CN117618432A - Cdk4/6抑制剂的联用药物组合物治疗***癌的用途 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请属于医药技术领域，涉及CDK4/6抑制剂的联用药物组合物治疗***癌的用途，具体涉及式(I)化合物的联用药物组合物治疗***癌的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本公开要求于2022年08月23日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202211017503.0号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，涉及CDK4/6抑制剂的联用药物组合物治疗***癌的用途，具体涉及式(I)化合物的联用药物组合物治疗***癌的用途。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)进入DNA复制期(S1期)。在细胞增殖过程中，CDK4/6与细胞周期素D(CyclinD)形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录而推动细胞周期通过限制点(R点)并从G1期进展到S期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成CyclinD-CDK4/6复合物，能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。WO2016141881公开了作为选择性的CDK4/6抑制剂取代的2-氢-吡唑衍生物，并具体公开了如下结构的式(I)化合物，
***癌是全球范围内男性中第二大常见癌症和第五大癌症相关死亡原因，亚洲***癌的发病率低于欧美等发达国家。***癌初诊时绝大多数是激素敏感型***癌，因此对于初诊的***癌患者主要采用内分泌治疗包括去势(手术去势或药物去势)及抗雄激素治疗，但在经过所述传统内分泌治疗后患者终将进展为转移性去势抵抗性***癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)，是最致命的***癌表型。研究显示mCRPC阶段患者5年生存率不到30％，虽然在临床研究显示患者中位总生存已经接近3年，然而真实世界研究中患者中位生存仍往往不足2年。在临床实践中mCPRC一线治疗进展后，仅有不到一半患者能接受到二线治疗，可能是影响真实世界中患者生存的关键。因此，进一步提升mCRPC一线治疗的临床获益是mCRPC患者治疗亟待解决的问题。
发明内容
一方面，本公开提供用于治疗或预防***癌的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供用于治疗或预防***癌的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开提供用于治疗或预防***癌的方法，其包括向有需要的个体给予治疗或预防有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
另一方面，本公开提供如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途。
另一方面，本公开提供如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在治疗或预防***癌的药物中的用途。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(I)化合物的单马来酸盐。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是作为单一活性剂使用。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以是包含治疗或预防有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防***癌的给药周期是2～6周。在本公开的一些实施方案中，所述治疗或预防***癌的给药周期是2周、3周、4周、5周、6周或所述任意值形成的范围。在本公开的一些实施方案中，所述治疗或预防***癌的给药周期是4周。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗或预防相关的毒性、患者的年龄和健康状态确定，例如可以根据受试者/患者血常规化验结果确定，所述血常规化验结果包括血小板计数、中性粒细胞计数、或血红蛋白浓度等。在部分实施方案中，给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为20mg至300mg。在部分实施方案中，给予所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可选自20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg或300mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值，例如20mg至300mg、50mg至300mg、50mg至240mg、60mg至240mg、120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg等。在部分特定实施方案中，给予所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可选自120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为20mg至300mg。在部分实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量可选自20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg或300mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值，例如20mg至300mg、50mg至300mg、50mg至240mg、60mg至240mg、120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg等。在部分特定实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量可选自120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg。
给予本公开所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在部分实施方案中，每天一次或两次给予所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。给予所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可以单剂量形式给药。在一个实施方案中，以单剂量每天给药一次或两次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次或两次。在一个具体的实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
