CN117618529A - 制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质保方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备一种多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法，其特征在于，将维生素A、维生素E等和大豆磷脂、胆固醇等无水乙醇溶液缓缓注入已加热至45—60℃pH值为6.4—7.8的磷酸盐缓冲溶液中制成脂质体，并搅拌至乙醇除尽；另将维生素B12、维生素B6、小分子活性多肽等溶解于pH值为6.4—7.8的磷酸盐缓冲溶液中,加入上述脂质体溶液中，水浴上加热至45—70℃保温孵化25—60分钟制成共载脂质体，加入脂质体稳定剂，高压均质，0.22µm滤膜过滤；再加入经煮沸溶解、保温、过滤等预处理好的欧洲越桔、菊花等提取物水溶液和珍珠水解液；最后加入渗透压调节剂、pH调节剂、增稠剂、清凉促渗剂、抑菌剂等护眼贴基质，搅匀，滤过，并将此药液灌装，封口而成。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体是一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体的质量保证方法。
背景技术
眼睛居五官之首，是心灵之窗，生活中85%到90%的信息要通过视觉传递给大脑，所以人们常说：要像珍惜生命一样爱护自己的眼睛。随着社会经济的不断发展和人民生活水平的日益提高，电视的普及、电脑的广泛应用、电子游戏机的诱惑、长时间近距离看手机等高强度用眼及不科学用眼，电子辐射等的影响，对不同年龄的人群的眼睛造成了很大的影响，存在着各种眼病和眼部不适的困扰，导致视力低下，如近视眼，据报我国小学生近视率已达34.6%，高中学生近视率约达80.7%，大学生近视率高达87%；干眼症及视疲劳等加剧引起的眼涩（异物感，烧灼感）、眼胀、眼痛、眼痒、眼充血等不适症状；还易引起眼底病变，如黄斑变性、眼底出血、视网膜脱离等危害极大的视力问题；同时，眼部周围肤色的变化，也影响人们的形象和信心，如黑眼圈、眼袋、眼部皱纹等。因此，对眼睛保健和护理，人们也越来越重要，其产品的需求量也越来越大。
专利申请号201910447868.9公开了一种醒目护眼贴膜，包括水、甘油、薄荷氧基丙二醇、冰片、丙烯酸(酯)类共聚物和金缕梅的提取物等，用来治疗青春痘、干癣、湿疹、皮肤裂伤和保护眼睛，防止蓝光照射影响，增加眼皮的丰满度等；专利申请号201410804787.7公开了一种护眼贴及其护理方法。该护眼贴主要由中草药药剂和药贴片组成 ；所述中草药组成为：菊花、罗汉果、苍术、决明子、木贼草、夜明砂、女贞子、谷精草、充蔚子；所述药贴片为：由叶黄素、维生素 A、纳米纤维层制成的弧状眼贴片；主要用于改善由于盯着电脑屏幕、书本文件和电视机，导致泪液分泌不够，角膜也会随之发生异常，于是导致了干眼症、发痒、灼痛。这些专利的产品都存在成分简单，作用单一、效果有限的缺点。
本发明提供了一种将主要效用成分制成极易透皮吸收的共载纳米脂质体，再借助促渗剂，共同促进透皮吸收，通过外用贴敷，实现了效用成分透皮吸收直达眼部而发挥作用的目的；本发明的产品作用全面，效果显著，安全无副作用。
与现有技术相比，本发明主要创造性在于，一是含有多种不同性质的营养眼睛的维生素、多肽和中药，药物组方科学合理，其独特的组方具有相互协同作用；二是采用现代最新制剂技术将脂溶性维生素和水溶性维生素以及多肽等药物制成极易吸收的稳定性良好的共载纳米脂质体，并和传统中药一起，加上促渗剂，促进吸收，具有作用全面，起效迅速的特点；三是制成外用贴敷产品，使用方便，避免了直接滴入眼内的刺激性等副作用，使用清凉舒适、具有集“预防、滋养、保健和治疗”于一身，标本兼治的优点，既能补充眼睛营养、改善新陈代谢、滋润眼睛，防治干眼症、近视眼、眼底病变，改善由于视疲劳引起的眼痛、眼痒、眼涩、眼胀等，也有改善眼周的黑眼圈、眼袋、眼部皱纹等作用，实为患者理想的药物；四是通过试验，摸索到一套完整的制备方法和实现工业化生产的关键工艺参数等，产品质量可控，稳定。这些特点构成了该产品的强大竞争优势和巨大市场潜力。
本发明人长期致力于眼科用药及眼部保健护理品的研究，通过技术创新得到本发明。
发明内容
传统护眼贴主要由中药和基质组成，其经典配方为珍珠层粉、菊花、决明子、密蒙花等中药。本发明为改善传统护眼贴对保护视力、缓解眼疲劳、眼部美化等效果不是很好的缺陷，根据现代药效学药物的功效和性质，在祖国传统中医药学理论指导下，运用君、臣、佐、使的组方对传统中药和现代化学药物进行科学组方；经试验得到本发明的配方；其配方由维持视功能重要药物维生素A、维生素B12、维生素B6和富含花青素具有抗氧化作用的欧洲越桔或蓝莓提取物，并与珍珠水解液、菊花、枸杞子等一起构成君药，抗氧化的维生素E、二肽-2、乙酰基四肽-5、棕榈酰三肽-1、烟酰胺等和决明子、密蒙花、积雪草、马齿苋等协助君药增强药物效果为臣药，增加了活血化瘀的丹参、川芎、当归等辅佐成分，促进眼部局部皮肤血流速度加快，血流量增加而作为佐药，同时，优化了促渗剂冰片、薄荷脑的配比和用量，以促进药物更好地吸收，强化了吸收效果，增强使药作用；本发明增强护眼效果，能更好地发挥预防近视和眼底病变，缓解或消除因视觉疲劳而引起的视物模糊、眼球发胀、眼痛、畏光、眼干涩和眼球酸累感等症状，也增强眼部局部皮肤的舒适度等。
本发明的技术方案：
