注射又は注
入を含む眼への投与、例えば点眼投与、例えば硝子体内投与に適している。
は、本発明の水性医薬組成物は2~8℃で少なくとも18ヶ月間安定であり、注射又は注
入を含む眼への投与、例えば点眼投与、例えば硝子体内投与に適している。
本発明は、新規の医薬製剤、特に、活性成分がヒトVEGFへの抗体を含む新規の医薬
製剤を提供する。一態様では、本発明は、高濃度の抗VEGF抗体を含む水性医薬組成物
に関する。本発明の製剤中の好ましい抗VEGF抗体は国際公開第2009/15572
4号パンフレットに記載されており、その全内容は参照によって本明細書に援用される。
製剤を提供する。一態様では、本発明は、高濃度の抗VEGF抗体を含む水性医薬組成物
に関する。本発明の製剤中の好ましい抗VEGF抗体は国際公開第2009/15572
4号パンフレットに記載されており、その全内容は参照によって本明細書に援用される。
本明細書において使用される用語「抗体」は、抗体全体及びその任意の抗原結合断片(
すなわち「抗原結合性部分」、「抗原結合ポリペプチド」、若しくは「イムノバインダー
(immunobinder)」)又はその単鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合
によって相互につながれた少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タ
ンパク質又はその抗原結合部分を含む。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域(VHと本明細
書において略される)及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイ
ン、CH1、CH2、及びCH3から構成される。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域(V
Lと本明細書において略される)及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1
つのドメイン、CLから構成される。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域(F
R)と称される、より保存された領域が点在する相補性決定領域(CDR)と称される超
可変性の領域にさらに細分することができる。それぞれのVH及びVLは、以下の順でア
ミノ末端からカルボキシ末端に配置される3つのCDR及び4つのFRから成り立ってい
る:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の
可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の
様々な細胞(たとえばエフェクター細胞)及び古典的補体系の第1の構成成分(C1q)
を含む宿主組織又は宿主因子への免疫グロブリンの結合を媒介してもよい。
すなわち「抗原結合性部分」、「抗原結合ポリペプチド」、若しくは「イムノバインダー
(immunobinder)」)又はその単鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合
によって相互につながれた少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(L)鎖を含む糖タ
ンパク質又はその抗原結合部分を含む。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域(VHと本明細
書において略される)及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイ
ン、CH1、CH2、及びCH3から構成される。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域(V
Lと本明細書において略される)及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1
つのドメイン、CLから構成される。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域(F
R)と称される、より保存された領域が点在する相補性決定領域(CDR)と称される超
可変性の領域にさらに細分することができる。それぞれのVH及びVLは、以下の順でア
ミノ末端からカルボキシ末端に配置される3つのCDR及び4つのFRから成り立ってい
る:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の
可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の
様々な細胞(たとえばエフェクター細胞)及び古典的補体系の第1の構成成分(C1q)
を含む宿主組織又は宿主因子への免疫グロブリンの結合を媒介してもよい。
抗体の「抗原結合性部分」(又は単に「抗体部分」)という用語は、抗原(たとえばV
EGF)に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1つ又はそれ以上の断片を指す。抗
体の抗原結合性の機能は、完全長抗体の断片によって実行することができることが示され
た。抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例は、(i)
VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)
ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片で
あるF(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv
)抗体の単一のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインか
らなる単一ドメイン若しくはdAb断片(Ward et al.,(1989)Nat
ure 341:544-546);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR
)又は(vii)合成リンカーによって任意選択で接合されてよい2つ若しくはそれ以上
の単離されたCDRの組み合わせを含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及び
VHは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらが単一タンパク質鎖と
して作製されるのを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接合させる
ことができ、VL領域及びVH領域がペアになって一価の分子を形成する(単鎖Fv(s
cFv)として知られている;たとえばBird et al.(1988)Scien
ce 242:423-426;及びHuston et al.(1988)Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883を参照されたい)。
そのような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される
ように意図される。これらの抗体断片は、当業者らに知られている従来の技術を使用して
得られ、断片は、インタクト抗体と同じように実用性についてスクリーニングされる。抗
原結合性部分は、組換えDNA技術によって又はインタクト免疫グロブリンの酵素的若し
くは化学的切断によって産生することができる。抗体は、様々なアイソタイプのもの、た
とえばIgG(たとえばIgG1、IgG2、IgG3、若しくはIgG4サブタイプ)
、IgA1、IgA2、IgD、IgE、又はIgM抗体とすることができる。
EGF)に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1つ又はそれ以上の断片を指す。抗
体の抗原結合性の機能は、完全長抗体の断片によって実行することができることが示され
た。抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される結合断片の例は、(i)
VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片;(ii)
ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片で
あるF(ab’)2断片;(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(iv
)抗体の単一のアームのVL及びVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインか
らなる単一ドメイン若しくはdAb断片(Ward et al.,(1989)Nat
ure 341:544-546);並びに(vi)単離された相補性決定領域(CDR
)又は(vii)合成リンカーによって任意選択で接合されてよい2つ若しくはそれ以上
の単離されたCDRの組み合わせを含む。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及び
VHは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらが単一タンパク質鎖と
して作製されるのを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して接合させる
ことができ、VL領域及びVH領域がペアになって一価の分子を形成する(単鎖Fv(s
cFv)として知られている;たとえばBird et al.(1988)Scien
ce 242:423-426;及びHuston et al.(1988)Proc
.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883を参照されたい)。
そのような単鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合性部分」という用語の範囲内に包含される
ように意図される。これらの抗体断片は、当業者らに知られている従来の技術を使用して
得られ、断片は、インタクト抗体と同じように実用性についてスクリーニングされる。抗
原結合性部分は、組換えDNA技術によって又はインタクト免疫グロブリンの酵素的若し
くは化学的切断によって産生することができる。抗体は、様々なアイソタイプのもの、た
とえばIgG(たとえばIgG1、IgG2、IgG3、若しくはIgG4サブタイプ)
、IgA1、IgA2、IgD、IgE、又はIgM抗体とすることができる。
本発明の水性医薬組成物中の抗VEGF抗体は、例えば、国際公開第2009/155
724号パンフレットに記載されるように産生することができる。scFvは、そこに記
載されるように、発現ベクターを用いて産生することができる。発現ベクター中の開始コ
ドンに由来するメチオニンは、翻訳後に切断されなかった場合、最終タンパク質中に存在
する。
724号パンフレットに記載されるように産生することができる。scFvは、そこに記
載されるように、発現ベクターを用いて産生することができる。発現ベクター中の開始コ
ドンに由来するメチオニンは、翻訳後に切断されなかった場合、最終タンパク質中に存在
する。
ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物中の抗VEGF抗体は、それぞれ配列番号
5、6、及び7で記載される重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3と、それぞれ配
列番号8、9、及び10で記載される軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3とを含
む。
5、6、及び7で記載される重鎖HCDR1、HCDR2及びHCDR3と、それぞれ配
列番号8、9、及び10で記載される軽鎖LCDR1、LCDR2及びLCDR3とを含
む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物中の抗VEGF抗体の濃度は、少なくとも5
0mg/mlである。好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、約50mg/ml、約6
0mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg
/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約130mg/ml、約140mg
/ml、約150mg/ml、約160mg/ml、約170mg/ml、約180mg
/ml、約190mg/ml、約200mg/ml、約210mg/ml、約220mg
/ml、約230mg/ml、約240mg/ml、約250mg/ml又は約300m
g/mlの抗VEGF抗体を含む。
0mg/mlである。好ましくは、本発明の水性医薬組成物は、約50mg/ml、約6
0mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg
/ml、約110mg/ml、約120mg/ml、約130mg/ml、約140mg
/ml、約150mg/ml、約160mg/ml、約170mg/ml、約180mg
/ml、約190mg/ml、約200mg/ml、約210mg/ml、約220mg
/ml、約230mg/ml、約240mg/ml、約250mg/ml又は約300m
g/mlの抗VEGF抗体を含む。
ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約60mg/mlと約120mg/m
lの間の抗VEGF抗体、例えば、配列番号1及び配列番号2を含む抗体を含む。
lの間の抗VEGF抗体、例えば、配列番号1及び配列番号2を含む抗体を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約60mg/mlと約120mg/ml
の間の、配列番号3を含む抗VEGF抗体を含む。
の間の、配列番号3を含む抗VEGF抗体を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約60mg/mlの、配列番号3を含む
抗VEGF抗体を含む。
抗VEGF抗体を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約90mg/mlの、配列番号3を含む
抗VEGF抗体を含む。
抗VEGF抗体を含む。
別の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約120mg/mlの、配列番号3を
含む抗VEGF抗体を含む。
含む抗VEGF抗体を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約60mg/mlと約120mg/ml
の間の、配列番号4を含む抗VEGF抗体を含む。
の間の、配列番号4を含む抗VEGF抗体を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約60mg/mlの、配列番号4を含む
抗VEGF抗体を含む。
抗VEGF抗体を含む。
別の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約120mg/mlの、配列番号4を
含む抗VEGF抗体を含む。
含む抗VEGF抗体を含む。
本明細書において使用されるように、「約」という用語は値又はパラメーター自体を含
み、且つ説明する。例えば、「約x」は「x」自体を含み、且つ説明する。本明細書にお
いて使用されるように、「約」という用語は、測定値に関連して使用される場合、又は値
、単位、定数、若しくは値の範囲を修飾するために使用される場合、値又はパラメーター
自体を含むことに加えて±1~10%の変動を指す。いくつかの実施形態では、「約」と
いう用語は、測定値に関連して使用される場合、又は値、単位、定数、若しくは値の範囲
を修飾するために使用される場合、±1、±2、±3、±4、±5、±6、±7、±8、
±9、又は±10%の変動を指す。
み、且つ説明する。例えば、「約x」は「x」自体を含み、且つ説明する。本明細書にお
いて使用されるように、「約」という用語は、測定値に関連して使用される場合、又は値
、単位、定数、若しくは値の範囲を修飾するために使用される場合、値又はパラメーター
自体を含むことに加えて±1~10%の変動を指す。いくつかの実施形態では、「約」と
いう用語は、測定値に関連して使用される場合、又は値、単位、定数、若しくは値の範囲
を修飾するために使用される場合、±1、±2、±3、±4、±5、±6、±7、±8、
±9、又は±10%の変動を指す。
本明細書において使用されるように、「の間(between)」という用語は、値又
はパラメーター自体を含み、且つ説明する。例えば、「xとyの間(between x
and y)」は、「x」及び「y」を含み、且つ説明する。
はパラメーター自体を含み、且つ説明する。例えば、「xとyの間(between x
and y)」は、「x」及び「y」を含み、且つ説明する。
本明細書において使用されるように、「安定した」という用語は、本明細書に記載され
る抗VEGF抗体が、貯蔵の際にその物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生
物学的活性を本質的に保持することを意味する。タンパク質の安定性を測定するための種
々の分析技術は当該技術分野において利用可能であり、例えば、Peptide and
Protein Drug Delivery,247-301,Vincent L
ee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,
Pubs.(1991)及びJones,A.Adv.Drug Delivery R
ev.10:29-90(1993)において概説される。安定性は、例えば本明細書に
記載されるAEX-HPLC(アニオン交換高速液体クロマトグラフィー)を用いて、選
択された温度で選択された期間にわたって測定することができる。好ましくは、水性製剤
は室温(約25℃)若しくは40℃で少なくとも1週間安定であり、及び/又は約2~8
℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、若しくは少な
くとも24ヶ月間安定である。
る抗VEGF抗体が、貯蔵の際にその物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生
物学的活性を本質的に保持することを意味する。タンパク質の安定性を測定するための種
々の分析技術は当該技術分野において利用可能であり、例えば、Peptide and
Protein Drug Delivery,247-301,Vincent L
ee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,
Pubs.(1991)及びJones,A.Adv.Drug Delivery R
ev.10:29-90(1993)において概説される。安定性は、例えば本明細書に
記載されるAEX-HPLC(アニオン交換高速液体クロマトグラフィー)を用いて、選
択された温度で選択された期間にわたって測定することができる。好ましくは、水性製剤
は室温(約25℃)若しくは40℃で少なくとも1週間安定であり、及び/又は約2~8
℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、若しくは少な
くとも24ヶ月間安定である。
本明細書に記載される抗VEGF抗体は、それが、色及び/若しくは澄明度の外観試験
に際して又はUV光散乱(UV light scattering)、AEX-HPL
Cによって又はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)若しくは他の適した当技術分野
において知られている方法によって測定されるように、凝集、分解、沈殿、及び/又は変
性について定められた出荷規格を満たす場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持し
ている」。
に際して又はUV光散乱(UV light scattering)、AEX-HPL
Cによって又はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)若しくは他の適した当技術分野
において知られている方法によって測定されるように、凝集、分解、沈殿、及び/又は変
性について定められた出荷規格を満たす場合、医薬製剤中で「その物理的安定性を保持し
ている」。
特に、抗VEGF抗体は、米国薬局方General Chapter<789>に規
定される点眼用溶液の要件を満たしていれば、その物理的安定性を保持している。一実施
形態では、本発明の水性医薬組成物は、粒子状物質の存在に関するUSP<789>の要
件を満たす。したがって、ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物中の直径10μm
以上の粒子の最大数は1mL当たり50であり、本発明の水性医薬組成物中の直径25μ
m以上の粒子の最大数は1mL当たり5であり、本発明の水性医薬組成物中の直径50μ