给予本公开所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可以多剂量形式给药。在一个实施方案中，以多剂量每天给药一次或两次。在一个实施方案中，以多剂量的口服固体制剂每天给药一次或两次。在一个具体的实施方案中，以多剂量的口服固体制剂每天给药一次。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，优选地，其为多剂量药物组合物。在部分实施方案中，所述提供的药物组合物含有20mg至300mg的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在部分实施方案中，所述提供的药物组合物含有20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg或300mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如20mg至300mg、50mg至300mg、50mg至240mg、60mg至240mg、120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg。在部分实施方案中，所述提供的药物组合物含有120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在部分实施方案中，所述提供的药物组合物含有120mg、150mg或180mg所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在部分实施方案中，所述提供的药物组合物含有180mg所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日剂量。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日一次剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日一次剂量，每次剂量分别为单剂量或多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日一次剂量，每次剂量为多剂量，其由单剂量为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物由单剂量为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防***癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防***癌的说明，所述说明包括28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防***癌的说明，所述说明包括28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日一次施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、22日、23日、24日、25日、26日、27日或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒包含1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、或28日剂量，或者任意前述值作为端点构成的范围的剂量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒包含每日剂量为20mg至300mg的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在部分实施方案中，所述试剂盒包含每日剂量可选自20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg或300mg，或者任意前述值作为端点构成的范围或其中的任意值，例如20mg至300mg、50mg至300mg、50mg至240mg、60mg至240mg、120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg等的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在部分特定实施方案中，所述试剂盒包含每日剂量可选自120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在部分特定实施方案中，所述试剂盒包含每日剂量可选自120mg、150mg或180mg的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在部分特定实施方案中，所述试剂盒包含每日剂量可选自180mg的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述治疗或预防***癌的方法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为每日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每日给药1次或2次；在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每日给药1次；在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每日空腹口服给药1次。
在本公开的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，在每个周期的第1-28天连续每日一次施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，28天为一个治疗周期，每个治疗周期施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为1680～6720mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量选自1680～5040mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量选自1680mg、3360mg、4200mg、5040mg或所述任意两个值所形成的范围(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为3360～5040mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为4200mg或5040mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在本公开的部分方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为5040mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。
在本公开的一些实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复所述治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制为适合于向人口服给药的制剂形式，例如包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服胶囊。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的口服胶囊的单剂量规格为50mg或60mg；优选单剂量规格为60mg。
另一方面，本公开提供了一种药物组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙
另一方面，本公开提供了用于治疗或预防***癌的药物组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙、和第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙、和第三药物联合使用以治疗或预防***癌的说明，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合包括：式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙、和第三药物的药物组合物，其中第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合包括：式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、醋酸阿比特龙的药物组合物、和第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、醋酸阿比特龙的药物组合物、和第三药物的药物组合物联合使用以治疗或预防***癌的说明，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开提供用于治疗或预防***癌的方法，其包括向所述患者给予治疗或预防有效量的如上所述的药物组合。
另一方面，本公开提供如上所述的药物组合在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途。