一、将脂溶性维生素和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇等溶解于无水乙醇中，然后将该溶液缓缓注入已加热至45—60℃适量的磷酸盐缓冲溶液中制成脂质体，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在6.4—7.8之间，并搅拌至乙醇除尽为止，得（1）液；
二、将水溶性维生素、多肽等溶解于pH值为6.4—7.8之间的适量的磷酸盐缓冲溶液中, 加入（1）液中，水浴上加热至45—70℃保温孵化25—60分钟制成共载脂质体，再加入脂质体稳定剂等以提高共载脂质体的稳定性，用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，得（2）液；
三、将中药提取物加入沸水中，搅拌使溶解，保温25—60分钟，趁热过滤，滤液冷藏后再过滤，再冷藏，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌和除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得（3）液；
四、将（3）液加热，趁热加入护眼贴基质搅拌混均；护眼贴基质包括渗透压调节剂，其用量为调节体系的渗透压在0.240—0.36Osmol/kg之间；pH调节剂，其用量为调节pH值为6.4—7.8之间；增稠剂，其用量为调节溶液的黏度在0.5—10mm2/s之间；天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液中天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml，其用量为1—6 ml；抑菌剂0.01—4.0 g或2—10ml及纯净水，得（4）液；
五、将（4）液加入上述（2）液中，再加入珍珠水解液和天然冰片、薄荷脑乙醇液，搅拌混均，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至6.4—7.8之间，加水至全量，混均，过滤，最后灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口而成。
优选：
每1000ml该护眼贴通过以下质量保证方法步骤制成：
A.将维生素A及其衍生物和/或其酯类、维生素E及其衍生物和/或其酯类和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加入无水乙醇中，搅拌使溶解；将此药液经注射器缓缓注入已加热至45—60℃80—130ml磷酸盐缓冲溶液中，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在6.8—7.6之间，并不断搅拌至乙醇除尽为止，将脂质体混悬液经过高压均质机均质数遍，使其能够通过0.22µm滤膜过滤，经0.22µm滤膜过滤，得步骤A的制得物；
B.取80—130ml pH值为6.8—7.6的磷酸盐缓冲溶液，加入维生素B12、维生素B6、乙酰基四肽-5和/或二肽-2、棕榈酰三肽-1和/或烟酰胺等搅拌使溶解，然后在缓慢搅拌下慢慢加入步骤A的制得物中，混均后，在45—60℃水浴上孵化25—50分钟，孵化好样品置冰浴中迅速搅拌冷却至室温，在搅拌下再缓缓加入小分子玻璃酸钠、大分子玻璃酸钠、羧甲基壳聚糖、EDTA-2Na等连续缓慢搅拌2小时以上，采用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，冷藏，得步骤B的制得物；
C.取600—800ml纯化水加热煮沸，在搅拌下，加入欧洲越桔提取物、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、丹参提取物、川芎提取物、积雪草提取物等溶解，保温30—60分钟，趁热过滤，收集滤液，放冰箱内2—8℃冷藏24—36小时，过滤，滤液再放入冰箱内2—8℃冷藏12—24小时，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌及除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得步骤C的制得物；
D.加热步骤C的制得物至80℃以上，在搅拌下，加入护眼贴基质，如抑菌剂羟苯乙酯、苯氧乙醇；渗透压调节剂，其用量为调节体系的渗透压在0.260—0.34Osmol/kg之间；pH调节剂，其用量为调节pH值为6.8—7.6之间；冷却至室温，再加入增稠剂，其用量为调节溶液的黏度在1—8mm2/s之间；保湿剂甘油、丙二醇、丁二醇等搅拌混均，在搅拌下加入上述步骤B的制得物中，继续搅拌混合均匀，得步骤D的制得物；
E.在搅拌下，将珍珠水解液加入步骤D的制得物中，再缓慢滴加预先用乙醇溶解好的天然冰片、薄荷脑药用乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌混合均匀，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至6.8—7.6之间，加水至全量，搅匀，过滤除菌，含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平并使药液澄清，得步骤E的制得物；
F.取步骤E的制得物灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口而成。
进一步优选：
每1000ml该护眼贴通过以下质量保证方法步骤制成：