m以上の粒子の最大数は1mL当たり2であり、前記粒子数は、米国薬局方Genera
l Chapter<789>により要求されるように、光遮蔽及び/又は顕微鏡の粒子
計数法によって決定される。
定される点眼用溶液の要件を満たしていれば、その物理的安定性を保持している。一実施
形態では、本発明の水性医薬組成物は、粒子状物質の存在に関するUSP<789>の要
件を満たす。したがって、ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物中の直径10μm
以上の粒子の最大数は1mL当たり50であり、本発明の水性医薬組成物中の直径25μ
m以上の粒子の最大数は1mL当たり5であり、本発明の水性医薬組成物中の直径50μ
m以上の粒子の最大数は1mL当たり2であり、前記粒子数は、米国薬局方Genera
l Chapter<789>により要求されるように、光遮蔽及び/又は顕微鏡の粒子
計数法によって決定される。
本明細書において使用されるように、「タンパク質凝集」という用語は、バイオ医薬薬
物の所望の規定種(例えば、モノマー)ではなく、オリゴマー又は多量体などのより高分
子量のタンパク質種の形成を意味する。したがって、タンパク質凝集は、共有結合又は非
共有相互作用によって形成される、それ以上定義されない全ての種類の多量体種の形成に
対する普遍的な用語である。凝集体は、サイズ排除クロマトグラフィー(SE-HPLC
又はSEC)によって測定することができる。一実施形態では、水性医薬製剤中の抗VE
GF抗体の凝集体は、定量化の限界を下回る。
物の所望の規定種(例えば、モノマー)ではなく、オリゴマー又は多量体などのより高分
子量のタンパク質種の形成を意味する。したがって、タンパク質凝集は、共有結合又は非
共有相互作用によって形成される、それ以上定義されない全ての種類の多量体種の形成に
対する普遍的な用語である。凝集体は、サイズ排除クロマトグラフィー(SE-HPLC
又はSEC)によって測定することができる。一実施形態では、水性医薬製剤中の抗VE
GF抗体の凝集体は、定量化の限界を下回る。
本明細書に記載される抗VEGF抗体は、室温(約25℃)又は40℃で少なくとも1
週間貯蔵した後に抗体の純度が低下しない、或いは実質的に低下しない、及び/又は約2
~8℃で少なくとも3ヶ月間~18ヶ月間安定であれば、水性医薬製剤中で「その安定性
を保持している」。抗VEGF抗体の安定性は、任意の適切な手段、例えば、サイズ排除
クロマトグラフィー(SEC)、キャピラリーゲル電気泳動及び/又はアニオン交換クロ
マトグラフィー(AEX)によって評価され得る。一実施形態では、抗VEGF抗体は、
SECによって評価される主ピークの喪失%が、室温(約25℃)若しくは40℃で少な
くとも1週間、及び/又は約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少な
くとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、若しくは少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価
して、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、0.5%以下、0.4%以
下、0.3%以下、0.2%以下又は0.1%以下である場合に、水性医薬組成物中で安
定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間
、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも1
8ヶ月間の貯蔵後にSECにより評価される、0.5%以下、0.4%以下、0.3%以
下、0.2%以下又は0.1%以下の主ピークの喪失を有する。特に好ましい実施形態で
は、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なく
とも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後にSECによ
り評価される、0.1%以下の主ピークの喪失を有する。
週間貯蔵した後に抗体の純度が低下しない、或いは実質的に低下しない、及び/又は約2
~8℃で少なくとも3ヶ月間~18ヶ月間安定であれば、水性医薬製剤中で「その安定性
を保持している」。抗VEGF抗体の安定性は、任意の適切な手段、例えば、サイズ排除
クロマトグラフィー(SEC)、キャピラリーゲル電気泳動及び/又はアニオン交換クロ
マトグラフィー(AEX)によって評価され得る。一実施形態では、抗VEGF抗体は、
SECによって評価される主ピークの喪失%が、室温(約25℃)若しくは40℃で少な
くとも1週間、及び/又は約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少な
くとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、若しくは少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価
して、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、0.5%以下、0.4%以
下、0.3%以下、0.2%以下又は0.1%以下である場合に、水性医薬組成物中で安
定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間
、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも1
8ヶ月間の貯蔵後にSECにより評価される、0.5%以下、0.4%以下、0.3%以
下、0.2%以下又は0.1%以下の主ピークの喪失を有する。特に好ましい実施形態で
は、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なく
とも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後にSECによ
り評価される、0.1%以下の主ピークの喪失を有する。
一実施形態では、抗VEGF抗体は、例えば還元条件下におけるキャピラリーゲル電気
泳動、例えばSDSにより評価されるHC及びLCの合計の喪失%が、室温(約25℃)
若しくは40℃で少なくとも1週間、及び/又は約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少な
くとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、若しくは少なくとも18
ヶ月間の貯蔵後に評価して、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、0.
5%以下、0.4%以下、0.3%以下、又は0.2%以下である場合に、水性医薬組成
物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも
3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少な
くとも18ヶ月間の貯蔵後にキャピラリーゲル電気泳動により評価される、0.5%以下
、0.4%以下、0.3%以下、又は0.2%以下のHC及びLCの合計の喪失を有する
。特に好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少
なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ
月間の貯蔵後にキャピラリーゲル電気泳動により評価される、0.2%以下のHC及びL
Cの合計の喪失を有する。
泳動、例えばSDSにより評価されるHC及びLCの合計の喪失%が、室温(約25℃)
若しくは40℃で少なくとも1週間、及び/又は約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少な
くとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、若しくは少なくとも18
ヶ月間の貯蔵後に評価して、5%以下、4%以下、3%以下、2%以下、1%以下、0.
5%以下、0.4%以下、0.3%以下、又は0.2%以下である場合に、水性医薬組成
物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも
3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少な
くとも18ヶ月間の貯蔵後にキャピラリーゲル電気泳動により評価される、0.5%以下
、0.4%以下、0.3%以下、又は0.2%以下のHC及びLCの合計の喪失を有する
。特に好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少
なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ
月間の貯蔵後にキャピラリーゲル電気泳動により評価される、0.2%以下のHC及びL
Cの合計の喪失を有する。
一実施形態では、抗VEGF抗体は、アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)によ
り評価される酸性ピークの合計%が、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ
月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後
に評価して、2%以下、1.9%以下、1.8%以下、1.7%以下、又は1.6%以下
である場合に、水性医薬組成物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体
は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少な
くとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後にアニオン交換クロマトグラフィ
ーにより評価される、2%以下の酸性ピークの合計を有する。別の実施形態では、抗VE
GF抗体は、アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)により評価される酸性ピークの
合計%が、約25℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、
少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価して、6%以下、5%
以下、又は4%以下である場合に、水性医薬組成物中で安定である。
り評価される酸性ピークの合計%が、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ
月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後
に評価して、2%以下、1.9%以下、1.8%以下、1.7%以下、又は1.6%以下
である場合に、水性医薬組成物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体
は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少な
くとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後にアニオン交換クロマトグラフィ
ーにより評価される、2%以下の酸性ピークの合計を有する。別の実施形態では、抗VE
GF抗体は、アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)により評価される酸性ピークの
合計%が、約25℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、
少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価して、6%以下、5%
以下、又は4%以下である場合に、水性医薬組成物中で安定である。
一実施形態では、抗VEGF抗体は、アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)によ
り評価される塩基性ピークの合計%が、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6
ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵
後に評価して、2%以下、1.9%以下、又は1.8%以下である場合に、水性医薬組成
物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも
3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少な
くとも18ヶ月間の貯蔵後にアニオン交換クロマトグラフィーにより評価される、2%以
下の塩基性ピークの合計を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体は、アニオン交換
クロマトグラフィー(AEX)により評価される塩基性ピークの合計%が、約25℃で少
なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、
又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価して、6%以下、5%以下、又は4%以下であ
る場合に、水性医薬組成物中で安定である。
り評価される塩基性ピークの合計%が、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6
ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵
後に評価して、2%以下、1.9%以下、又は1.8%以下である場合に、水性医薬組成
物中で安定である。好ましい実施形態では、抗VEGF抗体は、約2~8℃で少なくとも
3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、又は少な
くとも18ヶ月間の貯蔵後にアニオン交換クロマトグラフィーにより評価される、2%以
下の塩基性ピークの合計を有する。別の実施形態では、抗VEGF抗体は、アニオン交換
クロマトグラフィー(AEX)により評価される塩基性ピークの合計%が、約25℃で少
なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、
又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価して、6%以下、5%以下、又は4%以下であ
る場合に、水性医薬組成物中で安定である。
本明細書に記載される抗VEGF抗体は、効力アッセイ、例えばHUVEC増殖効力ア
ッセイにおいて決定されるように、所与の時点の抗体の生物学的活性が、医薬製剤が調製
された時点で示される生物学的活性の約10%の範囲内であれば、水性医薬製剤中で「そ
の生物学的活性を保持している」。効力分析の一例は競合ELISAである。例えば、競
合ELISAでは、本明細書中の実施例で記載される1008がビオチン化VEGFに対
してVEGFR2/Fcと競合する能力を測定することができる。1008の量が増大す
ると、ビオチン化VEGFとその受容体VEGFR2/Fcとの結合が効果的に遮断され
るので、観察されるシグナルは1008の濃度に反比例する。各サンプルは、96ウェル
マイクロタイタープレートにおいて1008参照標準に対して分析することができ、参照
標準に対するサンプルの相対的な効力が観察され得る。
ッセイにおいて決定されるように、所与の時点の抗体の生物学的活性が、医薬製剤が調製
された時点で示される生物学的活性の約10%の範囲内であれば、水性医薬製剤中で「そ
の生物学的活性を保持している」。効力分析の一例は競合ELISAである。例えば、競
合ELISAでは、本明細書中の実施例で記載される1008がビオチン化VEGFに対
してVEGFR2/Fcと競合する能力を測定することができる。1008の量が増大す
ると、ビオチン化VEGFとその受容体VEGFR2/Fcとの結合が効果的に遮断され
るので、観察されるシグナルは1008の濃度に反比例する。各サンプルは、96ウェル
マイクロタイタープレートにおいて1008参照標準に対して分析することができ、参照
標準に対するサンプルの相対的な効力が観察され得る。
一実施形態では、抗VEGF抗体は、抗VEGF抗体の生物学的活性が参照サンプルと
比べて約65%と135%の間である場合に、水性医薬組成物中で安定であり、生物学的
活性は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、
少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価される。
比べて約65%と135%の間である場合に、水性医薬組成物中で安定であり、生物学的
活性は、約2~8℃で少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、
少なくとも12ヶ月間、又は少なくとも18ヶ月間の貯蔵後に評価される。
本明細書において使用されるように、「水性」医薬組成物は、水性キャリアが蒸留水で
ある、医薬使用に適した組成物である。医薬使用に適した組成物は、無菌、均質及び/又
は等張性であり得る。水性医薬組成物は、水性形態、例えば、すぐに使用可能な予め充填
された注射器、若しくは本発明の医薬組成物を含むバイアルから調製される注射器におい
て直接調製されてもよいし(「液体製剤」)、又は使用の直前に再構成される凍結乾燥物
として調製されてもよい。本明細書において使用されるように、「水性医薬組成物」とい
う用語は、液体製剤又は再構成される凍結乾燥製剤を指す。ある実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、ヒト対象への点眼投与に適している。特定の実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、硝子体内投与に適している。
ある、医薬使用に適した組成物である。医薬使用に適した組成物は、無菌、均質及び/又
は等張性であり得る。水性医薬組成物は、水性形態、例えば、すぐに使用可能な予め充填
された注射器、若しくは本発明の医薬組成物を含むバイアルから調製される注射器におい
て直接調製されてもよいし(「液体製剤」)、又は使用の直前に再構成される凍結乾燥物
として調製されてもよい。本明細書において使用されるように、「水性医薬組成物」とい
う用語は、液体製剤又は再構成される凍結乾燥製剤を指す。ある実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、ヒト対象への点眼投与に適している。特定の実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、硝子体内投与に適している。
本発明の水性医薬組成物は、抗VEGF抗体に加えて、さらなる成分、例えば以下のう
ちの1つ又は複数を含む:(i)安定剤;(ii)緩衝剤;(iii)界面活性剤;及び
(iv)遊離アミノ酸。このような追加の成分のそれぞれを含めることによって、抗VE
GF抗体の凝集が少ない組成物を得ることができる。好ましくは、本発明の水性医薬組成
物は、抗VEGF抗体に加えて、(i)安定剤;(ii)緩衝剤;及び(iii)界面活
性剤を含む。
ちの1つ又は複数を含む:(i)安定剤;(ii)緩衝剤;(iii)界面活性剤;及び
(iv)遊離アミノ酸。このような追加の成分のそれぞれを含めることによって、抗VE
GF抗体の凝集が少ない組成物を得ることができる。好ましくは、本発明の水性医薬組成
物は、抗VEGF抗体に加えて、(i)安定剤;(ii)緩衝剤;及び(iii)界面活
性剤を含む。
本発明と共に使用するのに適した安定剤は、例えば、粘度増強剤、増量剤、可溶化剤な
どの役割を果たすことができる。安定剤は、イオン性又は非イオン性(例えば、糖)であ
り得る。糖として、単糖、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコー
ス、D-マンノース、ソルボースなど;二糖、例えば、ラクトース、スクロース、トレハ
ロース、セロビオースなど;多糖、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキス
トリン、デキストラン、デンプンなど;及びアルジトール、例えば、マンニトール、キシ
リトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール ソルビトール(グルシトール)
などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、糖は、スクロース、トレハロース、
ラフィノース、マルトース、ソルビトール又はマンニトールであり得る。糖は、スクロー
ス又はトレハロースなどの糖アルコール又はアミノ糖であり得る。スクロースが好ましい
。イオン性安定剤として、NaClなどの塩、又はアルギニン-HClなどのアミノ酸成
分を含んでいてもよい。好ましい実施形態では、糖は、3%(w/v)と11%(w/v
)の間の濃度で本発明の水性医薬組成物中に存在する。ある実施形態では、糖は、約4.