另一方面，本公开提供如上所述的药物组合在治疗或预防***癌的药物中的用途。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合的式(I)化合物药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(I)化合物的单马来酸盐。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为20mg至300mg、50mg至300mg、50mg至240mg、60mg至240mg、120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为120mg至240mg、120mg至180mg、150mg至180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为150mg至180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg、200mg、225mg、240mg、250mg、275mg或300mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为120mg、150mg、180mg、200mg、225mg或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为150mg或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量形式。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量，且每次剂量为单剂量或多剂量、通常为多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有单剂量以式(I)化合物计为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有以式(I)化合物计为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有单剂量以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防***癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有250mg～1500mg、250mg～1250mg、250mg～1000mg或500mg～1000mg的醋酸阿比特龙，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg或1500mg的醋酸阿比特龙，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有500mg、750mg或1000mg的醋酸阿比特龙，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有1000mg的醋酸阿比特龙，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，醋酸阿比特龙的药物组合物为单剂量或多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，醋酸阿比特龙的药物组合物为多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，醋酸阿比特龙的药物组合物为每日剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，醋酸阿比特龙的药物组合物为每日一次剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有单剂量250mg的醋酸阿比特龙的药物组合物。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有250mg的醋酸阿比特龙或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有的醋酸阿比特龙的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有醋酸阿比特龙用于治疗或预防***癌的说明。在本公开的一些实施方案中，所述说明可以为市售的醋酸醋酸阿比特龙片试剂盒中的说明书中的说明。在本公开的一些实施方案中，所述说明为正大天晴药业集团股份有限公司生产的醋酸阿比特龙片(例如)说明书中的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有5mg～40mg、5mg～35mg、5mg～20mg或10mg～20mg的第三药物，或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有5mg～20mg或10mg～20mg的第三药物，或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有5mg、10mg、15mg或20mg的第三药物，或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有10mg或20mg的第三药物，或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，所述第三药物的药物组合物为单剂量或多剂量形式，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，所述第三药物的药物组合物为多剂量形式，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，所述第三药物的药物组合物为每日剂量，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，所述第三药物的药物组合物为每日两次剂量，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有单剂量5mg的第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有5mg的第三药物或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其含有的第三药物的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有第三药物用于治疗或预防***癌的说明，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。在本公开的一些实施方案中，所述说明可以为市售的***片或***龙片试剂盒中的说明书中的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为20mg至300mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、250mg～1500mg的醋酸阿比特龙，以及含有5mg～40mg的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有以式(I)化合物计为120mg至240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、250mg～1000mg的醋酸阿比特龙，以及含有5mg～20mg的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为120mg、150mg、180mg、200mg、225mg或240mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和500mg、750mg或1000mg的每日剂量的醋酸阿比特龙，以及含有5mg、10mg、15mg或20mg的每日剂量的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为120mg、150mg或180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、1000mg的每日剂量的醋酸阿比特龙，以及含有10mg或20mg的每日剂量的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为150mg或180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、1000mg的每日剂量的醋酸阿比特龙，以及含有10mg的每日剂量的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、1000mg的每日剂量的醋酸阿比特龙，以及含有10mg的每日剂量的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，每28天为一个治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计的单剂量为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的单剂量为250mg的醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的单剂量为5mg的第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物、以醋酸阿比特龙计为250mg的醋酸阿比特龙或其药物组合物，以及分别以第三药物计为5mg的第三药物或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合含有：以式(I)化合物计的单剂量为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的单剂量为250mg的醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的单剂量为5mg的第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。