a.将维生素A棕榈酸酯、维生素E醋酸酯和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加入无水乙醇中，搅拌使溶解；将此药液经注射器缓缓注入已加热至50—55℃100ml磷酸盐缓冲溶液中，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在7.2—7.4之间，并不断搅拌至乙醇除尽为止，将此脂质体混悬液经过高压均质机均质数遍，使其能够通过0.22µm滤膜过滤，经0.22µm滤膜过滤，得（a）液；
b.取100ml pH值为7.2—7.4的磷酸盐缓冲溶液，加入维生素B12、维生素B6、乙酰基四肽-5和/或二肽-2、棕榈酰三肽-1和/或烟酰胺等搅拌使溶解，然后在缓慢搅拌下慢慢加入（a）液中，混均后，在50—55℃水浴上孵化30分钟，孵化好样品置冰浴中迅速搅拌冷却至室温，在搅拌下再慢慢加入小分子玻璃酸钠、大分子玻璃酸钠、羧甲基壳聚糖、EDTA-2Na等连续缓慢搅拌2小时以上，采用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，冷藏，得（b）液；
c.取700ml纯化水加热煮沸，在搅拌下，加入欧洲越桔提取物、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、丹参提取物、川芎提取物、积雪草提取物等溶解，保温45分钟，趁热过滤，收集滤液，放冰箱内2—8℃冷藏30—36小时，过滤，弃去滤渣；滤液再放入冰箱内2—8℃冷藏18—24小时，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌和除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得（c）液；
d.加热（c）液至80℃以上，在搅拌下加入羟苯乙酯、苯氧乙醇使溶解；冷却至室温，加入甘油、丙二醇、丁二醇，搅拌混均，在搅拌下加入上述（b）液中，继续搅拌混合均匀，得（d）液；
e.在搅拌下，将珍珠水解液加入（d）液中，再缓慢滴加预先用乙醇溶解好的天然冰片、薄荷脑药用乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌混合均匀，用氯化钠和/或甘露醇调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg之间，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至7.2—7.4之间，加水至全量，搅匀，过滤除菌，含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平并使药液澄清，得（e）液；
f.取（e）液灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口，即得。
再进一步优选：
包括100-300份多种维生素多肽共载纳米脂质体，其中含有维生素A、维生素E、维生素B12、维生素B6、多种小分子活性多肽、脂质体成形剂、脂质体稳定剂，pH为6.4—7.8之间的磷酸盐缓冲溶液，和3-68份多种中药提取物，其中含有珍珠、欧洲越桔、菊花、枸杞子、决明子、密蒙花、丹参、川芎、积雪草等中提取物，以及320—900份护眼贴基质，其中含有用量为调节体系的渗透压在0.240—0.36Osmol/kg之间的渗透压调节剂， 用量为调节pH值为6.4—7.8之间的pH调节剂，用量为调节溶液的运动黏度在1—10mm2/s之间的增稠剂，用量为1—10ml的天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml的天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液的清凉促渗剂，用量为0.05—4.0g和/或1—10ml抑菌剂，保湿剂以及纯净水等，制成的护眼贴药液；以及将该药液灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内，封口，即得。
多种维生素为维生素A及其衍生物和其酯类、维生素E及其衍生物和其酯类、维生素B12、维生素B6等。
多肽包括但不限于二肽-2、乙酰基四肽-5、棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰五肽-8、三肽-2、乙酰基六肽-8、五肽-3、寡肽-1、寡肽-2、寡肽-5、、棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽、棕榈酰五肽-4、棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5、乙酰基四肽-2、乙酰基六肽-8、棕榈酰五肽-4等一种或一种以上组合。
脂质体成形材料包括但不限于：大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰乙醇胺（PE）、胆固醇、胆固醇琥珀酸单酯、磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）等一种或一种以上组合；所述的脂质体制剂的稳定剂包括但不限于：EDTA-2Na、羧甲基壳聚糖、无水乙醇、磷酸盐缓冲溶液、吐温-80、聚乙二醇等一种或一种以上组合。
中药提取物，包括但不限于：珍珠水解液、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、积雪草提取物、马齿苋提取物、丹参提取物、川芎提取物、欧洲越桔提取物、蓝莓提取物等两种或两种以上组合；中药提取物用水加热溶解，冷却后采用微滤和/或超滤，滤液冷藏温度为2—8℃，冷藏时间24小时以上，再微滤和/或超滤，滤液冷藏温度为2—8℃，冷藏时间12小时以上，再微滤和/或超滤，收集滤液，冷藏2—8℃，备用。
