CN116940363A - Cdk4/6抑制剂的联用药物组合物及其用途 - Google Patents
Cdk4/6抑制剂的联用药物组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及CDK4/6抑制剂的联用药物组合物及其用途，具体涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群的联用药物组合物。本公开还涉及该联用药物组合物用于治疗乳腺癌的用途。本公开的联用药物组合物在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效。
Description
相关申请的交叉引用
本公开要求于2021年03月03日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110236331.5号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本公开属于医药技术领域，涉及CDK4/6抑制剂的联用药物组合物及其用于治疗乳腺癌的用途。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)进入DNA复制期(S1期)。在细胞增殖过程中，CDK4/6与细胞周期素D(CyclinD)形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)。肿瘤抑制蛋白Rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子E2F，E2F激活进一步转录而推动细胞周期通过限制点(R点)并从G1期进展到S期。因此，抑制CDK4/6使之无法形成CyclinD-CDK4/6复合物，能够阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。WO2016141881公开了作为选择性的CDK4/6抑制剂取代的2-氢-吡唑衍生物，并具体公开了如下结构的式(I)化合物，
氟维司群(fulvestrant)，化学名称为：7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬基]雌-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇。氟维司群相对分子质量为606.77，为白色或类白色粉末，不溶于水。氟维司群是一类新的***受体拮抗剂-***受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物，可以在细胞水平下与***受体结合、阻断并降解***受体，从而阻断***作用下的肿瘤细胞生长。
世界癌症报告数据显示2012年全球乳腺癌新发病例约达170万，死亡约50万，分别占女性所有新发癌症的25％，所有癌症死亡的15％，均列居首位。在每年新发乳腺癌病例中，3％-10％的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，30％-40％可发展为晚期乳腺癌，5年生存率约20％。
晚期乳腺癌(ABC)患者在治疗方案的选择及疗效方面有其特殊性，目前尚缺乏公认的标准治疗方案。晚期乳腺癌的总体中位生存期为2-3年，不同分子亚型的情况有所不同。对于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性的ABC患者，抗HER2治疗可改变HER2阳性ABC患者的自然病程，并显著延长生存时间；但对于三阴性ABC患者，其总体预后尚未取得明显改善。激素受体阳性(HR+)乳腺癌约占乳腺癌的65％-75％，内分泌治疗以其与化疗相当的治疗疗效和较小的毒副作用，成为激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌的首选治疗方案。
尽管内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案，但约有30％激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗原发耐药，而且几乎全部患者在后续治疗中出现继发耐药，因此如何克服内分泌治疗耐药已经成为乳腺癌治疗领域亟待解决的难题。
发明内容
一方面，本公开提供了一种联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群
另一方面，本公开提供了用于治疗或预防乳腺癌的联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I) 化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群联合使用以治疗或预防乳腺癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物包括：式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和氟维司群的药物组合物联合使用以治疗或预防乳腺癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，在所述联用药物组合物中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(I)化合物的单马来酸盐。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg、150～180mg或150～240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为150～240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为60mg、120mg或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为150mg或180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为单剂量或多剂量形式。在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量，且每次剂量为单剂量或多剂量、通常为多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有单剂量以式(I)化合物计为5mg、50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或者，所述联用药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为5mg、50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有单剂量以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或者，所述联用药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防乳腺癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有125mg～1000mg、125mg～750mg、250mg～750mg或250mg～500mg的氟维司群，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有125mg、250mg、500mg、750mg或1000mg的氟维司群，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有250mg或500mg的氟维司群，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有500mg的氟维司群，或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，氟维司群的药物组合物为单剂量或多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，氟维司群的药物组合物为多剂量形式。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，氟维司群的含量为每个治疗周期的剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述氟维司群的含量为每个治疗周期一次给药剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有单剂量250mg的氟维司群的药物组合物。或者，所述联用药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述联用药物组合物含有250mg的氟维司群或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有的氟维司群的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有氟维司群用于治疗或预防乳腺癌的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，其含有的氟维司群的药物组合物包装于一个试剂盒中，所述试剂盒还含有氟维司群用于治疗或预防乳腺癌的说明，所述说明可以为市售的氟维司群注射液试剂盒中的说明书中的说明。在本公开的一些实施方案中，所述说明为正大天晴药业集团股份有限公司生产的氟维司群注射液(例如