5%~約11%の濃度のスクロースである。他の実施形態では、糖は、約5.5%~約7
.0%(w/v)のスクロース濃度のスクロースである。他の実施形態では、糖は、約5
.5%~約6.8%(w/v)のスクロース濃度のスクロースである。他の実施形態では
、糖は、約5%~約10%の濃度のトレハロースである。好ましい実施形態では、水性医
薬組成物は、5.8%(w/v)の濃度のスクロースを含む。別の好ましい実施形態では
、水性医薬組成物は、6.4%(w/v)の濃度のスクロースを含む。
どの役割を果たすことができる。安定剤は、イオン性又は非イオン性(例えば、糖)であ
り得る。糖として、単糖、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコー
ス、D-マンノース、ソルボースなど;二糖、例えば、ラクトース、スクロース、トレハ
ロース、セロビオースなど;多糖、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキス
トリン、デキストラン、デンプンなど;及びアルジトール、例えば、マンニトール、キシ
リトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール ソルビトール(グルシトール)
などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、糖は、スクロース、トレハロース、
ラフィノース、マルトース、ソルビトール又はマンニトールであり得る。糖は、スクロー
ス又はトレハロースなどの糖アルコール又はアミノ糖であり得る。スクロースが好ましい
。イオン性安定剤として、NaClなどの塩、又はアルギニン-HClなどのアミノ酸成
分を含んでいてもよい。好ましい実施形態では、糖は、3%(w/v)と11%(w/v
)の間の濃度で本発明の水性医薬組成物中に存在する。ある実施形態では、糖は、約4.
5%~約11%の濃度のスクロースである。他の実施形態では、糖は、約5.5%~約7
.0%(w/v)のスクロース濃度のスクロースである。他の実施形態では、糖は、約5
.5%~約6.8%(w/v)のスクロース濃度のスクロースである。他の実施形態では
、糖は、約5%~約10%の濃度のトレハロースである。好ましい実施形態では、水性医
薬組成物は、5.8%(w/v)の濃度のスクロースを含む。別の好ましい実施形態では
、水性医薬組成物は、6.4%(w/v)の濃度のスクロースを含む。
本発明と共に使用するのに適した緩衝剤には、有機酸塩、例えば、クエン酸、アスコル
ビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸又はフタル酸の塩;Tris、トロ
メタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。さらに、アミ
ノ酸成分も緩衝剤として使用することができる。10~20mMのヒスチジン緩衝液、例
えば、0.13%~0.26%(w/v)のヒスチジン及び0.03%~0.07%(w
/v)のヒスチジン塩酸塩一水和物、又は10~20mMのクエン酸緩衝液、例えば、0
.006%~0.012%のクエン酸(w/v)及び0.2%~0.6%のクエン酸ナト
リウム(w/v)を含むクエン酸又はヒスチジン緩衝液は、特に有用である。本発明の製
剤において使用されるクエン酸は、任意の水和形態、例えば、無水物又は一水和物であり
得る。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約1mMと60mMの間、例えば、約
10~40mM、約15~30mM、約15~25mM、約10~20mM、約10~1
5mMの濃度の緩衝剤を含む。ある実施形態では、緩衝剤は、クエン酸又はヒスチジンで
ある。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約10~15mMのクエン酸ナトリウ
ム、例えば、約0.01mg/mLのクエン酸一水和物及び約0.43mg/mLのクエ
ン酸ナトリウム二水和物を含む。
ビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸又はフタル酸の塩;Tris、トロ
メタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。さらに、アミ
ノ酸成分も緩衝剤として使用することができる。10~20mMのヒスチジン緩衝液、例
えば、0.13%~0.26%(w/v)のヒスチジン及び0.03%~0.07%(w
/v)のヒスチジン塩酸塩一水和物、又は10~20mMのクエン酸緩衝液、例えば、0
.006%~0.012%のクエン酸(w/v)及び0.2%~0.6%のクエン酸ナト
リウム(w/v)を含むクエン酸又はヒスチジン緩衝液は、特に有用である。本発明の製
剤において使用されるクエン酸は、任意の水和形態、例えば、無水物又は一水和物であり
得る。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約1mMと60mMの間、例えば、約
10~40mM、約15~30mM、約15~25mM、約10~20mM、約10~1
5mMの濃度の緩衝剤を含む。ある実施形態では、緩衝剤は、クエン酸又はヒスチジンで
ある。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、約10~15mMのクエン酸ナトリウ
ム、例えば、約0.01mg/mLのクエン酸一水和物及び約0.43mg/mLのクエ
ン酸ナトリウム二水和物を含む。
水性医薬組成物は、改善されたpH制御を提供するために、このような緩衝剤又はpH
調整剤を含む。ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、7.0と7.6の間のp
Hを有する。一実施形態では、本発明の水性医薬組成物のpHは、約7.0~7.5、又
は約7.0~7.4、約7.0~7.3、約7.0~7.2、約7.1~7.6、約7.
2~7.6、約7.3~7.6又は約7.4~7.6である。一実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5又は
約7.6のpHを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は7.0以上のpHを
有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は約7.2のpHを有する。別の好まし
い実施形態では、水性医薬組成物は約7.4のpHを有する。別の好ましい実施形態では
、水性医薬組成物は約7.6のpHを有する。
調整剤を含む。ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、7.0と7.6の間のp
Hを有する。一実施形態では、本発明の水性医薬組成物のpHは、約7.0~7.5、又
は約7.0~7.4、約7.0~7.3、約7.0~7.2、約7.1~7.6、約7.
2~7.6、約7.3~7.6又は約7.4~7.6である。一実施形態では、本発明の
水性医薬組成物は、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5又は
約7.6のpHを有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は7.0以上のpHを
有する。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は約7.2のpHを有する。別の好まし
い実施形態では、水性医薬組成物は約7.4のpHを有する。別の好ましい実施形態では
、水性医薬組成物は約7.6のpHを有する。
本明細書において使用されるように、本明細書中の「界面活性剤」という用語は、両親
媒性構造を有する有機物質を指す。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、種々の
医薬組成物及び生物学的材料の調製物のために非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活
性剤、カチオン性界面活性剤及び分散剤に分類することができる。
媒性構造を有する有機物質を指す。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、種々の
医薬組成物及び生物学的材料の調製物のために非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活
性剤、カチオン性界面活性剤及び分散剤に分類することができる。
本発明と共に使用するのに適した界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、イオン性界
面活性剤及び両性イオン界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明と共に
使用するための典型的な界面活性剤には、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ソルビタ
ンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート)、ソル
ビタントリオレエート、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、グリセリンモノカプリレー
ト、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート)、ポリグリセリン脂肪
酸エステル(例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート
、デカグリセリルモノリノレエート)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテトラオレエート)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例
えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート)、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールジステアレート)、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレ
ン水素化ヒマシ油(例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒ
マシ油)、ポリオキシエチレン蜜ろう誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール
蜜ろう)、ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)
、及びポリオキシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミ
ド);C10~C18アルキル硫酸塩(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、オレイル硫酸ナトリウム)、平均2~4モルのエチレンオキシド単位が付加さ
れたポリオキシエチレンC10~C18アルキルエーテル硫酸塩(例えば、ポリオキシエ
チレンラウリル硫酸ナトリウム)、及びC1~C18アルキルスルホコハク酸エステル塩
(例えば、スルホコハク酸ラウリルエステルナトリウム);並びにレシチン、グリセロリ
ン脂質、スフィンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)、及びC12~18脂肪酸
のスクロースエステルなどの天然界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。組成
物は、これらの界面活性剤のうちの1つ又は複数を含み得る。好ましい界面活性剤は、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート20、40、60
又は80である。ポリソルベート80が特に好ましい。一実施形態では、水性医薬組成物
は、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。別の実施形態で
は、水性医薬組成物は、0.001%~0.01%のポリソルベート80(w/v)を含
む。さらに別の実施形態では、水性医薬組成物は、0.001%~0.005%のポリソ
ルベート80(w/v)を含む。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、0.001
%、0.002%、0.003%、0.004%又は0.005%のポリソルベート80
(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.001%のポリソルベート8
0(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.002%のポリソルベート
80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.003%のポリソルベー
ト80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.004%のポリソルベ
ート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.005%のポリソル
ベート80(w/v)を含む。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、0.01
%~0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.01%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.02%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.03%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.04%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。
面活性剤及び両性イオン界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明と共に
使用するための典型的な界面活性剤には、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ソルビタ
ンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート)、ソル
ビタントリオレエート、グリセリン脂肪酸エステル(例えば、グリセリンモノカプリレー
ト、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート)、ポリグリセリン脂肪
酸エステル(例えば、デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート
、デカグリセリルモノリノレエート)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(
例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタントリステアレート)、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールテトラステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビトールテトラオレエート)、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル(例
えば、ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート)、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル(例えば、ポリエチレングリコールジステアレート)、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル)、ポリオキシエチレンアルキルフェニ
ルエーテル(例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル)、ポリオキシエチレ
ン水素化ヒマシ油(例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒ
マシ油)、ポリオキシエチレン蜜ろう誘導体(例えば、ポリオキシエチレンソルビトール
蜜ろう)、ポリオキシエチレンラノリン誘導体(例えば、ポリオキシエチレンラノリン)
、及びポリオキシエチレン脂肪酸アミド(例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミ
ド);C10~C18アルキル硫酸塩(例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、オレイル硫酸ナトリウム)、平均2~4モルのエチレンオキシド単位が付加さ
れたポリオキシエチレンC10~C18アルキルエーテル硫酸塩(例えば、ポリオキシエ
チレンラウリル硫酸ナトリウム)、及びC1~C18アルキルスルホコハク酸エステル塩
(例えば、スルホコハク酸ラウリルエステルナトリウム);並びにレシチン、グリセロリ
ン脂質、スフィンゴリン脂質(例えば、スフィンゴミエリン)、及びC12~18脂肪酸
のスクロースエステルなどの天然界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。組成