渗透压调节剂、pH值调节剂、保湿剂、增稠剂、促渗清凉剂、抑菌剂共同构成护眼贴基质。
具体实施方式
根据本发明内容，下面提出详细的操作步骤。
1、实施例一
护眼贴的成分按重量比为：
维生素A棕榈酸酯0.1g
维生素E醋酸酯 0.5g
维生素B12、0.1g
维生素B6 1g
乙酰基四肽-5 0.1g
棕榈酰三肽-1 0.1g
小分子玻璃酸钠 0.3g
大小分子玻璃酸钠0.2g
大豆磷脂30g
氢化大豆磷脂5g
胆固醇3g
羧甲基壳聚糖1.5g
珍珠水解液 10g
菊花提取物 5g
枸杞子提取物 2g
决明子提取物 6g
密蒙花提取物 5g
丹参提取物 3g
川芎提取物 3g
欧洲越桔提取物 5g
积雪草提取物 3g
冰片 0.5g
薄荷脑 0.05g
乙醇 2ml
甘油 10g
丙二醇 8g
丁二醇5g
EDTA-2Na 0.1 g
磷酸盐缓冲溶液 200ml
氯化钠 调节渗透压至0.260—0.34Osmol/kg
羟苯乙酯0.05 g
苯氧乙醇5ml
纯化水 加至1000ml
制备方法：
（1）取维生素A和/或其衍生物及其酯类、维生素E和/或其衍生物及其酯类、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加入无水乙醇，搅拌使溶解。将此药液经注射器缓缓注入已加热至50℃pH值为7.0左右的100 ml磷酸盐缓冲溶液中，并不断搅拌至乙醇除尽为止，将脂质体混悬液经过高压均质机均质数次，0.22µm滤膜过滤，得（1）液；
（2）另取pH值为7.0左右的100 ml磷酸盐缓冲溶液，加乙酰基四肽-5、棕榈酰三肽-1、维生素B12、维生素B6、玻璃酸钠（小分子）搅拌使溶解搅拌使溶解，然后在缓慢搅拌下慢慢加入上述（1）液中，混合后，在50℃水浴上孵化30分钟，孵化好样品置冰浴中搅拌迅速冷却至室温，在搅拌下再慢慢加入大小分子玻璃酸钠、羧甲基壳聚糖连续缓慢搅拌2小时以上，得（2）液；
（3）取约700毫升的纯化水，在搅拌下，加入欧洲越桔提取物、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、丹参提取物、川芎提取物、积雪草提取物等加热煮沸约10分钟，搅拌使溶解，趁热过滤，收集滤液，放冰箱内冷藏24小时，过滤，滤渣弃去。滤液再放入冰箱内冷藏12小时以上，过滤，收集滤液，得（3）液；
（4）加热（3）液至80℃以上，趁热加入羟苯乙酯、苯氧乙醇、甘油、丙二醇、丁二醇、珍珠水解液搅拌混合均匀，在搅拌下加入上述（2）液中，继续搅拌混合均匀。得（4）液；
（5）取冰片、薄荷脑加入乙醇中，搅拌使溶解，在搅拌下缓慢滴加到（4）液中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟混合均匀，加水至全量，搅匀，过滤，得（5）液；
（6）取（5）液灌装于装有经裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口，即得。
2、实施例二
护眼贴的成分按重量比为：
维生素A棕榈酸酯0.5g
维生素E醋酸酯 2g
维生素B12、0.5g
维生素B6、 0.6g
二肽-2 0.1g
乙酰基四肽-5 0.1g
棕榈酰三肽-1 0.05g
小分子玻璃酸钠 0.5g
大分子玻璃酸钠0.2g
大豆磷脂30g
氢化大豆磷脂5g
胆固醇3g
羧甲基壳聚糖2g
珍珠水解液 5g
菊花提取物 5g
枸杞子提取物 2g
决明子提取物 6g
密蒙花提取物 5g
丹参提取物 3g
川芎提取物 3g
欧洲越桔提取物 5g
积雪草提取物 3g
冰片 0.5g
薄荷脑 0.05g
乙醇 2ml
甘油 10g
丙二醇 8g
丁二醇5g
EDTA-2Na 0.1g
磷酸盐缓冲溶液 调节pH至7.2—7.4
氯化钠 调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg
羟苯乙酯0.05g
苯氧乙醇5ml
纯化水 加至1000ml
制备方法：
类似实施例一。
3、实施例三
护眼贴的成分按重量比为：
维生素A棕榈酸酯1g
维生素E醋酸酯 4g
维生素B12、0.75g
维生素B6、 1g
乙酰基四肽-5 0.1g
棕榈酰三肽-1 0.05g
烟酰胺5g
小分子玻璃酸钠 0.5g
大分子玻璃酸钠0.2g
大豆磷脂30g
氢化大豆磷脂5g
胆固醇3g
羧甲基壳聚糖2g
珍珠水解液 5g
菊花提取物 5g
枸杞子提取物 2g
决明子提取物 6g
密蒙花提取物 5g
丹参提取物 3g
当归提取物 3g
欧洲越桔提取物 5g
积雪草提取物 3g
冰片 0.5g
薄荷脑 0.05g
乙醇 2ml
甘油 10g
丙二醇 8g
丁二醇5g
EDTA-2Na 0.1g
磷酸盐缓冲溶液 调节pH至7.2—7.4
甘露醇 调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg
羟苯乙酯0.05g
苯氧乙醇5ml
纯化水 加至1000ml
制备方法：
类似实施例一。
4、实施例四
护眼贴的成分按重量比为：
维生素A棕榈酸酯1g
维生素E醋酸酯 4g
维生素B12、0.75g
二肽-2 0.1g
乙酰基四肽-5 0.1g
棕榈酰三肽-1 0.05g
神经酰胺2 g
小分子玻璃酸钠 0.3 g
大分子玻璃酸钠0.3 g
大豆磷脂30 g
氢化大豆磷脂5 g
胆固醇3 g
羧甲基壳聚糖2 g
珍珠水解液 5g
菊花提取物 5g
枸杞子提取物 2g
决明子提取物 6 g
密蒙花提取物 5g
丹参提取物 3g