或者，所述药物组合处于单次给予制剂的形式，所述药物组合含有：以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物、以醋酸阿比特龙计为250mg的醋酸阿比特龙或其药物组合物，以及分别以第三药物计为5mg的第三药物或其药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为1680～5040mg(例如1680mg、3360mg、4200mg或5040mg)的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的总剂量为7000～28000mg的含有醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的总剂量为140～560mg的含有第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为4200mg或5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的总剂量为28000mg的含有醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的总剂量为280～560mg的含有第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的总剂量为28000mg的含有醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的总剂量为280mg的含有第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙，和第三药物可以分别呈药物组合物形式或者一起呈药物组合物形式，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开还提供一种试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二药物组合物，其中含有醋酸阿比特龙；以及和(c)第三药物组合物，其中含有***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开还提供一种用于治疗或预防***癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二药物组合物，其中含有醋酸阿比特龙；以及和(c)第三药物组合物，其中含有***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。或者，本公开还提供一种用于治疗或预防***癌的药物组合，其含有：式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、醋酸阿比特龙的药物组合物；和第三药物的药物组合物，其中第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述醋酸阿比特龙被制备成单位制剂中含有250mg的醋酸阿比特龙，所述第三药物被制备成单位制剂中含有5mg的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述醋酸阿比特龙被制备成单位制剂中含有250mg的醋酸阿比特龙，所述第三药物被制备成单位制剂中含有5mg的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开还提供了治疗或预防***癌的方法，其包括向有需要的个体施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物，例如向有需要的个体施用治疗或预防有效量的本公开的上文所述的药物组合，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开还提供了一种用于治疗患有***癌个体的联合疗法，所述方法包括向所述个体单独施用治疗或预防有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和单独施用治疗或预防有效量的醋酸阿比特龙，以及单独施用治疗或预防有效量的第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
另一方面，本公开还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合醋酸阿比特龙和第三药物在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途，例如本公开所述药物组合在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合为本公开的上文所述的任一药物组合。
另一方面，本公开还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合醋酸阿比特龙和第三药物用于治疗或预防***癌的用途，例如本公开所述药物组合用于治疗或预防***癌的用途，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述试剂盒、方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物的各定义，同上文所述的药物组合中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物所定义，例如含量、剂量、存在形式、包装形式等等，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物各自呈药物组合物形式，可同时、分开、并行、顺序或间隔给药，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物分别具有相同或者不同的治疗周期，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。在本公开的一些具体的实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或每4周为一个治疗周期，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。