物は、これらの界面活性剤のうちの1つ又は複数を含み得る。好ましい界面活性剤は、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート20、40、60
又は80である。ポリソルベート80が特に好ましい。一実施形態では、水性医薬組成物
は、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。別の実施形態で
は、水性医薬組成物は、0.001%~0.01%のポリソルベート80(w/v)を含
む。さらに別の実施形態では、水性医薬組成物は、0.001%~0.005%のポリソ
ルベート80(w/v)を含む。好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、0.001
%、0.002%、0.003%、0.004%又は0.005%のポリソルベート80
(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.001%のポリソルベート8
0(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.002%のポリソルベート
80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.003%のポリソルベー
ト80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.004%のポリソルベ
ート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成物は0.005%のポリソル
ベート80(w/v)を含む。別の好ましい実施形態では、水性医薬組成物は、0.01
%~0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.01%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.02%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.03%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.04%のポリソルベート80(w/v)を含む。一実施形態では、水性医薬組成
物は0.05%のポリソルベート80(w/v)を含む。
本発明と共に使用するのに適した遊離アミノ酸には、アルギニン、リジン、ヒスチジン
、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシン、グルタミン酸又はアスパ
ラギン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸、すなわち、アルギニン
、リジン及び/又はヒスチジンを包含することが好ましい。組成物がヒスチジンを含む場
合、これは緩衝剤及び遊離アミノ酸の両方の役割を果たし得るが、ヒスチジン緩衝液が使
用される場合には、通常、非ヒスチジン遊離アミノ酸を含み、例えば、ヒスチジン緩衝液
及びリジンを含む。アミノ酸はそのD型及び/又はL型で存在し得るが、L型が典型的で
ある。アミノ酸は、任意の適切な塩、例えば、アルギニン-HClなどの塩酸塩として存
在し得る。1つの好ましい実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、このような遊離ア
ミノ酸を全く含まない。
、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシン、グルタミン酸又はアスパ
ラギン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸、すなわち、アルギニン
、リジン及び/又はヒスチジンを包含することが好ましい。組成物がヒスチジンを含む場
合、これは緩衝剤及び遊離アミノ酸の両方の役割を果たし得るが、ヒスチジン緩衝液が使
用される場合には、通常、非ヒスチジン遊離アミノ酸を含み、例えば、ヒスチジン緩衝液
及びリジンを含む。アミノ酸はそのD型及び/又はL型で存在し得るが、L型が典型的で
ある。アミノ酸は、任意の適切な塩、例えば、アルギニン-HClなどの塩酸塩として存
在し得る。1つの好ましい実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、このような遊離ア
ミノ酸を全く含まない。
本発明の水性医薬組成物において利用され得る他の企図される賦形剤には、例えば、抗
菌剤、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸などの脂質、コレステロールなどのス
テロイド、血清アルブミン(ヒト血清アルブミン)、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、
カゼインなどのタンパク質賦形剤、ナトリウムなどの塩形成対イオンなどが含まれる。本
発明の製剤において使用するのに適したこれらの及びさらなる既知の医薬賦形剤及び/又
は添加剤は、例えば、“The Handbook of Pharmaceutica
l Excipients,4th edition,Rowe et al.,Eds
.,American Pharmaceuticals Association(2
003);及びRemington:the Science and Practic
e of Pharmacy,21st edition,Gennaro,Ed.,L
ippincott Williams & Wilkins(2005)に記載される
ように、当該技術分野において知られている。一実施形態では、水性医薬組成物はNaC
lを含む。一実施形態では、水性医薬組成物は、120mMのNaClを含む。一実施形
態では、水性医薬組成物はヒアルロン酸(HA)を含む。ヒアルロン酸は、500~70
0kDaの分子量を有するHAを含むが、これに限定されない。一実施形態では、水性医
薬組成物は、0.1%のHAを含む。別の実施形態では、水性医薬組成物は、0.2%の
HAを含む。
菌剤、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸などの脂質、コレステロールなどのス
テロイド、血清アルブミン(ヒト血清アルブミン)、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、
カゼインなどのタンパク質賦形剤、ナトリウムなどの塩形成対イオンなどが含まれる。本
発明の製剤において使用するのに適したこれらの及びさらなる既知の医薬賦形剤及び/又
は添加剤は、例えば、“The Handbook of Pharmaceutica
l Excipients,4th edition,Rowe et al.,Eds
.,American Pharmaceuticals Association(2
003);及びRemington:the Science and Practic
e of Pharmacy,21st edition,Gennaro,Ed.,L
ippincott Williams & Wilkins(2005)に記載される
ように、当該技術分野において知られている。一実施形態では、水性医薬組成物はNaC
lを含む。一実施形態では、水性医薬組成物は、120mMのNaClを含む。一実施形
態では、水性医薬組成物はヒアルロン酸(HA)を含む。ヒアルロン酸は、500~70
0kDaの分子量を有するHAを含むが、これに限定されない。一実施形態では、水性医
薬組成物は、0.1%のHAを含む。別の実施形態では、水性医薬組成物は、0.2%の
HAを含む。
ある実施形態では、患者を治療するための本発明の水性医薬組成物を提供するために、
抗VEGF抗体の凍結乾燥が企図される。
抗VEGF抗体の凍結乾燥が企図される。
抗体の凍結乾燥のための技術は当該技術分野において周知であり、例えば、John
F.Carpenter and Michael J.Pikal,1997(Pha
rm.Res.14,969-975);Xialin(Charlie)Tang a
nd Michael J.Pikal,2004(Pharm.Res.21,191
-200)を参照されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される水性医
薬組成物を凍結乾燥することにより調製される凍結乾燥製剤が提供される。別の実施形態
では、(i)本明細書に記載される抗VEGF抗体を含む水性医薬組成物を調製するステ
ップと、(ii)水性溶液を凍結乾燥するステップとを含む、凍結乾燥物の調製方法が提
供される。
F.Carpenter and Michael J.Pikal,1997(Pha
rm.Res.14,969-975);Xialin(Charlie)Tang a
nd Michael J.Pikal,2004(Pharm.Res.21,191
-200)を参照されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される水性医
薬組成物を凍結乾燥することにより調製される凍結乾燥製剤が提供される。別の実施形態
では、(i)本明細書に記載される抗VEGF抗体を含む水性医薬組成物を調製するステ
ップと、(ii)水性溶液を凍結乾燥するステップとを含む、凍結乾燥物の調製方法が提
供される。
凍結乾燥物は、患者に投与され得る前に、水性再構成剤(reconstituent
)を用いて再構成されなければならない。このステップにより、凍結乾燥物中の抗体及び
他の成分は再溶解され、患者への注射に適した溶液を得ることができる。
)を用いて再構成されなければならない。このステップにより、凍結乾燥物中の抗体及び
他の成分は再溶解され、患者への注射に適した溶液を得ることができる。
再構成に使用される水性物質の体積は、得られる医薬組成物中の抗体の濃度を決定する
。凍結乾燥前の体積よりも小さい体積の再構成剤による再構成は、凍結乾燥前よりも濃縮
された組成物を提供する。再構成ファクター(凍結乾燥後の製剤の体積:凍結乾燥前の製
剤の体積)は、1:0.5~1:6であり得る。1:3の再構成ファクターが有用である
。上述のように、本発明の凍結乾燥物は、少なくとも50mg/ml(すなわち、少なく
とも60、70、80、90、100、110、120、又は130mg/ml)の抗V
EGF抗体濃度を有する水性組成物を与えるように再構成することができ、再構成剤の体
積はそれに応じて選択され得る。必要に応じて、再構成製剤は、患者へ投与する前に、意
図される用量を送達するように適切に希釈され得る。
。凍結乾燥前の体積よりも小さい体積の再構成剤による再構成は、凍結乾燥前よりも濃縮
された組成物を提供する。再構成ファクター(凍結乾燥後の製剤の体積:凍結乾燥前の製
剤の体積)は、1:0.5~1:6であり得る。1:3の再構成ファクターが有用である
。上述のように、本発明の凍結乾燥物は、少なくとも50mg/ml(すなわち、少なく
とも60、70、80、90、100、110、120、又は130mg/ml)の抗V
EGF抗体濃度を有する水性組成物を与えるように再構成することができ、再構成剤の体
積はそれに応じて選択され得る。必要に応じて、再構成製剤は、患者へ投与する前に、意
図される用量を送達するように適切に希釈され得る。
凍結乾燥抗体のための典型的な再構成剤には、任意選択的に防腐剤を含有する滅菌水又
は緩衝液が含まれる。凍結乾燥物が緩衝剤を含む場合、再構成剤はさらなる緩衝剤(凍結
乾燥物の緩衝剤と同一であっても異なっていてもよい)を含んでいてもよいし、或いはそ
の代わりに、緩衝剤を含まなくてもよい(例えば、WFI(注射用水)、又は生理食塩水
)。
は緩衝液が含まれる。凍結乾燥物が緩衝剤を含む場合、再構成剤はさらなる緩衝剤(凍結
乾燥物の緩衝剤と同一であっても異なっていてもよい)を含んでいてもよいし、或いはそ
の代わりに、緩衝剤を含まなくてもよい(例えば、WFI(注射用水)、又は生理食塩水
)。
本明細書に記載される水性医薬組成物は、液体形態であってもよい。好ましい実施形態
では、水性医薬組成物は液体形態である。一実施形態では、水性医薬組成物は、液体とし
てバイアル中に含まれる。
では、水性医薬組成物は液体形態である。一実施形態では、水性医薬組成物は、液体とし
てバイアル中に含まれる。
抗VEGF抗体を含む本発明の水性医薬組成物は、様々な疾患又は障害を治療するため
に使用することができる。抗VEGF抗体を含む医薬組成物は、対象において新生血管眼
疾患を治療するために特に有用である。
に使用することができる。抗VEGF抗体を含む医薬組成物は、対象において新生血管眼
疾患を治療するために特に有用である。
本発明の水性医薬組成物を用いて治療することができる「新生血管眼疾患」には、異常
な血管形成、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症(
特に、増殖性糖尿病性網膜症)、糖尿病性黄斑浮腫、nAMD(新生血管AMD)に関連
するCNVを含む新生血管(滲出性)加齢性黄斑変性症(AMD)、網膜虚血に関連する
後遺症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、及び後眼部血管新生を含むがこれらに限定さ
れない、眼血管新生に関連する状態、疾患、又は障害が含まれる。
な血管形成、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症(
特に、増殖性糖尿病性網膜症)、糖尿病性黄斑浮腫、nAMD(新生血管AMD)に関連
するCNVを含む新生血管(滲出性)加齢性黄斑変性症(AMD)、網膜虚血に関連する
後遺症、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、及び後眼部血管新生を含むがこれらに限定さ
れない、眼血管新生に関連する状態、疾患、又は障害が含まれる。
本発明の水性医薬組成物は、抗VEGF抗体に加えて、さらなる活性成分を含んでいて
もよい。さらなる薬理剤は、例えば、眼疾患を治療するために有用な他の抗体を含み得る
。
もよい。さらなる薬理剤は、例えば、眼疾患を治療するために有用な他の抗体を含み得る
。
本明細書において使用される「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語
は、本明細書に記載される治療学的な処置を指す。「治療」の方法は、障害又は再発性障
害を予防し、治癒させ、遅延させ、その重症度を低下させ、又はその1つ若しくは複数の
症状を寛解させるため、或いはこのような治療が行われない場合の予測を越えて対象の生
存を長引かせるために、このような治療を必要としている対象、例えば、VEGF媒介性
の眼障害を有する対象又は最終的にこのような障害を獲得する可能性のある対象への本発
明の抗体の投与を用いる。
は、本明細書に記載される治療学的な処置を指す。「治療」の方法は、障害又は再発性障
害を予防し、治癒させ、遅延させ、その重症度を低下させ、又はその1つ若しくは複数の
症状を寛解させるため、或いはこのような治療が行われない場合の予測を越えて対象の生
存を長引かせるために、このような治療を必要としている対象、例えば、VEGF媒介性
の眼障害を有する対象又は最終的にこのような障害を獲得する可能性のある対象への本発
明の抗体の投与を用いる。
本発明の水性医薬組成物は、患者に投与することができる。本明細書において使用され
るように、「対象」又は「患者」という用語は、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ヒツジ、及び雌ウシを含むがこれらに限定されない、ヒト及び非ヒト哺乳類を指す。
好ましくは、対象又は患者はヒトである。
るように、「対象」又は「患者」という用語は、霊長類、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ヒツジ、及び雌ウシを含むがこれらに限定されない、ヒト及び非ヒト哺乳類を指す。
好ましくは、対象又は患者はヒトである。
投与は、通常、注射器によるものであろう。したがって、本発明は、本発明の医薬組成
物を含む送達デバイス(例えば、注射器)(例えば、予め充填された注射器)と、注射器
、及び本発明の医薬組成物を含むバイアルを含むキットとを提供する。患者は、有効量(
すなわち、所望の効果を達成する、又は少なくとも部分的に達成するために十分な量)の
抗VEGF抗体を主要活性成分として受けるであろう。治療有効用量は、疾患に関連する
症状又は状態において漸進的な変化さえもたらすことができれば、十分である。治療有効
用量は、疾患を完全に治す必要も、症状を完全に排除する必要もない。好ましくは、治療
有効用量は、疾患に既に罹患している患者において、疾患及びその合併症を少なくとも部
分的に阻止することができる。この使用に有効な量は、治療されている障害の重症度及び
患者自身の免疫系の全身状態に依存するであろう。
物を含む送達デバイス(例えば、注射器)(例えば、予め充填された注射器)と、注射器
、及び本発明の医薬組成物を含むバイアルを含むキットとを提供する。患者は、有効量(
すなわち、所望の効果を達成する、又は少なくとも部分的に達成するために十分な量)の
抗VEGF抗体を主要活性成分として受けるであろう。治療有効用量は、疾患に関連する
症状又は状態において漸進的な変化さえもたらすことができれば、十分である。治療有効
用量は、疾患を完全に治す必要も、症状を完全に排除する必要もない。好ましくは、治療
有効用量は、疾患に既に罹患している患者において、疾患及びその合併症を少なくとも部
分的に阻止することができる。この使用に有効な量は、治療されている障害の重症度及び
患者自身の免疫系の全身状態に依存するであろう。
投薬量は、疾患又は状態の治療において通常の技量を有する医師によって既知の服用量
調整技術を使用して容易に決定することができる。本発明の水性医薬組成物において使用
される抗VEGF抗体の治療有効量は、たとえば、所望の薬用量及び投与のモードを考慮
に入れることによって決定される。典型的に、治療的に有効な組成物は、用量当たり0.