川芎提取物 3g
欧洲越桔提取物 5g
积雪草提取物 3g
冰片 0.5g
薄荷脑 0.05g
乙醇 2ml
丙二醇 8g
丁二醇5g
EDTA-2Na 0.1 g
磷酸盐缓冲溶液 调节pH至7.2—7.4
甘油 调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg
羟苯乙酯0.05g
苯氧乙醇5ml
纯化水 加至1000ml
制备方法：
类似实施例一。
5、实施例五
局部皮肤刺激性实验
取成年新西兰兔6只，普通级，雌雄不限，体重的2 .0一3.okg。试验前24h,将实验动物背部脊柱两侧毛发剪掉(不可损伤表皮),去毛范围为左、右各约5cm×8cm。采用自身对照法，每只兔左侧贴敷本发明实施例四制成的4.5cm×7.5cm的护眼贴（试验），右侧贴敷4.5cm ×7.5cm的生理盐水贴（对照），每天三次，每次30分钟，连续贴敷7d。于每次给药前，给药后立即及给药后约2h和第7天末次给药后 1、6、12、24 h ，观察皮肤变化情况。按表1皮肤刺激实验评分标准进行评分。
表 1 皮肤刺激实验评分标准
试验结果：见表2。
表2 皮肤刺激性反应分值表
结果表明，该护眼贴对新西兰兔皮肤无刺激性，符合皮肤用药的安全性要求。
6、实施例六
眼刺激性实验
取成年新西兰兔6只，普通级，雌雄不限，体重的2 .0一3.okg。试验前，肉眼观察 ：角膜无混浊，结膜无充血、水肿及分泌物，瞳孔圆形，两侧等大，对光反射良好。裂隙灯检查：角膜透明，无云翳、斑翳；虹膜纹理清晰，无充血水肿。将 1%荧光素钠滴眼液滴用，每兔眼滴一滴后用生理盐水冲洗干净，再用裂隙灯观察，角膜未着色者为角膜正常。采用左右眼自身对照法，每只兔左眼滴本发明实施例四制成的护眼贴药液（试验），右眼滴生理盐水（对照），每次一滴，然后轻合眼睑约10s，每天三次，连续给药7d。每日给药前、后观察眼睛的变化情况，以及末次给药后1、24、48、72h和7d，用1%荧光素钠滴眼液滴眼后用生理盐水冲洗干净，及裂隙灯对兔眼部进行检查，观察结膜、角膜、虹膜及其它所观察到的损伤情况，并按表3眼刺激性评分标准进行评分。
表3眼刺激性评分标准
实验动物处死及取材
于给药后3个月观察期结束后，采用空气栓塞法处死动物。同时取眼球进行病理制作。
结果评价
根据SOP/LOC-008-1-1《眼刺激性试验标准操作规程》，按表2的要求，将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。按眼刺激性评价标准判断其刺激程度，见表4。同时对眼球的病理切片进行阅片，观察眼前段（包括角膜、虹膜、结膜）和眼后段（晶状体、视网膜、脉络膜）等组织的病理改变，并进行评价。
表4眼刺激性评价标准
表5 眼刺激性反应分值表
观察眼刺激性情况，6只兔左右眼结膜、角膜、虹膜均未见刺激性，也未观察到其他损伤情况。眼球的病理切片，观察眼前段（包括角膜、虹膜、结膜）和眼后段（晶状体、视网膜、脉络膜）等组织均未见病理性改变。
试验结果表明，试验组和对照组均未有眼刺激性。
7、实施例七
人体试用实验
选取志愿者，男女不限，年龄在12-70岁，身体健康，没有眼部疾患，共30人。采用采用盲试，自身左右眼对照法，即一只眼贴敷本发明实施例四制成的护眼贴（试验），另一只眼贴敷国内某知名品牌护眼贴（对照），每次左右眼随机双盲交替试用，即受试者不知道那只眼睛贴敷的是试验产品还是对照产品；每日两次，每次15—20分钟，连续贴敷7d。于每次贴敷前和贴敷后，检查试验者眼睛，并询问主观感受情况和使用效果，及时作好记录。
试验结果
试验药出现了9例次轻微不适，主要表现微热、微痒；对照药出现21例轻微不适，主要表现微热、微痒。
其他人员均无不适感，大部分人员表示试验药清凉舒适度和保湿抗眼干效果好于对照药，试验药用后有豁然一亮的感觉，很滋润。
Claims (10)
1.一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法，其特征在于：
（1）将脂溶性维生素和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇等溶解于无水乙醇中，然后将该溶液缓缓注入已加热至45—60℃适量的磷酸盐缓冲溶液中制成脂质体，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在6.4—7.8之间，并搅拌至乙醇除尽为止，得（1）液；
（2）将水溶性维生素、多肽等溶解于pH值为6.4—7.8之间的适量的磷酸盐缓冲溶液中,加入（1）液中，水浴上加热至45—70℃保温孵化25—60分钟制成共载脂质体，再加入脂质体稳定剂等以提高共载脂质体的稳定性，用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，得（2）液；
（3）将中药提取物加入沸水中，搅拌使溶解，保温25—60分钟，趁热过滤，滤液冷藏后再过滤，再冷藏，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌和除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得（3）液；
（4）将（3）液加热，趁热加入护眼贴基质搅拌混均；护眼贴基质包括渗透压调节剂，其用量为调节体系的渗透压在0.240—0.36Osmol/kg之间；pH调节剂，其用量为调节pH值为6.4—7.8之间；增稠剂，其用量为调节溶液的黏度在0.5—10mm2/s之间；天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液中天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml，其用量为1—6 ml；抑菌剂0.01—4.0 g或2—10ml及纯净水，得（4）液；