优选的，每4周为一个治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其药学上可接受的盐每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以单剂量或多剂量方式给药，通常以多剂量方式给药；进一步地，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为120mg；或者，每日剂量为150mg；或者，每日剂量为180mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为150mg；或者，每日剂量为180mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为180mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为50mg和/或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以单等份或多个等份(例如2等份、4、等份、7个等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的醋酸阿比特龙的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：醋酸阿比特龙每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的醋酸阿比特龙的含量为每日剂量，其中醋酸阿比特龙以单剂量或多剂量方式给药，通常以多剂量方式给药；进一步地，其中醋酸阿比特龙以多剂量方式每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述醋酸阿比特龙通过如下方式给药：每日剂量为250mg；或者，每日剂量为500mg；或者，每日剂量为750mg；或者每日剂量为1000mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述醋酸阿比特龙通过如下方式给药：每日剂量为500mg；或者，每日剂量为1000mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述醋酸阿比特龙通过如下方式给药：每日剂量为1000mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的醋酸阿比特龙以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为250mg的醋酸阿比特龙的药物组合物组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述醋酸阿比特龙以连续每日给药的方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的醋酸阿比特龙的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用醋酸阿比特龙。其中，醋酸阿比特龙以单等份或多个等份(例如2等份、4、等份、7个等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的第三药物的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：第三药物每日给药2次，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的第三药物的含量为每日剂量，其中第三药物以单剂量或多剂量方式给药，通常以单剂量方式给药，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙；进一步地，其中第三药物以每次单剂量方式每日给药2次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述第三药物通过如下方式给药：每日剂量为10mg；或者，每日剂量为20mg，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述第三药物通过如下方式给药：每日剂量为10mg，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的第三药物以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为5mg的第三药物的药物组合物组成，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述第三药物以连续每日给药的方式给药，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述药物组合中的第三药物的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。其中，第三药物以单等份或多个等份(例如2等份、4、等份、7个等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为1680～5040mg。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量选自1680mg、3360mg、4200mg或5040mg或所述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为4200mg或5040mg的。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为5040mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有醋酸阿比特龙的总剂量为7000～28000mg。在部分的实施方案中，所述含有醋酸阿比特龙的总剂量选自7000mg、14000mg、21000mg或28000mg或所述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有醋酸阿比特龙的总剂量优选为21000mg或28000mg。在部分的实施方案中，所述含有醋酸阿比特龙的总剂量优选为28000mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，每天给药2次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有第三药物的总剂量为140～560mg，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。在部分的实施方案中，所述含有第三药物的总剂量选自140mg、280mg或560mg或所述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有第三药物的总剂量优选为280mg或560mg。在部分的实施方案中，所述含有第三药物的总剂量优选为280mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期；含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为4200mg或5040mg的；醋酸阿比特龙每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有醋酸阿比特龙的总剂量为28000mg；第三药物每天给药2次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有第三药物的总剂量为280mg，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
本公开的实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复所述治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合、方法、联合疗法或用途，可使患者的最佳疗效至少达到PSA50、软组织病灶SD和骨病灶非PD。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，所述第三药物选自醋酸***或醋酸***龙。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，所述第三药物选自醋酸***。
在本公开的一些实施方案中，所述***癌选自***腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述***腺癌选自腺泡性腺癌、萎缩型腺癌、微囊型腺癌、泡沫样腺型腺癌、黏液(胶样)腺癌、印戒型腺癌、多形性巨细胞腺癌和肉瘤样癌。
在本公开的一些实施方案中，所述***腺性肿瘤选自腺泡性腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述***癌选自去势抵抗性***癌。
在本公开的一些实施方案中，所述***癌选自转移性去势抵抗性***癌。
在本公开的一些实施方案中，所述***癌选自转移性去势抵抗性***腺癌。
本公开中，所述转移性去势抵抗性***癌为影像学(如骨扫描和CT/MRI)证实的转移性疾病。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌为在接受去势治疗的条件下发生疾病进展的***癌。
本公开中，所述疾病进展是指至少两次连续PSA值升高且间隔至少一周、和/或经RECIST 1.1评估的疾病进展，和/或经PCWG3评估的骨骼疾病进展。