001mg/ml~約200mg/mlの範囲にわたる服用量で投与される。好ましくは
、本発明の方法において使用される服用量は、約60mg/ml~約120mg/mlで
ある(すなわち、約60、70、80、90、100、110、又は120mg/mlで
ある)。好ましい実施形態では、本発明の方法において使用される抗VEGF抗体の服用
量は、60mg/ml又は120mg/mlである。
調整技術を使用して容易に決定することができる。本発明の水性医薬組成物において使用
される抗VEGF抗体の治療有効量は、たとえば、所望の薬用量及び投与のモードを考慮
に入れることによって決定される。典型的に、治療的に有効な組成物は、用量当たり0.
001mg/ml~約200mg/mlの範囲にわたる服用量で投与される。好ましくは
、本発明の方法において使用される服用量は、約60mg/ml~約120mg/mlで
ある(すなわち、約60、70、80、90、100、110、又は120mg/mlで
ある)。好ましい実施形態では、本発明の方法において使用される抗VEGF抗体の服用
量は、60mg/ml又は120mg/mlである。
ある実施形態では、用量は、患者の眼に直接投与される。一実施形態では、眼当たりの
用量は、少なくとも約0.5mg~約6mg以下である。眼当たりの好ましい用量は、約
0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2m
g、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.
5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、及び6.0mgを含む。用
量は、たとえば3mg/50μl又は6mg/50μlを含む50μl又は100μlな
どのような、点眼用の投与に適した様々な容量で投与することができる。20μl以下、
たとえば約20μl、約10μl、又は約8.0μlを含むより少ない容量もまた、使用
することができる。ある実施形態では、2.4mg/20μl、1.2mg/10μl、
又は1mg/8.0μl(たとえば1mg/8.3μl)の用量が、上記に記載される1
つ又はそれ以上の疾患及び障害を治療する又は寛解させるために、患者の眼に送達される
。送達は、たとえば、硝子体内注射又は注入によるものとすることができる。
用量は、少なくとも約0.5mg~約6mg以下である。眼当たりの好ましい用量は、約
0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2m
g、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.
5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、及び6.0mgを含む。用
量は、たとえば3mg/50μl又は6mg/50μlを含む50μl又は100μlな
どのような、点眼用の投与に適した様々な容量で投与することができる。20μl以下、
たとえば約20μl、約10μl、又は約8.0μlを含むより少ない容量もまた、使用
することができる。ある実施形態では、2.4mg/20μl、1.2mg/10μl、
又は1mg/8.0μl(たとえば1mg/8.3μl)の用量が、上記に記載される1
つ又はそれ以上の疾患及び障害を治療する又は寛解させるために、患者の眼に送達される
。送達は、たとえば、硝子体内注射又は注入によるものとすることができる。
また本発明は、薬剤として使用するため、例えば、抗体を患者に送達するのに使用する
ため、或いは上記の疾患及び障害の1つ又は複数を治療する又は寛解させるのに使用する
ための本発明の製剤(すなわち、水性医薬組成物)も提供する。
ため、或いは上記の疾患及び障害の1つ又は複数を治療する又は寛解させるのに使用する
ための本発明の製剤(すなわち、水性医薬組成物)も提供する。
本発明はさらに、本発明の水性医薬組成物を患者に投与するステップを含む、抗VEG
F抗体を患者に送達するための方法を提供する。
F抗体を患者に送達するための方法を提供する。
ある実施形態では、抗VEGF抗体を患者に送達するための本発明の方法は、(i)本
発明の凍結乾燥物を再構成して、水性製剤を得るステップと、(ii)水性製剤を患者に
投与するステップとを含む。ステップ(ii)は、理想的には、ステップ(i)の24時
間以内(例えば、12時間以内、6時間以内、3時間以内、又は1時間以内)に行われる
。
発明の凍結乾燥物を再構成して、水性製剤を得るステップと、(ii)水性製剤を患者に
投与するステップとを含む。ステップ(ii)は、理想的には、ステップ(i)の24時
間以内(例えば、12時間以内、6時間以内、3時間以内、又は1時間以内)に行われる
。
一実施形態では、水性医薬組成物はバイアル内に含まれる。別の実施形態では、水性医
薬組成物は送達デバイス内に含まれる。一実施形態では、このような送達デバイスは、予
め充填された注射器である。一実施形態では、抗VEGF抗体を患者に送達するための方
法は、硝子体内注射によって水性医薬組成物を投与することを含む。
薬組成物は送達デバイス内に含まれる。一実施形態では、このような送達デバイスは、予
め充填された注射器である。一実施形態では、抗VEGF抗体を患者に送達するための方
法は、硝子体内注射によって水性医薬組成物を投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態は、以下に番号付けされるように記載される:
1. 少なくとも50mg/ml~約120mg/mlの、配列番号1及び配列番号2の
配列を含む抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、5~20
mMのクエン酸ナトリウムと、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v
)とを含む水性医薬組成物であって、組成物のpHが約7.0~約7.6である、水性医
薬組成物。
2. 抗VEGF抗体が配列番号3の配列を含む、実施形態1に従う水性医薬組成物。
3. 抗VEGF抗体が配列番号4の配列を含む、実施形態1又は2に従う水性医薬組成
物。
4. 組成物のpHが約7.0である、実施形態1~3のいずれかの水性医薬組成物。
5. 組成物のpHが約7.1である、実施形態1~4のいずれかの水性医薬組成物。
6. 組成物のpHが約7.2である、実施形態1~5のいずれかの水性医薬組成物。
7. 組成物のpHが約7.3である、実施形態1~6のいずれかの水性医薬組成物。
8. 組成物のpHが約7.4である、実施形態1~7のいずれかの水性医薬組成物。
9. 0.004%のポリソルベート80(w/v)を含む、実施形態1~8のいずれか
の水性医薬組成物。
10. 0.02%のポリソルベート80(w/v)を含む、実施形態1~9のいずれか
の水性医薬組成物。
11. 約60mg/mlと約120mg/mlの間の抗VEGF抗体を含む、実施形態
1~10のいずれかの水性医薬組成物。
12. 約60mg/mlの抗VEGF抗体を含む、実施形態1~11のいずれかの水性
医薬組成物。
13. 約120mg/mlの抗VEGF抗体を含む、実施形態1~12のいずれかの水
性医薬組成物。
14. 5.5%~7.0%(w/v)のスクロースを含む、実施形態1~13のいずれ
かの水性医薬組成物。
15. 10~12mMのクエン酸緩衝液を含む、実施形態1~14のいずれかの水性医
薬組成物。
16. 5.9%(w/v)のスクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~15のい
ずれかの水性医薬組成物。
17. 6mgの抗VEGF抗体を含む、実施形態16の水性医薬組成物。
18. 6.4%(w/v)のスクロース、12mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~17のい
ずれかの水性医薬組成物。
19. 5.8%(w/v)のスクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~18のい
ずれかの水性医薬組成物。
20. 3mgの抗VEGF抗体を含む、実施形態18又は19の水性医薬組成物。
21. NaClをさらに含む、実施形態1~20のいずれかの水性医薬組成物。
22. 0.1~0.5%のヒアルロン酸(HA)をさらに含む、実施形態1~21のい
ずれかの水性医薬組成物。
23. 前記組成物が、2~8℃で少なくとも18ヶ月間安定である、実施形態1~22
のいずれかの水性医薬組成物。
24. 前記組成物が液体である、実施形態1~23のいずれかの水性医薬組成物。
25. 抗VEGF抗体を対象に送達するための方法であって、実施形態1~24のいず
れかの水性医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
26. VEGFによって媒介される眼疾患又は障害を治療する方法であって、実施形態
1~24のいずれかの水性医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
27. 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、実施形態26の方法。
28. 前記投与が硝子体内投与である、実施形態24~27のいずれかの方法。
29. 水性医薬組成物を対象に投与するステップを含み、抗VEGF抗体を対象に送達
するのに使用するための、実施形態1~24のいずれか1つの水性医薬組成物。
30. 水性医薬組成物を対象に投与することを含み、VEGFによって媒介される眼疾
患又は障害を治療するのに使用するための、実施形態1~24のいずれか1つの水性医薬
組成物。
31. 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、実施形態30に従う使用のための
水性医薬組成物。
32. 前記投与が硝子体内投与である、実施形態29~31のいずれかに従う使用のた
めの水性医薬組成物。
33. 実施形態1~24のいずれかの水性医薬組成物を含む剤形。
34. 実施形態1~24のいずれかの水性医薬組成物を含む送達デバイス。
35. 予め充填された注射器である、実施形態34の送達デバイス。
1. 少なくとも50mg/ml~約120mg/mlの、配列番号1及び配列番号2の
配列を含む抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、5~20
mMのクエン酸ナトリウムと、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v
)とを含む水性医薬組成物であって、組成物のpHが約7.0~約7.6である、水性医
薬組成物。
2. 抗VEGF抗体が配列番号3の配列を含む、実施形態1に従う水性医薬組成物。
3. 抗VEGF抗体が配列番号4の配列を含む、実施形態1又は2に従う水性医薬組成
物。
4. 組成物のpHが約7.0である、実施形態1~3のいずれかの水性医薬組成物。
5. 組成物のpHが約7.1である、実施形態1~4のいずれかの水性医薬組成物。
6. 組成物のpHが約7.2である、実施形態1~5のいずれかの水性医薬組成物。
7. 組成物のpHが約7.3である、実施形態1~6のいずれかの水性医薬組成物。
8. 組成物のpHが約7.4である、実施形態1~7のいずれかの水性医薬組成物。
9. 0.004%のポリソルベート80(w/v)を含む、実施形態1~8のいずれか
の水性医薬組成物。
10. 0.02%のポリソルベート80(w/v)を含む、実施形態1~9のいずれか
の水性医薬組成物。
11. 約60mg/mlと約120mg/mlの間の抗VEGF抗体を含む、実施形態
1~10のいずれかの水性医薬組成物。
12. 約60mg/mlの抗VEGF抗体を含む、実施形態1~11のいずれかの水性
医薬組成物。
13. 約120mg/mlの抗VEGF抗体を含む、実施形態1~12のいずれかの水
性医薬組成物。
14. 5.5%~7.0%(w/v)のスクロースを含む、実施形態1~13のいずれ
かの水性医薬組成物。
15. 10~12mMのクエン酸緩衝液を含む、実施形態1~14のいずれかの水性医
薬組成物。
16. 5.9%(w/v)のスクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~15のい
ずれかの水性医薬組成物。
17. 6mgの抗VEGF抗体を含む、実施形態16の水性医薬組成物。
18. 6.4%(w/v)のスクロース、12mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~17のい
ずれかの水性医薬組成物。
19. 5.8%(w/v)のスクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%
(w/v)のポリソルベート80を含み、pHが約7.2である、実施形態1~18のい
ずれかの水性医薬組成物。
20. 3mgの抗VEGF抗体を含む、実施形態18又は19の水性医薬組成物。
21. NaClをさらに含む、実施形態1~20のいずれかの水性医薬組成物。
22. 0.1~0.5%のヒアルロン酸(HA)をさらに含む、実施形態1~21のい
ずれかの水性医薬組成物。
23. 前記組成物が、2~8℃で少なくとも18ヶ月間安定である、実施形態1~22
のいずれかの水性医薬組成物。
24. 前記組成物が液体である、実施形態1~23のいずれかの水性医薬組成物。
25. 抗VEGF抗体を対象に送達するための方法であって、実施形態1~24のいず
れかの水性医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
26. VEGFによって媒介される眼疾患又は障害を治療する方法であって、実施形態
1~24のいずれかの水性医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
27. 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、実施形態26の方法。
28. 前記投与が硝子体内投与である、実施形態24~27のいずれかの方法。
29. 水性医薬組成物を対象に投与するステップを含み、抗VEGF抗体を対象に送達
するのに使用するための、実施形態1~24のいずれか1つの水性医薬組成物。
30. 水性医薬組成物を対象に投与することを含み、VEGFによって媒介される眼疾
患又は障害を治療するのに使用するための、実施形態1~24のいずれか1つの水性医薬
組成物。
31. 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、実施形態30に従う使用のための
水性医薬組成物。
32. 前記投与が硝子体内投与である、実施形態29~31のいずれかに従う使用のた
めの水性医薬組成物。
33. 実施形態1~24のいずれかの水性医薬組成物を含む剤形。
34. 実施形態1~24のいずれかの水性医薬組成物を含む送達デバイス。