（5）将（4）液加入上述（2）液中，再加入珍珠水解液和天然冰片、薄荷脑乙醇液，搅拌混均，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至6.4—7.8之间，加水至全量，混均，过滤，最后灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口而成。
2.根据权利要求1所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法，其特征在于，每1000ml该护眼贴通过以下质量保证方法步骤制成：
A.将维生素A及其衍生物和/或其酯类、维生素E及其衍生物和/或其酯类和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加入无水乙醇中，搅拌使溶解；将此药液经注射器缓缓注入已加热至45—60℃80—130ml磷酸盐缓冲溶液中，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在6.8—7.6之间，并不断搅拌至乙醇除尽为止，将脂质体混悬液经过高压均质机均质数遍，使其能够通过0.22µm滤膜过滤，经0.22µm滤膜过滤，得步骤A的制得物；
B.取80—130ml pH值为6.8—7.6的磷酸盐缓冲溶液，加入维生素B12、维生素B6、乙酰基四肽-5和/或二肽-2、棕榈酰三肽-1和/或烟酰胺等搅拌使溶解，然后在缓慢搅拌下慢慢加入步骤A的制得物中，混均后，在45—60℃水浴上孵化25—50分钟，孵化好样品置冰浴中迅速搅拌冷却至室温，在搅拌下再缓缓加入小分子玻璃酸钠、大分子玻璃酸钠、羧甲基壳聚糖、EDTA-2Na等连续缓慢搅拌2小时以上，采用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，冷藏，得步骤B的制得物；
C.取600—800ml纯化水加热煮沸，在搅拌下，加入欧洲越桔提取物、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、丹参提取物、川芎提取物、积雪草提取物等溶解，保温30—60分钟，趁热过滤，收集滤液，放冰箱内2—8℃冷藏24—36小时，过滤，滤液再放入冰箱内2—8℃冷藏12—24小时，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌及除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得步骤C的制得物；
D.加热步骤C的制得物至80℃以上，在搅拌下，加入护眼贴基质，如抑菌剂羟苯乙酯、苯氧乙醇；渗透压调节剂，其用量为调节体系的渗透压在0.260—0.34Osmol/kg之间；pH调节剂，其用量为调节pH值为6.8—7.6之间；冷却至室温，再加入增稠剂，其用量为调节溶液的黏度在1—8mm2/s之间；保湿剂甘油、丙二醇、丁二醇等搅拌混均，在搅拌下加入上述步骤B的制得物中，继续搅拌混合均匀，得步骤D的制得物；
E.在搅拌下，将珍珠水解液加入步骤D的制得物中，再缓慢滴加预先用乙醇溶解好的天然冰片、薄荷脑药用乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌混合均匀，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至6.8—7.6之间，加水至全量，搅匀，过滤除菌，含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平并使药液澄清，得步骤E的制得物；
F.取步骤E的制得物灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口而成。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法，其特征在于，每1000ml该护眼贴通过以下质量保证方法步骤制成：
a.将维生素A棕榈酸酯、维生素E醋酸酯和大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加入无水乙醇中，搅拌使溶解；将此药液经注射器缓缓注入已加热至50—55℃100ml磷酸盐缓冲溶液中，磷酸盐缓冲溶液pH值控制在7.2—7.4之间，并不断搅拌至乙醇除尽为止，将此脂质体混悬液经过高压均质机均质数遍，使其能够通过0.22µm滤膜过滤，经0.22µm滤膜过滤，得（a）液；
b.取100ml pH值为7.2—7.4的磷酸盐缓冲溶液，加入维生素B12、维生素B6、乙酰基四肽-5和/或二肽-2、棕榈酰三肽-1和/或烟酰胺等搅拌使溶解，然后在缓慢搅拌下慢慢加入（a）液中，混均后，在50—55℃水浴上孵化30分钟，孵化好样品置冰浴中迅速搅拌冷却至室温，在搅拌下再慢慢加入小分子玻璃酸钠、大分子玻璃酸钠、羧甲基壳聚糖、EDTA-2Na等连续缓慢搅拌2小时以上，采用高压均质机均质数遍，通过0.22µm滤膜过滤除菌，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平，冷藏，得（b）液；