)说明书中的说明。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为20～240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和125mg～1000mg的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有以式(I)化合物计为120～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和250mg～500mg的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg或240mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及250mg或500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为60mg、120mg、180mg或240mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及250mg或500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为150mg或180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为150mg或180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及1000mg的第一个治疗周期剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为150mg或180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及1000mg的第一个治疗周期剂量和随后的500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为180mg的每日剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及1000mg的第一个治疗周期剂量和随后的500mg的每个治疗周期的剂量的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，每28天为一个治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计的单剂量为50mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的单剂量为250mg的氟维司群的药物组合物。或者，所述联用药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为50mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物；以及以氟维司群计为250mg的氟维司群或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计的单剂量为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及含有以氟维司群计的单剂量为250mg的氟维司群的药物组合物。或者，所述联用药物组合物处于单次给予制剂的形式，所述联用药物组合物含有：以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物；以及以氟维司群计为250mg的氟维 司群或其药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为1680～5040mg(例如3360mg、4200mg或5040mg)的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的总剂量为500～1000mg的含有氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的总剂量为500～1000mg的含有氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为适用于在第一个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的总剂量为1000mg的含有氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为适用于在第二个治疗周期以后的单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的总剂量为500mg的含有氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为适用于在单个治疗周期(例如28天的一个治疗周期)内施用的制剂，所述制剂包括总剂量之比为(1-30):1、例如(1-25):1、(1.5-25):1、(1.5-20):1、(1.5-15):1或(1.5-12):1或者处于上述范围内的任意比值的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与含有氟维司群的药物组合物，其中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的剂量以式(I)化合物计，所述含有氟维司群的药物组合物的剂量以氟维司群计。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群可以分别呈药物组合物形式或者一起呈药物组合物形式。
另一方面，本公开还提供一种试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二药物组合物，其中含有氟维司群。
另一方面，本公开还提供一种用于治疗或预防乳腺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二药物组合物，其中含有氟维司群。或者，本公开还提供一种用于治疗或预防乳腺癌的联用药物组合物，其含有：式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和氟维司群的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为5mg、50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述氟维司群被制备成单位制剂中含有250mg的氟维司群。
在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述氟维司群被制备成单位制剂中含有250mg的氟维司群。
另一方面，本公开还提供了治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群，例如向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的上文所述的联用药物组合物。
另一方面，本公开还提供了一种用于治疗患有乳腺癌个体的联合疗法，所述方法包括向所述个体单独施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及单独施用治疗有效量的氟维司群。
另一方面，本公开还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合氟维司群在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途，例如本公开上述联用药物组合物在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途。在本公开的一些实施方案中，所述联用药物组合物为本公开的上文所述的任一联用药物组合物。
另一方面，本公开还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合氟维司群用于治疗或预防乳腺癌的用途，例如本公开上述联用药物组合物用于治疗或预防乳腺癌的用途。