35. 予め充填された注射器である、実施形態34の送達デバイス。
当業者は、本文で教示される特徴、態様及び実施形態が全て互いに組み合わせ可能であ
ることを理解し、本文の種々の部分からの特徴及び/又は実施形態を組み合わせる特定の
態様は、当業者に適切に開示されると考えられるであろう。
ることを理解し、本文の種々の部分からの特徴及び/又は実施形態を組み合わせる特定の
態様は、当業者に適切に開示されると考えられるであろう。
各実施形態が、そのような組み合わせが実施形態の説明と一致する範囲で、1つ又は複
数の他の実施形態と組み合わせ可能であることは理解されるべきである。さらに、上記で
提供される実施形態が、実施形態の組み合わせから生じるようなこのような実施形態を含
む全ての実施形態を含むと理解されていることも理解されるべきである。
数の他の実施形態と組み合わせ可能であることは理解されるべきである。さらに、上記で
提供される実施形態が、実施形態の組み合わせから生じるようなこのような実施形態を含
む全ての実施形態を含むと理解されていることも理解されるべきである。
本明細書において使用されるように、他に記載されない限り、全ての割合は重量による
割合である。
割合である。
本明細書において使用されるように、及び他に記載されない限り、「a」及び「an」
という用語は、「1つ」、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を意味すると考えら
れる。文脈により他に要求されない限り、本明細書で使用される単数形の用語は複数形を
含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
という用語は、「1つ」、「少なくとも1つ」又は「1つ又は複数」を意味すると考えら
れる。文脈により他に要求されない限り、本明細書で使用される単数形の用語は複数形を
含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。
本明細書において使用されるように、「含む(comprising)」という用語は
、「含む(including)」、並びに「からなる(consisting)」及び
「から本質的になる(essentially consisting of)」を包含
し、例えば、Xを含む組成物は排他的にXからなっていてもよいし、或いは付加的な何か
を含んでいてもよく、例えば、X+Yであってもよい。
、「含む(including)」、並びに「からなる(consisting)」及び
「から本質的になる(essentially consisting of)」を包含
し、例えば、Xを含む組成物は排他的にXからなっていてもよいし、或いは付加的な何か
を含んでいてもよく、例えば、X+Yであってもよい。
「又は」という用語は、文脈が他に明白に示さない限り、本明細書では「及び/又は」
という用語を意味するために使用され、「及び/又は」という用語と互換的に使用される
。
という用語を意味するために使用され、「及び/又は」という用語と互換的に使用される
。
本明細書を通して引用されるあらゆる特許、特許出願、及び参考文献の内容は、参照に
よってその全体が本明細書に援用される。
よってその全体が本明細書に援用される。
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討及び本明細書に開示される本発明の実施から
当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は単なる例として考えられ、本発明の真
の範囲及び精神は、以下の請求項及びその等価物によって示されることが意図される。
当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は単なる例として考えられ、本発明の真
の範囲及び精神は、以下の請求項及びその等価物によって示されることが意図される。
以下の実施例は、抗体1008を含む安定した高濃度の溶液を提供するのに適した安定
化アプローチ及び組成物を特定し、点眼用製品の規制要件を満たす冷蔵貯蔵条件で少なく
とも12ヶ月の貯蔵寿命を有する硝子体内(IVT)製剤を可能にするように設計された
製剤開発努力を説明する。
化アプローチ及び組成物を特定し、点眼用製品の規制要件を満たす冷蔵貯蔵条件で少なく
とも12ヶ月の貯蔵寿命を有する硝子体内(IVT)製剤を可能にするように設計された
製剤開発努力を説明する。
1008抗体は、ヒト血管内皮増殖因子A(VEGF-A)に結合してその生物学的活
性を阻害する単鎖抗体である。発現された1008のアミノ酸配列は配列番号4である。
性を阻害する単鎖抗体である。発現された1008のアミノ酸配列は配列番号4である。
pH6.75の0.05%のポリソルベート80を含む15mMのクエン酸三ナトリウ
ム/クエン酸中の等張液として1008を製剤化したときに、120mg/mlの100
8の濃度において、肉眼で見えない微粒子が観察された。この最初の製剤に関する大きな
問題は、粒子状物質が注射のための点眼用溶液の規制制限を超えることであった(USP
<789>)。
ム/クエン酸中の等張液として1008を製剤化したときに、120mg/mlの100
8の濃度において、肉眼で見えない微粒子が観察された。この最初の製剤に関する大きな
問題は、粒子状物質が注射のための点眼用溶液の規制制限を超えることであった(USP
<789>)。
以下の実施例は、2~8℃貯蔵で少なくとも18ヶ月間安定である、60及び120m
g/mlの1008の硝子体内(IVT)溶液の製剤開発を要約する。製剤開発努力は、
肉眼で見えない粒子の形成を阻害すること、並びに含有量、純度及び効力に対するUSP
要件を満たすことに焦点を合わせた。
g/mlの1008の硝子体内(IVT)溶液の製剤開発を要約する。製剤開発努力は、
肉眼で見えない粒子の形成を阻害すること、並びに含有量、純度及び効力に対するUSP
要件を満たすことに焦点を合わせた。
分析方法
表示される実施例全体を通して以下の方法を使用した。
表示される実施例全体を通して以下の方法を使用した。
マイクロフローイメージング(MFI)法
賦形剤スクリーニング、60mg/mlの最適化研究のための研究1及び研究2の分析
に使用したMFI法は次の通りであった:
使用した全サンプル体積:0.50mL
パージ体積:0.20mL
分析体積:0.26mL
最適化照射ステップは、精製ろ過した粒子を含まない水を用いて実施した。
120mg/mlの1008の研究3及び研究4の分析に使用したMFI法:
使用した全サンプル体積:0.80mL
パージ体積:0.23mL
分析体積:0.48mL
最適化照射ステップは、精製ろ過した粒子を含まない水を用いて実施した。
賦形剤スクリーニング、60mg/mlの最適化研究のための研究1及び研究2の分析
に使用したMFI法は次の通りであった:
使用した全サンプル体積:0.50mL
パージ体積:0.20mL
分析体積:0.26mL
最適化照射ステップは、精製ろ過した粒子を含まない水を用いて実施した。
120mg/mlの1008の研究3及び研究4の分析に使用したMFI法:
使用した全サンプル体積:0.80mL
パージ体積:0.23mL
分析体積:0.48mL
最適化照射ステップは、精製ろ過した粒子を含まない水を用いて実施した。
SEC法
SE-HPLC(サイズ排除クロマトグラフィー)は、タンパク質をそのサイズに従っ
て分離する。サンプル分子が多孔質粒子固定相を通過するときに、その差別的な排除又は
包含によって分離が達成された。TOSOH SuperSW3000カラム(Toso
h Bioscience LLC,King of Prussia,PA)と、21
4nm及び280nmで同時に動作可能な検出器とを備え、0.25ml/分の流速及び
4℃のサンプル温度を維持することができる高速液体クロマトグラフィーシステム。この
方法は、純度試験のために使用した。
SE-HPLC(サイズ排除クロマトグラフィー)は、タンパク質をそのサイズに従っ
て分離する。サンプル分子が多孔質粒子固定相を通過するときに、その差別的な排除又は
包含によって分離が達成された。TOSOH SuperSW3000カラム(Toso
h Bioscience LLC,King of Prussia,PA)と、21
4nm及び280nmで同時に動作可能な検出器とを備え、0.25ml/分の流速及び
4℃のサンプル温度を維持することができる高速液体クロマトグラフィーシステム。この
方法は、純度試験のために使用した。
AEX-HPLC法
AEX-HPLC(アニオン交換高速液体クロマトグラフィー)は、タンパク質をその
正味の電荷に従って分離する。この手順は、強アニオン交換カラムを含有する温度制御カ
ラムコンパートメント(25℃に設定)と、オートサンプラー(4℃に設定)と、280
nmで動作可能な可変波長UV検出器とを有し、0.8ml/分の流速を維持することが
できる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて実施した。
AEX-HPLC(アニオン交換高速液体クロマトグラフィー)は、タンパク質をその
正味の電荷に従って分離する。この手順は、強アニオン交換カラムを含有する温度制御カ
ラムコンパートメント(25℃に設定)と、オートサンプラー(4℃に設定)と、280
nmで動作可能な可変波長UV検出器とを有し、0.8ml/分の流速を維持することが
できる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて実施した。
CGE法
キャピラリーゲル電気泳動法は、SDSゲルキャピラリー電気泳動により10kDaと
225kDaの間の分子量のタンパク質の同一性及び純度を決定するために実施した。B
eckman Coulter 0.2%SDSゲル緩衝液、pH8、専売製剤(pro
prietary formulation)をキャピラリーに動的に充填した。タンパ
ク質の分離は、分子ふるい電気泳動によって実施した。タンパク質分子量の対数は、その
相互電気泳動移動度と直線性を有した。その泳動を分子量標準と比較することによって、
タンパク質の同一性を決定した。親ピーク及び不純物の面積パーセントの分析によって、
純度を決定した。フォトダイオードアレイ検出器(PDA)を使用して、220nmでサ
ンプルを分析した。
キャピラリーゲル電気泳動法は、SDSゲルキャピラリー電気泳動により10kDaと
225kDaの間の分子量のタンパク質の同一性及び純度を決定するために実施した。B
eckman Coulter 0.2%SDSゲル緩衝液、pH8、専売製剤(pro
prietary formulation)をキャピラリーに動的に充填した。タンパ
ク質の分離は、分子ふるい電気泳動によって実施した。タンパク質分子量の対数は、その
相互電気泳動移動度と直線性を有した。その泳動を分子量標準と比較することによって、
タンパク質の同一性を決定した。親ピーク及び不純物の面積パーセントの分析によって、
純度を決定した。フォトダイオードアレイ検出器(PDA)を使用して、220nmでサ
ンプルを分析した。
実施例1
6つの製剤による製剤スクリーニング研究
製剤スクリーニング研究を実施して、120mg/mLの濃度で1008を貯蔵したと
きに観察される結晶/曇り/濁りの形成の問題に対処するのに適した製剤を特定した。様
々な量の塩(0及び120mMのNaCl)、ポリソルベート80(PS80)(0.0
5%及び0.004%)、及びpH値(6.8、7.0、7.3及び7.6)を有する5
つの製剤(F2~F6)を試験し、対照(F1)と比較した。表1は、製剤F1~F6の
組成物に関する詳細を提供する。
6つの製剤による製剤スクリーニング研究
製剤スクリーニング研究を実施して、120mg/mLの濃度で1008を貯蔵したと
きに観察される結晶/曇り/濁りの形成の問題に対処するのに適した製剤を特定した。様
々な量の塩(0及び120mMのNaCl)、ポリソルベート80(PS80)(0.0
5%及び0.004%)、及びpH値(6.8、7.0、7.3及び7.6)を有する5
つの製剤(F2~F6)を試験し、対照(F1)と比較した。表1は、製剤F1~F6の
組成物に関する詳細を提供する。
濁度及びpH
pH6.8で120mMのNaCl濃度を有する製剤2において、40℃で4週間後に
濁度の上昇が観察された(エラー!参照元が見当たらず)。エラー!参照元が見当たらず
において、結果はpHと相関関係があり、pH効果が示された。製剤4及び5は、pH7
.3において低い及び高いポリソルベート80濃度で製剤化した。これらの2つの製剤(
F4及びF5)の濁度値は、全ての時点及び条件において、互いに一桁の範囲内であり(
表2)、これらの値は大きく異ならないと考えられた。データではpH効果が見られ、よ
り高いpH値はより低い濁度に対応した。また、NaClを含むF2では、NaClを含
まない製剤と比べて5℃及び25℃においてわずかに高い濁度が観察された。6つの製剤
全てについて、5℃及び25℃で12ヶ月までの間の貯蔵において、標的pHは安定であ
った。pH値は全て、標的pHの許容できる範囲内であった。
pH6.8で120mMのNaCl濃度を有する製剤2において、40℃で4週間後に
濁度の上昇が観察された(エラー!参照元が見当たらず)。エラー!参照元が見当たらず
において、結果はpHと相関関係があり、pH効果が示された。製剤4及び5は、pH7
.3において低い及び高いポリソルベート80濃度で製剤化した。これらの2つの製剤(
F4及びF5)の濁度値は、全ての時点及び条件において、互いに一桁の範囲内であり(
表2)、これらの値は大きく異ならないと考えられた。データではpH効果が見られ、よ
り高いpH値はより低い濁度に対応した。また、NaClを含むF2では、NaClを含
まない製剤と比べて5℃及び25℃においてわずかに高い濁度が観察された。6つの製剤
全てについて、5℃及び25℃で12ヶ月までの間の貯蔵において、標的pHは安定であ
った。pH値は全て、標的pHの許容できる範囲内であった。
光遮蔽による肉眼で見えない粒子
5℃及び25℃において52週間までの全ての製剤の粒子数は、USP<789>の範
囲内であった。測定は、非USPの少量光遮蔽法を用いて実施した。製剤間の違いは観察
されなかった。
5℃及び25℃において52週間までの全ての製剤の粒子数は、USP<789>の範
囲内であった。測定は、非USPの少量光遮蔽法を用いて実施した。製剤間の違いは観察
されなかった。
SECによる純度/主ピーク
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により評価される純度は、5℃で12ヶ月間
にわたって安定であり、どの製剤についても有意な低下は観察されなかった。25℃にお
いてpHの上昇及びポリソルベート80の増大と共に、SECによる主ピーク純度の有意
な低下が観察された。全体として、モデルは、SECによる主ピークについて、ポリソル
ベート80がpHよりも有意な効果を有することを示した。25℃でSECによる主ピー
ク純度を最大にする製剤は、低ポリソルベート80濃度を有し、pH値が6.8及び7.