c.取700ml纯化水加热煮沸，在搅拌下，加入欧洲越桔提取物、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、丹参提取物、川芎提取物、积雪草提取物等溶解，保温45分钟，趁热过滤，收集滤液，放冰箱内2—8℃冷藏30—36小时，过滤，弃去滤渣；滤液再放入冰箱内2—8℃冷藏18—24小时，再通过0.22µm滤膜微滤和/或超滤除菌和除弃杂质，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平以及药液澄清，得（c）液；
d.加热（c）液至80℃以上，在搅拌下加入羟苯乙酯、苯氧乙醇使溶解；冷却至室温，加入甘油、丙二醇、丁二醇，搅拌混均，在搅拌下加入上述（b）液中，继续搅拌混合均匀，得（d）液；
e.在搅拌下，将珍珠水解液加入（d）液中，再缓慢滴加预先用乙醇溶解好的天然冰片、薄荷脑药用乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌混合均匀，用氯化钠和/或甘露醇调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg之间，用磷酸氢二钠溶液或者磷酸二氢钠溶液调节pH值至7.2—7.4之间，加水至全量，搅匀，过滤除菌，含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平并使药液澄清，得（e）液；
f.取（e）液灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内、封口，即得。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，其特征在于，每1000ml多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴由下列物质按重量比制备而成：包括100-300份多种维生素多肽共载纳米脂质体，其中含有维生素A、维生素E、维生素B12、维生素B6、多种小分子活性多肽、脂质体成形剂、脂质体稳定剂，pH为6.4—7.8之间的磷酸盐缓冲溶液，和3-68份多种中药提取物，其中含有珍珠、欧洲越桔、菊花、枸杞子、决明子、密蒙花、丹参、川芎、积雪草等中药提取物，以及320—900份护眼贴基质，其中含有用量为调节体系的渗透压在0.240—0.36Osmol/kg之间的渗透压调节剂， 用量为调节pH值为6.4—7.8之间的pH调节剂，用量为调节溶液的运动黏度在1—10mm2/s之间的增稠剂，用量为1—10ml的天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml的天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液的清凉促渗剂，用量为0.05—4.0g和/或1—10ml抑菌剂，保湿剂以及纯净水等，制成的护眼贴药液；以及将该药液灌装于装有裁切成一定形状的护眼贴载体如纯棉布、天然蚕丝布铝塑复合膜袋内或其他容器内，封口，即得。
5.根据权利要求4所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，所述的维生素A包含维生素A及其衍生物和其酯类，其特征在于包括但不限于视黄醇、视黄醛、视黄酸、3-脱氢视黄醇、维生素A棕榈酸酯、维生素 A 醋酸酯、β-胡萝卜素等一种和/或一种以上组合；所述的维生素E包含维生素E及其衍生物和其酯类，其特征在于包括但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚和它们的醋酸酯、琥珀酸酯、烟酸酯、棕榈酸酯等酯类化合物即生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚棕榈酸酯、生育酚亚油酸酯、生育酚磷酸酯、生育酚视黄酸酯、天然维生素E；所述的多种小分子活性多肽，其特征在于包括但不限于二肽-2、乙酰基四肽-5、棕榈酰三肽-1、肉豆蔻酰五肽-8、三肽-2、乙酰基六肽-8、五肽-3、寡肽-1、寡肽-2、寡肽-5、、棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽、棕榈酰五肽-4、棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5、乙酰基四肽-2、乙酰基六肽-8、棕榈酰五肽-4等一种或一种以上组合和/或烟酰胺、神经酰胺等；所述的脂质体成形剂，其特征在于包括但不限于：大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰乙醇胺（PE）、胆固醇、胆固醇琥珀酸单酯、磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）等一种或一种以上组合；所述的脂质体稳定剂，其特征在于包括但不限于：EDTA-2Na、羧甲基壳聚糖、无水乙醇、磷酸盐缓冲溶液、吐温-80、聚乙二醇、玻璃酸钠等一种或一种以上组合。
6.根据权利要求4所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，所述的中药提取物，其特征在于包括但不限于：珍珠水解液、菊花提取物、枸杞子提取物、决明子提取物、密蒙花提取物、积雪草提取物、马齿苋提取物、丹参提取物、川芎提取物、当归提取物、欧洲越桔提取物、蓝莓提取物等两种或两种以上组合。