在本公开的一些实施方案中，在所述试剂盒、方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群的各定义，同上文所述的联用药物组合物中式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群所定义，例如含量、剂量、存在形式、包装形式等等。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群各自呈药物组合物形式，可同时、分开、并行、顺序或间隔给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群分别具有相同或者不同的治疗周期。在本公开的一些具体的实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或每4周为一个治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其药学上可接受的盐每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日剂量，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以单剂量或多剂量方式给药，通常以多剂量方式给药；进一步地，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐每日给药1次。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为60mg；或者，每日剂量为120mg；或者，每日剂量为180mg；或者每日剂量为240mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为150mg；或者，每日剂量为180mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过如下方式给药：每日剂量为180mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为50mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物组成。在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日给药的方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以单等份或多个等份(例如2等份、4、等份、7个等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的氟维司群的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：氟维司群在第一治疗周期的第1天和第15天给药，随后在每个治疗周期的第一天给药。其中，氟维司群以单等份或多个等份(例如2等份、4等份或更多等份)进行包装。在本公开的一些实施方案中，氟维司群在第一治疗周期第1天和第15天给药，每次剂量相同；随后在每个治疗周期第1天给药，每个治疗周期第1天给药剂量与第一治疗周期第1天剂量相同。在本公开的一些实施方案中，在氟维司群的治疗周期中，每次给药的剂量均相同。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的氟维司群的含量为每个治疗周期的剂量，其中氟维司群以单剂量或多剂量方式给药。在本公开的一些实施方案中，其中氟维司群以多剂量方式给药。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，所述联用药物组合物中的氟维司群的含量为每个治疗周期的剂量，其中氟维司群以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为250mg的氟维司群的药物组合物组成。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，在第一周期第1天和第15天施用氟维司群，随后每个治疗周期的第1天施用氟维司群，在每个治疗周期的第1-28天每天施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些具体的实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，在第一周期第1天和第15天各施用一次氟维司群，随后每个治疗周期的第1天施用一次氟维司群，在每个治疗周期的第1-28天每日1次施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为1680～5040mg。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的 总剂量选自1680mg、3360mg、4200mg、5040mg或上述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为4200mg、5040mg。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量优选为5040mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期，在第一治疗周期第1天和第15天分别施用一次氟维司群500mg，随后每个治疗周期的第1天施用一次氟维司群500mg。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，28天为一个治疗周期；含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每天给药1次，连续给药28天，每个治疗周期施用含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为5040mg；在第一治疗周期第1天和第15天分别施用一次氟维司群500mg，随后每个治疗周期的第1天施用一次氟维司群500mg。
本公开的实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复上述治疗周期。
在本公开的一些实施方案中，所述氟维司群被制备为适合每个治疗周期向患者施用250mg-750mg或250mg～500mg的氟维司群的单剂量或多剂量；含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物本身计的60mg、120mg、180mg和/或240mg的单剂量或多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述氟维司群被制备为适合每个治疗周期向患者施用250mg-750mg或250mg～500mg的氟维司群的单剂量或多剂量；含有所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物本身计的150mg和/或180mg的单剂量或多剂量。
在本公开的一些实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，每个治疗周期向患者施用125mg、250mg、500mg、750mg或1000mg氟维司群；或者每个治疗周期向患者施用250mg或500mg氟维司群。
本公开的实施方案中，在所述方法、联合疗法或用途中，第一治疗周期28天中第1天和第15天施用氟维司群分别算一个治疗周期给药。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为适合连续每天向患者施用60mg、120mg、180mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单剂量或多剂量；或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物或其药学上可接受的盐计的120mg或180mg的单剂量或多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为适合连续每天向患者施用60mg、120mg、180mg和/或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的单剂量或多剂量；或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物或其药学上可接受的盐计的150mg或180mg的单剂量或多剂量。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自HR阳性、HER2阴性的乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自局部晚期和/或转移性乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自不能接受根治性手术或放疗的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自绝经后或绝经前/围绝经期的乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自绝经后或绝经前/围绝经期的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往进行过双侧卵巢切除术的乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往进行过双侧卵巢切除术的绝经后或绝经前/围绝经期的乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往进行过双侧卵巢切除术的绝经后或绝经前/围绝经期的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自绝经后或绝经前/围绝经期的不能接受根治性手术或放疗的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，HR阳性包括***受体ER阳性和/或孕激素受体PR阳性，定义为：阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥1％。