本公开中，所述去势治疗包括手术治疗、放疗去势治疗和药物去势治疗；所述手术治疗是指双侧睾丸切除术治疗；所述药物去势治疗包括醋酸赛普罗特博、非那雄胺、醋酸阿比特龙、氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙基己烯雌酚、醋酸甲地孕酮、磷雌酚、磷酸雌莫司汀、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林、阿布瑞克、地加瑞克或西曲瑞克中的一种或多种药物任意组合治疗。在本公开的一些实施方案中，所述药物去势治疗包括曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、阿布瑞克、地加瑞克或西曲瑞克中的一种或多种药物任意组合物治疗。在本公开的一些实施方案中，所述药物去势治疗包括曲普瑞林、亮丙瑞林或戈舍瑞林治疗。在本公开的一些实施方案中，所述药物去势治疗包括阿布瑞克、地加瑞克或西曲瑞克治疗。在本公开的一些实施方案中，所述药物去势治疗包括氟他米特、尼鲁米特或比卡鲁胺治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过放疗去势治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过药物去势治疗，所述药物去势治疗包括比卡鲁胺、阿比特龙、多西他赛、戈舍瑞林、亮丙瑞林或比卡鲁胺的一种或多种药物任意组合治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过药物去势治疗，所述药物去势治疗包括比卡鲁胺、阿比特龙或多西他赛的一种或多种药物任意组合治疗；或者，所述药物去势治疗包括戈舍瑞林、亮丙瑞林或比卡鲁胺的一种或多种药物任意组合治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过药物去势治疗和放疗去势治疗，包括戈舍瑞林、亮丙瑞林或比卡鲁胺的一种或多种药物任意组合治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过比卡鲁胺、阿比特龙或/和多西他赛的治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述患者既往接受过放疗、戈舍瑞林、亮丙瑞林或/和比卡鲁胺的治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌患者的血清睾酮水平≤1.73nmol/L(50ng/dL)。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌为未经手术去势治疗的患者，所述患者持续使用雄激素剥夺疗法(ADT)，所述雄激素剥夺疗法(ADT)包括曲普瑞林、亮丙瑞林或戈舍瑞林治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌为未经手术去势治疗的患者，所述患者持续使用雄激素剥夺疗法(ADT)，所述雄激素剥夺疗法(ADT)包括阿布瑞克、地加瑞克或西曲瑞克治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌为手术去势治疗的患者。
在本公开的一些实施方案中，所述转移性去势抵抗性***癌为终止所有既往癌症治疗(雄激素剥夺疗法(ADT)和骨质流失预防性治疗除外)的患者。
本公开的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部地共同与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制。本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。本公开的一些实施方案，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的用于癌症的治疗剂，优选用于***癌的治疗剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐
本公开的式(I)化合物可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(I)化合物形式。例如，式(I)化合物的药学上可接受的盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
关于本公开所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，式(I)化合物与形成可药用盐的酸根离子的摩尔比可为1:1。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的马来酸盐(例如式(I)化合物的单马来酸盐)。
本公开中涉及的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的量。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐以式(I)化合物的盐形式存在。
本公开所用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过现有技术的方法制备，例如参照WO2016141881的方法进行制备。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(I)化合物计为50mg或60mg。或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(I)化合物计为60mg。或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在本公开的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为胶囊。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的胶囊。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
醋酸阿比特龙
如本公开所用，醋酸阿比特龙(Abiraterone)化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，其具有如下式(II)化合物所示的结构式：
醋酸阿比特龙的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述醋酸阿比特龙的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、注射用水等。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。
在本公开的一些实施方案中，所述醋酸阿比特龙的药物组合物的单剂量为250mg。
本公开所用的醋酸阿比特龙片可以通过市售获得，例如正大天晴药业集团股份有限公司生产的醋酸阿比特龙片(例如)。
***或醋酸***
如本公开所用，***(Prednisone)化学名为17α,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，其具有如下式(III)化合物所示的结构式：
如本公开所用，醋酸***化学名为17α,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，其具有如下式(IV)化合物所示的结构式：
***或醋酸***的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述***或醋酸***的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、注射用水等。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。
在本公开的一些实施方案中，所述***或醋酸***的药物组合物的单剂量为5mg。
本公开所用的***片或醋酸***片可以通过市售获得。
***龙或醋酸***龙
如本公开所用，***龙(prednisolone)化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其具有如下式(V)化合物所示的结构式：
如本公开所用，醋酸***龙化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮21-醋酸酯，其具有如下式(VI)化合物所示的结构式：