0であるものであった。主ピークの減少は、主に、SECによる凝集体の形成に起因した
。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により評価される純度は、5℃で12ヶ月間
にわたって安定であり、どの製剤についても有意な低下は観察されなかった。25℃にお
いてpHの上昇及びポリソルベート80の増大と共に、SECによる主ピーク純度の有意
な低下が観察された。全体として、モデルは、SECによる主ピークについて、ポリソル
ベート80がpHよりも有意な効果を有することを示した。25℃でSECによる主ピー
ク純度を最大にする製剤は、低ポリソルベート80濃度を有し、pH値が6.8及び7.
0であるものであった。主ピークの減少は、主に、SECによる凝集体の形成に起因した
。
AEXによる純度/主ピーク
アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)により評価される純度は、5℃で12ヶ月
間にわたって安定性を低下させた(5℃で12ヶ月間にわたって約1%のAEX純度の低
下)。加速させてストレスをかけた安定性条件では、AEX純度の有意な低下が観察され
た(25℃で6ヶ月間にわたって約12%のAEX純度の低下)。AEX主ピークの変化
は、主に、温度及び時間に駆動されて現れた。pH設定点の間で関連のある違いは観察さ
れなかった。F2製剤(pH6.8、0.004%のPS80、120mMのNaCl)
について、AEXにより5℃及び25℃においてNaClの効果が観察され、NaClは
安定化効果を有し、温度ストレスによるAEX純度の低下を最小限にすることが示唆され
た。AEXによる純度は、40℃で6週間までに約27%低下した。より高いポリソルベ
ート80濃度(0.05%)は、より低いポリソルベート80濃度(0.004%)を有
する製剤と比べて、主ピーク純度の有意な低下をもたらした。40℃(4週間)において
6つ全ての製剤について、組み合わせた純度データ(SEC及びAEX)は、pHの上昇
及びポリソルベート80濃度の増大と共に純度の低下を示した。
アニオン交換クロマトグラフィー(AEX)により評価される純度は、5℃で12ヶ月
間にわたって安定性を低下させた(5℃で12ヶ月間にわたって約1%のAEX純度の低
下)。加速させてストレスをかけた安定性条件では、AEX純度の有意な低下が観察され
た(25℃で6ヶ月間にわたって約12%のAEX純度の低下)。AEX主ピークの変化
は、主に、温度及び時間に駆動されて現れた。pH設定点の間で関連のある違いは観察さ
れなかった。F2製剤(pH6.8、0.004%のPS80、120mMのNaCl)
について、AEXにより5℃及び25℃においてNaClの効果が観察され、NaClは
安定化効果を有し、温度ストレスによるAEX純度の低下を最小限にすることが示唆され
た。AEXによる純度は、40℃で6週間までに約27%低下した。より高いポリソルベ
ート80濃度(0.05%)は、より低いポリソルベート80濃度(0.004%)を有
する製剤と比べて、主ピーク純度の有意な低下をもたらした。40℃(4週間)において
6つ全ての製剤について、組み合わせた純度データ(SEC及びAEX)は、pHの上昇
及びポリソルベート80濃度の増大と共に純度の低下を示した。
CE-SDSによる純度/主ピーク
還元条件下でキャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(CE-SDS)により評
価される抗体1008の純度は、5℃で12ヶ月間にわたって約0.7%低下した。25
℃で6ヶ月までの間の加速条件下において、還元条件下でCE-SDSにより評価される
抗体1008の純度は約5%低下し、pHの上昇と共に断片化のレベルが増大することが
確認されたが、ポリソルベート80濃度に関する影響は示されなかった。
還元条件下でキャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(CE-SDS)により評
価される抗体1008の純度は、5℃で12ヶ月間にわたって約0.7%低下した。25
℃で6ヶ月までの間の加速条件下において、還元条件下でCE-SDSにより評価される
抗体1008の純度は約5%低下し、pHの上昇と共に断片化のレベルが増大することが
確認されたが、ポリソルベート80濃度に関する影響は示されなかった。
全体として、pH、イオン強度、及びポリソルベート80濃度についての安定性結果に
より、全ての温度においてpH及びポリソルベート80濃度が最も大きな因子であること
が確認された。SEC及びAEXによって、より高いpH及びより高いポリソルベート8
0を有する製剤はより低い純度をもたらした。塩の添加は安定性に最小限の影響を与え、
肉眼で見えない微粒子に対して関連のある影響はなかった。12ヶ月(52週間)までの
間の製剤安定性研究の全ての分析結果は、表2に要約される。
より、全ての温度においてpH及びポリソルベート80濃度が最も大きな因子であること
が確認された。SEC及びAEXによって、より高いpH及びより高いポリソルベート8
0を有する製剤はより低い純度をもたらした。塩の添加は安定性に最小限の影響を与え、
肉眼で見えない微粒子に対して関連のある影響はなかった。12ヶ月(52週間)までの
間の製剤安定性研究の全ての分析結果は、表2に要約される。
PEGモデルアッセイ
PEGモデルアッセイは、120mg/mLの抗体1008に適した製剤の迅速選択を
可能にするように開発した。まず、pH6.8の最初の製剤中の抗体1008が2~8℃
で約7日間の貯蔵後に目に見える結晶を形成し得る、適切なPEG濃度を規定した。1、
2、4、5、6及び8%のPEG濃度を調製した。
PEGモデルアッセイは、120mg/mLの抗体1008に適した製剤の迅速選択を
可能にするように開発した。まず、pH6.8の最初の製剤中の抗体1008が2~8℃
で約7日間の貯蔵後に目に見える結晶を形成し得る、適切なPEG濃度を規定した。1、
2、4、5、6及び8%のPEG濃度を調製した。
PEGペレットを抗体1008に直接添加し、磁気攪拌により約10分間溶解させた。
各PEG濃度についてそれぞれ1mLを含有する5つのバイアルを調製し、2つの温度条
件-温度(2~8℃で循環、及び40℃で安定)でバイアルを貯蔵した。各バイアルにつ
いて1週間、毎日目視観察を行った。8%のPEG製剤を含む全てのバイアルは、48時
間後に固体結晶形成を示し、これは次に、2つの相に分離することが観察された。PEG
6%のバイアルの場合、3つのバイアルで3日目に結晶化が始まり、5つのバイアルは全
て6日後に固体白色結晶を形成した。5%のPEGサンプルの場合、全てのバイアルは6
日目に結晶化し始めた。PEG4%のバイアルの場合、5つのうちの4つのバイアルにお
いて8日目に結晶化が開始し、5番目のバイアルは30日後に結晶化した。PEG1%及
び2%のバイアルは全て、30日後に透明なままであった。これらの結果に基づいて、さ
らなるスクリーニング研究のために5%のPEG濃度を選択した。
各PEG濃度についてそれぞれ1mLを含有する5つのバイアルを調製し、2つの温度条
件-温度(2~8℃で循環、及び40℃で安定)でバイアルを貯蔵した。各バイアルにつ
いて1週間、毎日目視観察を行った。8%のPEG製剤を含む全てのバイアルは、48時
間後に固体結晶形成を示し、これは次に、2つの相に分離することが観察された。PEG
6%のバイアルの場合、3つのバイアルで3日目に結晶化が始まり、5つのバイアルは全
て6日後に固体白色結晶を形成した。5%のPEGサンプルの場合、全てのバイアルは6
日目に結晶化し始めた。PEG4%のバイアルの場合、5つのうちの4つのバイアルにお
いて8日目に結晶化が開始し、5番目のバイアルは30日後に結晶化した。PEG1%及
び2%のバイアルは全て、30日後に透明なままであった。これらの結果に基づいて、さ
らなるスクリーニング研究のために5%のPEG濃度を選択した。
表1に記載される製剤1~6についてそれぞれ1mLを含有する5つのバイアルを調製
し、各バイアルについて毎日目視観察を行った。研究設計及び試験条件は表4に記載され
、165日(5.5ヶ月)後の結果は図面に示される。F1(対照、pH6.8)のバイ
アルは全て7日後に沈殿した。F2(120mMのNaCl、pH6.8)バイアルの場
合、沈殿は19日後に始まり、F3バイアル(pH7.0)の場合は22日後に始まった
。残りの製剤(F4、F5、及びF6)のバイアルは全て、165日後に透明であった。
この研究に基づいて、結晶化は、pH7.0において対照(22日まで)と比べて3倍長
く、より高いpH(7.3~7.6)ではさらに長く軽減され、F4、F5、F6のバイ
アルは全て、165日(5.5ヶ月)後に透明なままであった。より高いpH(>7.0
)レベルは結晶化の回避と相関した。NaClの存在も結晶化の回避と相関したが、短期
間であった。
し、各バイアルについて毎日目視観察を行った。研究設計及び試験条件は表4に記載され
、165日(5.5ヶ月)後の結果は図面に示される。F1(対照、pH6.8)のバイ
アルは全て7日後に沈殿した。F2(120mMのNaCl、pH6.8)バイアルの場
合、沈殿は19日後に始まり、F3バイアル(pH7.0)の場合は22日後に始まった
。残りの製剤(F4、F5、及びF6)のバイアルは全て、165日後に透明であった。
この研究に基づいて、結晶化は、pH7.0において対照(22日まで)と比べて3倍長
く、より高いpH(7.3~7.6)ではさらに長く軽減され、F4、F5、F6のバイ
アルは全て、165日(5.5ヶ月)後に透明なままであった。より高いpH(>7.0
)レベルは結晶化の回避と相関した。NaClの存在も結晶化の回避と相関したが、短期
間であった。
ロバスト性研究
選択されたpH及びポリソルベート80濃度を確認するために、120mg/mLにお
ける抗体1008のロバスト性研究を設計した。化学分解、凝集、及び結晶形成リスクを
最小限にし、製造中、及び長期間の貯蔵中に、±0.2の最小pH範囲を可能にするよう
に、最低pHを7.0として7.2の標的pHを選択した。凝集を最小限にし、吸着を最
小限にして均質性を維持するのに十分な量のポリソルベート80を可能にするように、0
.02%の標的ポリソルベート80濃度を選択した。製剤1(F1)を対照として、ポリ
ソルベート80の量(0.01、0.03%及び標的の0.02%)及びpH値(7.0
~7.4、標的7.2)を変化させて10個の製剤を選択した。さらに、全てのサンプル
を室温において250rpmで3日間振とうさせた後、安定して配置して、製造操作及び
現実的な輸送条件をシミュレートした。製剤スクリーニングにおいて使用した成分の濃度
は、表5に要約される。加えて、全ての製剤に、5.9%のスクロース及び10mMのク
エン酸ナトリウム緩衝液をさらに包含させた。
選択されたpH及びポリソルベート80濃度を確認するために、120mg/mLにお
ける抗体1008のロバスト性研究を設計した。化学分解、凝集、及び結晶形成リスクを
最小限にし、製造中、及び長期間の貯蔵中に、±0.2の最小pH範囲を可能にするよう
に、最低pHを7.0として7.2の標的pHを選択した。凝集を最小限にし、吸着を最
小限にして均質性を維持するのに十分な量のポリソルベート80を可能にするように、0
.02%の標的ポリソルベート80濃度を選択した。製剤1(F1)を対照として、ポリ
ソルベート80の量(0.01、0.03%及び標的の0.02%)及びpH値(7.0
~7.4、標的7.2)を変化させて10個の製剤を選択した。さらに、全てのサンプル
を室温において250rpmで3日間振とうさせた後、安定して配置して、製造操作及び
現実的な輸送条件をシミュレートした。製剤スクリーニングにおいて使用した成分の濃度
は、表5に要約される。加えて、全ての製剤に、5.9%のスクロース及び10mMのク
エン酸ナトリウム緩衝液をさらに包含させた。
25℃(T=0)における3日間の振とうストレス後の全てのポリソルベート80及び
pHレベルについて、SEC及びAEXにより評価される純度は低下しなかった。F1(
対照)、並びにより少ないポリソルベート80(0.01%)を有するF5及びより高い
pH(7.4)を有するF9について、3日間の振とう後に、10ミクロンよりも大きい
粒子状物質数の増大が観察された。これは、F6では見られなかった。3日間の振とうに