7.根据权利要求4所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，所述的护眼贴基质，其特征在于含有渗透压调节剂、pH值调节剂、保湿剂、增稠剂、清凉促渗剂、抑菌剂及纯净水，其中，pH调节剂为磷酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐等一种或一种以上组合，其用量为调节pH值为6.4—7.8；渗透压调节剂，为氯化钠、甘露醇、甘油、葡萄糖等一种或一种以上组合，其用量为调节体系的渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间；保湿剂为甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、已二醇等一种或一种以上组合；增稠剂为玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇等一种或一种以上组合，其用量为调节溶液的运动黏度在1—10mm2/s之间；清凉促渗剂为天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液中天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml，其用量为1—10ml；抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵等一种或一种以上组合，其用量为0.05—4.0 g或1—10ml。
8.根据权利要求4、5、6、7所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，其特征在于每1000ml多种维生素-多肽共载纳米脂质体护眼贴由下列物质按重量计制备而成：维生素A及其衍生物和/或其酯类 0.01—2g、维生素E及其衍生物和/或其酯类0.2—5g、维生素B12 0.01—1g、维生素B6 0.1—3g、二肽-2 0—0.5g、乙酰基四肽-5 0.02—0.5g、棕榈酰三肽-1 0.02—0.5g、烟酰胺 0—10g、脂质体制剂成形材料3—90g、脂质体稳定剂1—20g，和珍珠水解液 0.1—10g、菊花提取物 0.5—10 g、枸杞子提取物 0.1—8 g、决明子提取物 0.5—10 g、密蒙花提取物 0.2—8g、丹参提取物 0.5—3 g、川芎提取物 0.5—3 g、欧洲越桔提取物 0.5—5 g、积雪草提取物 0.5—5 g，以及护眼贴基质320—900g，其中，护眼贴基质包括渗透压调节剂，其用量为调节体系的渗透压在0.260—0.34Osmol/kg之间；pH调节剂，其用量为调节pH值为6.8—7.6之间；增稠剂，其用量为调节溶液的运动黏度在1—10mm2/s之间；清凉促渗剂，天然冰片和薄荷脑的药用乙醇溶液中天然冰片和薄荷脑与药用乙醇的比1：1—10g/ml，其用量为1—10ml；抑菌剂0.1—4.0g或1—10ml和纯净水。
9.根据权利要求4、5、6、7、8所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，其特征在于，每1000ml多种维生素-多肽共载纳米脂质体护眼贴由下列物质制备而成：
维生素A及其衍生物和/或其酯类 0.05—2g
维生素E及其衍生物和/或其酯类0.5—5g
维生素B12 0.05—1g
维生素B6 0.5—3g
二肽-2 0—0.3g
乙酰基四肽-5 0.05—0.5g
棕榈酰三肽-1 0.05—0.5g
烟酰胺 0—10g
玻璃酸钠 0.2—3g
大豆磷脂5—50g
氢化大豆磷脂2—20g
胆固醇0.8—10g
羧甲基壳聚糖1—10g
珍珠水解液 0.1—10g
菊花提取物 0.5—10g
枸杞子提取物 0.1—8g
决明子提取物 0.5—10g
密蒙花提取物 0.2—8g
丹参提取物 0.5—5g
川芎提取物 0.5—5g
欧洲越桔提取物 0.5—5g
积雪草提取物 0.5—5g
冰片 0.1—1.0g
薄荷脑 0.05—0.5g
乙醇 1—10ml
甘油 2—30g
丙二醇 2—30g
丁二醇3—30g
EDTA-2Na 0.01—0.5
磷酸盐缓冲溶液 调节pH至7.0—7.4
氯化钠 调节渗透压至0.270—0.31Osmol/kg
羟苯乙酯0.05—0.5g
苯氧乙醇2—10毫升
纯化水 加至1000ml。
10.根据权利要求4、5、6、7、8、9所述的一种制备多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴的质量保证方法制备的多种维生素多肽共载纳米脂质体护眼贴，其特征在于，每1000ml多种维生素-多肽共载纳米脂质体护眼贴由下列物质制备而成：
维生素A棕榈酸酯0.5—2g
维生素E醋酸酯 1.0—5g
维生素B12、0.1—1g
维生素B6、 0.8—2g
乙酰基四肽-5 0.1—0.5g
棕榈酰三肽-1 0.1—0.5g
小分子玻璃酸钠0.2—2g
大分子玻璃酸钠0.1—1g
大豆磷脂5—40g
氢化大豆磷脂2—10g
胆固醇1—6g
羧甲基壳聚糖1—8g
珍珠水解液 0.5—5g
菊花提取物 1—10g
枸杞子提取物 0.5—5g
决明子提取物 1—5g
密蒙花提取物 1—8g
丹参提取物 1—5g
川芎提取物 1—5g
欧洲越桔提取物 1—5g
积雪草提取物 1—5g
冰片 0.25—1.0g
薄荷脑 0.05—0.5g
乙醇 1—10ml
甘油 2—25g
丙二醇 2—25g
丁二醇3—10g
EDTA-2Na 0.01—0.5 g
磷酸盐缓冲溶液 调节pH至7.2—7.4
甘露醇 调节渗透压至0.280—0.30Osmol/kg
羟苯乙酯0.05—0.5g
苯氧乙醇3—6毫升
纯化水 加至1000ml。
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