***龙或醋酸***龙的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述***龙或醋酸***龙的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、注射用水等。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为片剂。
在本公开的一些实施方案中，所述***龙或醋酸***龙的药物组合物的单剂量为5mg。
本公开所用的***龙片或醋酸***龙片可以通过市售获得。
施用方式
下述内容并非限制本公开的药物组合的施用方式。
本公开的药物组合中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在本公开的一些实施方案中，本公开的药物组合中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地口服施用。
本公开的药物组合中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
技术效果
本公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐无论作为单一活性剂使用，还是作为药物组合使用，均具有如下效果：
(1)在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生较好的疗效；
(2)提供在患者中具有良好耐受的治疗，不良反应和/或并发症少；
(3)提供在所治疗患者之中的较好的疾病控制率；
(4)提供在所治疗的患者中较长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(5)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供较长时间的疾病缓解持续时间(DOR)。
本公开的药物组合“临床有收益”包括但不限于：临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观缓解率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、PSA缓解率较高、至PSA进展时间延长、临床获益率(CBR)较高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。
本公开所述PSA缓解率是指PSA下降超过基线值50％并维持4周以上的受试者所占百分比例。
本公开所述PSA50是指PSA下降超过基线值50％并维持4周以上。
本公开所述临床获益率(CBR)是指按照RECIST 1.1标准评定最佳总体疗效(BOR)为CR、PR和持续≥24周的SD受试者所占的比例。
至PSA进展时间是指从首次给药开始至确认出现PSA进展的时间。PCWG3标准定义的PSA进展为：对于治疗12周时PSA有下降≥50％的受试者，PSA升高超过最低值25％且绝对值相较于最低值增加≥2ng/mL，并经≥3周后第二次PSA检测确证；对于治疗12周时PSA无应答的受试者，PSA升高超过基线25％且绝对值相较基线值增加≥2ng/mL，并经≥3周后第二次PSA检测确证。
定义和说明
如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。在本文中，术语“药物组合”和“药物组合”可互换使用。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising以及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
术语“患者”或“个体/受试者”是指哺乳动物，例如灵长类动物(人、猕猴、黑猩猩等)、啮齿动物(小鼠、大鼠、兔等)、猫科动物、犬科动物等，优选人。在本公开的一些实施方案中，所述患者和所述个体为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
术语“药学上可接受的”或“可药用的”是指用于制备药物组合物的载体、赋形剂或辅料，该载体、赋形剂或辅料通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其它方面不合乎需要，而且包括其对于人类药物的使用是可接受的。
术语“治疗或预防有效量”意指化合物被施用于人来治疗或预防疾病时，足以实现对该疾病的治疗或预防的量。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善、减轻或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制或迟滞其发展；(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“施用”和“给药”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种向个体物理引入包含治疗剂的组合物。在某些实施方案中，施用为口服施用。
术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。
术语“单剂量”或“单位制剂”是指含有一定量活性成分的药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量或单位制剂；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量单位制剂。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、并行地或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于个体。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对个体施用本公开的化合物或其药物组合。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
术语“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
如本文所用，“药物组合”、“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”，反之亦然。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本公开时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
在本文中，“PSA”是指***特异抗原。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
实施例
下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本公开。它们不应该被认为是对本公开范围的限制，而只是本公开的示例性说明和典型代表。
实验例1体外细胞增殖抑制活性
采用CellTiterGlo技术，在0.3μM浓度下抑制细胞增殖72小时，并行测试式(I)化合物和Abemaciclib对Rb基因正常细胞的抗增殖效力。
抗细胞增殖结果见表1。
表1
实验例2式(I)化合物在DU145人胃癌裸小鼠皮下移植瘤模型中的药效学评价
在SPF级雌性裸小鼠(来源：常州卡文斯实验动物有限公司)右侧腋窝皮下接种DU145细胞，5×106个/只(1:1混合Matrigel)。待肿瘤平均体积达100mm3左右时，将动物分组。
分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
检测指标及计算公式如下：
肿瘤体积，TV(mm3)＝1/2×(a×b2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TVt/TV0；其中，TV0为第0天肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％；其中，TRTV为治疗组RTV；CRTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤生长抑制率，TGI(％)＝(1-TW/TW0)×100％；其中，TW为治疗组瘤重，TW0为溶媒对照组瘤重。
体重变化率，WCR(％)＝(Wtt-Wt0)/Wt0×100％；其中，Wt0为第0天小鼠体重，Wtt为每一次测量时的小鼠体重。
实验例3临床试验