おけるロバスト性研究の分析結果は、以下の表6A及び6Bに要約される。
pHレベルについて、SEC及びAEXにより評価される純度は低下しなかった。F1(
対照)、並びにより少ないポリソルベート80(0.01%)を有するF5及びより高い
pH(7.4)を有するF9について、3日間の振とう後に、10ミクロンよりも大きい
粒子状物質数の増大が観察された。これは、F6では見られなかった。3日間の振とうに
おけるロバスト性研究の分析結果は、以下の表6A及び6Bに要約される。
5℃及び25℃において52週間の安定性時点まで、全ての製剤について、10μm超
及び25μm超のサイズ範囲の粒子数は、それぞれ50粒子/mL及び5粒子/mLであ
るUSP<789>範囲よりも十分に低いままであった。2~8℃で貯蔵された120m
g/mLの全ての製剤の濁度レベルは平均して5~12NTUの範囲であり、初期時点に
おいて1つの異常値18NTU(F4)を有した(25℃(T=0)における3日間の振
とうストレス後の全てのポリソルベート80及びpHレベルについて、SEC及びAEX
により評価される純度は低下しなかった。F1(対照)、並びにより少ないポリソルベー
ト80(0.01%)を有するF5及びより高いpH(7.4)を有するF9について、
3日間の振とう後に、10ミクロンよりも大きい粒子状物質数の増大が観察された。これ
は、F6では見られなかった。3日間の振とうにおけるロバスト性研究の分析結果は、以
下の表6A及び6Bに要約される。表6)。溶液の濁度レベルは、3ヶ月間の安定性貯蔵
の後に、10.8から6.3NTUまでわずかに低下した。この時点を超えると、製剤は
どれも52週間まで有意な変化はなかった。関連の色及びpH値の変化は、どの製剤につ
いても観察できなかった。全ての製剤は最小限の変化を示し、AEX及びSECにより評
価される主ピーク純度に関する低下は、52週間にわたって約1.1~1.2%であった
。観察できる違いはなく、製剤は2~8℃で12ヶ月間の貯蔵にわたってロバストである
ことが示された。
及び25μm超のサイズ範囲の粒子数は、それぞれ50粒子/mL及び5粒子/mLであ
るUSP<789>範囲よりも十分に低いままであった。2~8℃で貯蔵された120m
g/mLの全ての製剤の濁度レベルは平均して5~12NTUの範囲であり、初期時点に
おいて1つの異常値18NTU(F4)を有した(25℃(T=0)における3日間の振
とうストレス後の全てのポリソルベート80及びpHレベルについて、SEC及びAEX
により評価される純度は低下しなかった。F1(対照)、並びにより少ないポリソルベー
ト80(0.01%)を有するF5及びより高いpH(7.4)を有するF9について、
3日間の振とう後に、10ミクロンよりも大きい粒子状物質数の増大が観察された。これ
は、F6では見られなかった。3日間の振とうにおけるロバスト性研究の分析結果は、以
下の表6A及び6Bに要約される。表6)。溶液の濁度レベルは、3ヶ月間の安定性貯蔵
の後に、10.8から6.3NTUまでわずかに低下した。この時点を超えると、製剤は
どれも52週間まで有意な変化はなかった。関連の色及びpH値の変化は、どの製剤につ
いても観察できなかった。全ての製剤は最小限の変化を示し、AEX及びSECにより評
価される主ピーク純度に関する低下は、52週間にわたって約1.1~1.2%であった
。観察できる違いはなく、製剤は2~8℃で12ヶ月間の貯蔵にわたってロバストである
ことが示された。
SECによる純度:凝集体レベルの関連の変化は観察されず、観察された最大の変化は
0.1%であった。モノマーピークは99%を超え、2~8℃で12ヶ月間の貯蔵にわた
ってほとんど変化しないことが示された。
0.1%であった。モノマーピークは99%を超え、2~8℃で12ヶ月間の貯蔵にわた
ってほとんど変化しないことが示された。
SECによる凝集体:SECにより評価される凝集体レベルが定量化の限界以下であっ
たので、全ての製剤は2~8℃で12ヶ月間にわたって安定であった。
たので、全ての製剤は2~8℃で12ヶ月間にわたって安定であった。
CE-SDSによる純度:5℃で12ヶ月間にわたってわずかな低下が観察され(約1
%)、これは、より高いpHを有する製剤の場合により顕著であった。ポリソルベート8
0の濃度は、断片の形成に無関係である。純度データ(25℃、6ヶ月間)により、断片
化のレベルはpHの上昇と共に増大することが確認される。CE-SDSによる純度に対
するポリソルベート80濃度の影響は見られない。
%)、これは、より高いpHを有する製剤の場合により顕著であった。ポリソルベート8
0の濃度は、断片の形成に無関係である。純度データ(25℃、6ヶ月間)により、断片
化のレベルはpHの上昇と共に増大することが確認される。CE-SDSによる純度に対
するポリソルベート80濃度の影響は見られない。
ロバスト性研究の分析結果は、以下の表7に要約される。
本発明及び本発明の実施形態を詳細に説明した。しかしながら、本発明の範囲は、本明
細書において記載されるあらゆるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/
又はステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されない。本発明の精神及び/
又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、及び変更を、開示される構
成要素に対してなすことができる。したがって、当業者は、本明細書において記載される
実施形態と同じ機能を実質的に実行する又は同じ結果を実質的に実現する後からの修飾、
置換、及び/又は変更が、本発明のそのような関係のある実施形態に従って活用されても
よいことを本開示から容易に認識するであろう。したがって、以下の請求項は、本明細書
において開示されるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/又はステップ
に対する修飾、置換、及び変更をそれらの範囲内に包含することが意図される。請求項は
、記載される順序又は要素に限定されるとして、そういった趣旨の指定のない限り解釈さ
れるべきではない。形態及び詳細における様々な変更が、添付される請求項の範囲から逸
脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。
細書において記載されるあらゆるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/
又はステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されない。本発明の精神及び/
又は本質的な特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、及び変更を、開示される構
成要素に対してなすことができる。したがって、当業者は、本明細書において記載される
実施形態と同じ機能を実質的に実行する又は同じ結果を実質的に実現する後からの修飾、
置換、及び/又は変更が、本発明のそのような関係のある実施形態に従って活用されても
よいことを本開示から容易に認識するであろう。したがって、以下の請求項は、本明細書
において開示されるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、及び/又はステップ
に対する修飾、置換、及び変更をそれらの範囲内に包含することが意図される。請求項は
、記載される順序又は要素に限定されるとして、そういった趣旨の指定のない限り解釈さ
れるべきではない。形態及び詳細における様々な変更が、添付される請求項の範囲から逸
脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。
Claims (27)
- 少なくとも50mg/ml~約120mg/mlの配列番号1及び配列番号2の配列を
含む抗VEGF抗体と、約4.5%~11%(w/v)のスクロースと、5~20mMの
クエン酸ナトリウムと、0.001%~0.05%のポリソルベート80(w/v)とを
含む水性医薬組成物であって、前記組成物のpHが約7.0~約7.6である、水性医薬
組成物。 - 前記抗VEGF抗体が配列番号3又は4の配列を含む、請求項1に記載の水性医薬組成
物。 - 前記抗VEGF抗体が配列番号3及び4の配列を含む、請求項1又は2に記載の水性医
薬組成物。 - 前記組成物のpHが約6.8である、請求項1~3のいずれか一項に記載の水性医薬組
成物。 - 前記組成物のpHが約7.2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の水性医薬組
成物。 - 0.004%のポリソルベート80(w/v)を含む、請求項1~5のいずれか一項に
記載の水性医薬組成物。 - 0.02%のポリソルベート80(w/v)を含む、請求項1~6のいずれか一項に記
載の水性医薬組成物。 - 約60mg/mlと約120mg/mlの間の抗VEGF抗体を含む、請求項1~7の
いずれか一項に記載の水性医薬組成物。 - 約20mg/mlの抗VEGF抗体を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の水性
医薬組成物。 - 5.5%~7.0%(w/v)のスクロースを含む、請求項1~9のいずれか一項に記
載の水性医薬組成物。 - 6.5%(w/v)のスクロース、12mMのクエン酸ナトリウム、0.02%(w/
v)のポリソルベート80を含み、前記pHが約7.2である、請求項1に記載の水性医
薬組成物。 - 3mgの抗VEGF抗体を含む、請求項11に記載の水性医薬組成物。
- 5.8%(w/v)のスクロース、10mMのクエン酸ナトリウム、0.02%(w/
v)のポリソルベート80を含み、前記pHが約7.2である、請求項1に記載の水性医
薬組成物。 - 6mgの抗VEGF抗体を含む、請求項13に記載の水性医薬組成物。
- 前記組成物が2~8℃において少なくとも18ヶ月間安定である、請求項1~14のい
ずれか一項に記載の水性医薬組成物。 - 前記組成物が液体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
- 抗VEGF抗体を対象に送達するための方法であって、請求項1~16のいずれか一項
に記載の水性医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。 - VEGFによって媒介される眼疾患又は障害を治療する方法であって、請求項1~16
のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を対象に投与することを含む方法。 - 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、請求項18に記載の方法。
- 前記投与が硝子体内投与である、請求項17~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性医薬組成物を対象に投与するステップを含み、抗VEGF抗体を前記対象に送
達するのに使用するための、請求項1~16のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。 - 前記水性医薬組成物を対象に投与することを含み、VEGFによって媒介される眼疾患
又は障害を治療するのに使用するための、請求項1~16のいずれか一項に記載の水性医
薬組成物。 - 前記眼疾患又は障害が眼新生血管疾患である、請求項22に記載の使用のための水性医
薬組成物。 - 前記投与が硝子体内投与である、請求項21~23のいずれか一項に記載の使用のため
の水性医薬組成物。 - 請求項1~16又は21~24のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含む剤形。
- 請求項1~16又は21~24のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含む送達デバ
イス。 - 予め充填された注射器である、請求項26に記載の送達デバイス。
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