本研究共分为2个队列，分为队列1和队列2，其中队列1为式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独治疗队列，队列2为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙、醋酸***联合治疗队列。队列1和队列2均入组转移性去势抵抗性***癌受试者，评估式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独治疗，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙、醋酸***联合治疗的初步疗效和安全性。
1.1入选标准：
1)年龄18岁或以上，80岁及以下男性患者(以签署知情同意书日期计算)；愿意且能够提供书面知情同意，依从性好；
2)组织学或细胞学证实的***腺癌；
3)影像学(如骨扫描和CT/MRI)证实的转移性疾病；
4)筛选访视时血清睾酮水平≤1.73nmol/L(50ng/dL)。未进行双侧睾丸切除术的患者在整个研究期间需要继续使用ADT[***释放激素类似物(LHRHa，激动剂/拮抗剂)]治疗；
5)在连续ADT期间/睾丸切除术后，在纳入研究时确定的疾病进展，定义为满足以下一条或多条标准：
(1)至少两次连续PSA值升高且间隔至少1周；如果确定PSA升高是唯一的进展证据，最后一个结果必须至少为1.0ng/mL。接受抗雄激素治疗的患者必须在停药后发生PSA进展(自最后一次氟他胺给药后≥4周，或自最后一次比卡鲁胺或尼鲁米特后≥6周)；
(2)经RECIST 1.1评估的疾病进展，无论是否存在PSA进展；
(3)经PCWG3评估的骨骼疾病进展，即骨扫描发现有≥2个新发病灶，至少8周后再次评估又发现≥2个上次评估的新骨病灶以外的新发病灶，无论是否存在PSA进展；
6)患者必须终止所有既往癌症治疗(ADT和骨质流失预防性治疗除外)，且在首次用药之前既往治疗或外科手术的所有急性毒性效应均已恢复至≤1级或基线(根据不良事件通用术语标准第5.0版
[CTCAE v 5.0])，脱发和周围神经病除外，且自最后1次既往全身性或放射治疗的洗脱期如下：
(1)从使用5-α还原酶抑制剂(例如度他雄胺、非那雄胺)、***和环丙孕酮至入组必须已经过至少4周；
(2)从使用化疗(即多西他赛治疗mHSPC)至入组必须已经过至少4周。
(3)从大手术或放射治疗至入组必须已经过至少4周；
7)具有充足的器官功能，符合下列标准：
(1)血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
a.血红蛋白(HGB)≥9.0g/L；
b.中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L；
c.血小板计数(PLT)≥90×109/L；
(2)生化检查需符合以下标准：
a.总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)；Gilbert综合症患者≤3×ULN；
b.丙氨酸基转移酶(ALT)和天门冬氨酸基转移酶(AST)≤2.5×ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；
c.血清肌酐(CR)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥60ml/min；
d.血清钾离子(K+)≥3.5mmol/L，血清白蛋白(ALB)≥3.0g/dL；
(3)尿常规检查标准：尿常规提示尿蛋白<++；若尿蛋白≥++，需证实24小时尿蛋白定量≤1.0g；
(4)凝血功能或甲状腺功能检查需符合以下标准：
凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(未接受过抗凝治疗)；
(5)心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50％；
(6)12-导联心电图评估：QTc<450ms(男性)；
8)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)为0至1，预计生存期≥6个月；
9)愿意遵守研究程序。具有生育能力的患者必须同意在研究期间和最后1次研究治疗给药后至少3个月内使用有效的避孕方法并避免捐精。
1.2试验药
式(I)化合物的胶囊：规格50mg或60mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
醋酸阿比特龙片：规格250mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
醋酸***片：规格5mg，由正大天晴药业集团股份有限公司购买并提供。
1.3给药方案
式(I)化合物胶囊：150m或180mg(以式(I)化合物计)，空腹口服，每日一次，连续服用28天为一个治疗周期。
醋酸阿比特龙片：1000mg，晨空腹口服给药，每日一次，连续服用28天为一个治疗周期。
醋酸***片：5mg，晨餐后及晚餐后口服给药，每日两次，连续服用28天为一个治疗周期。
1.4评价标准
有效性评价标准：按照实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)评估***和软组织疾病进展；按照***癌临床试验工作组3(PCWG3)“2+2”原则评估骨骼疾病进展；按照PCWG3定义评估PSA进展。
安全性评价标准：采用NCI－CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。试验期间应如实填写不良事件记录表，包括不良事件的发生时间、严重程度、与研究治疗的相关性、持续时间、采取的措施和转归等。
本领域技术人员将认识到，本公开的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本公开的精神和构思的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本公开的保护范围内。
1.5结果
表2为转移性去势抵抗性***癌患者的代表性病例，结果显示，式(I)化合物胶囊联合醋酸阿比特龙和醋酸***治疗***癌有显著的临床获益，包括：患者能达到PSA缓解，以及最佳疗效为SD且持续≥24周等。
表2
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Claims (10)
1.用于治疗或预防***癌的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途，
3.一种药物组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙，
4.用于治疗患者的***癌的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、醋酸阿比特龙和第三药物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙，
5.权利要求3所述的药物组合或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗或预防***癌的药物中的用途。
6.根据权利要求2或5所述的用途，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为20mg至300mg。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，28天为一个治疗周期，每个治疗周期施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为1680～6720mg。
8.根据权利要求3所述的药物组合，其中含有250mg～1500mg、250mg～1250mg、250mg～1000mg或500mg～1000mg的醋酸阿比特龙。
9.根据权利要求3所述的药物组合，其中含有5mg～40mg、5mg～35mg、5mg～20mg或10mg～20mg的第三药物，所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
10.根据权利要求6所述的用途，其中，28天为一个治疗周期，所述药物组合包括：以式(I)化合物计的总剂量为1680～5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、以醋酸阿比特龙计的总剂量为7000～28000mg的含有醋酸阿比特龙的药物组合物，以及分别以第三药物计的总剂量为140～560mg的含有第三药物的药物组合物，其中所述第三药物选自***、醋酸***、***龙或醋酸***龙。
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