在本公开的一些实施方案中，HER2阴性定义为：免疫组化染色(IHC)检测显示HER2为0/1+；若检测显示为2+，须进行荧光原位杂交(FISH)确认是阴性或仅进行FISH检测为阴性。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往接受不超过1线的化疗的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗完成后1年内复发或进展，且后续未接受内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性的乳腺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自辅助内分泌治疗完成后超过1年复发或进展，后续接受晚期内分泌治疗后再次进展的HR阳性、HER2阴性的乳腺癌；所述晚期内分泌治疗不超过1线治疗。
在本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自原发转移性疾病接受晚期内分泌治疗后疾病进展的乳腺癌；所述晚期内分泌治疗不超过1线治疗。
本公开的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往未接受过任何针对局部病灶复发或转移性疾病的全身***性抗肿瘤治疗的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
本公开的一些实施方案中，所述内分泌治疗是指他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、戈舍瑞林和亮丙瑞林治疗。
本公开的一些实施方案中，所述内分泌治疗是指他莫昔芬、来曲唑、依西美坦和戈舍瑞林治疗。
本公开的一些实施方案中，所述内分泌治疗是指他莫昔芬和戈舍瑞林治疗。
本公开的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部地共同与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制。本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。本公开的一些实施方案，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的用于癌症的治疗剂，优选用于乳腺癌的治疗剂。
在本公开的一些实施方案中，所述周期为28天。
施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于以下途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过口服给药。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以连续每日口服给药的方式给药。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以每日施用1次或多次。在本公开的一些实施方案中，每天1次施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可以单剂量或多剂量形式给药。在一个实施方案中，以多剂量每天1次施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量的口服固体制剂形式每天给药1次。在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以多剂量每天给药1次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐
本公开的式(I)化合物可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(I)化合物形式。例如，式(I)化合物的药学上可接受的盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
关于本公开所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐，式(I)化合物与形成可药用盐的酸根离子的摩尔比可为1:1。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的马来酸盐(例如式(I)化合物的单马来酸盐)。
本公开中涉及的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的量。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐以式(I)化合物的盐形式存在。
本公开所用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过现有技术的方法制备，例如参照WO2016141881的方法进行制备。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(I)化合物计为50mg或60mg。或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量以式(I)化合物计为60mg。或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在本公开的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为固体药物组合。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的固体药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的胶囊。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
氟维司群
如本公开所用，氟维司群(Fulvestrant)化学名为7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬基]雌-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇，其具有如下式(II)化合物所示的结构式：
氟维司群的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述氟维司群的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、注射用水等。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为注射液。
在本公开的一些实施方案中，所述药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。
在本公开的一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量为250mg。
在本公开的一些实施方案中，所述氟维司群的药物组合物中，氟维司群的量为250mg或500mg。
本公开所用的氟维司群注射液可以通过市售获得。
施用方式
下述内容并非限制本公开的联用药物组合物的施用方式。
本公开的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在本公开的一些实施方案中，本公开的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地口服施用。
本公开的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
技术效果
通常，使用上述的本公开的联用药物组合物将有助于：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者中具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的***或增殖性疾病的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
本公开的联用药物组合物“临床有收益”包括但不限于：临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观缓解率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。
定义和说明
如文本所用，术语“联用药物组合物”是指同时或先后施用的两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。在本文中，术语“联用药物组合物”和“药物组合”可互换使用。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising以及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
术语“患者”或“个体/受试者”是指哺乳动物，例如灵长类动物(人、猕猴、黑猩猩等)、啮齿动物(小鼠、大鼠、兔等)、猫科动物、犬科动物等，优选人。在本公开的一些实施方案中，所述患者和所述个体为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
术语“药学上可接受的”或“可药用的”是指用于制备药物组合物的载体、赋形剂或辅料，该载体、赋形剂或辅料通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其它方面不合乎需要，而且包括其对于人类药物的使用是可接受的。
术语“治疗有效量”意指化合物被施用于人来治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善、减轻或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制或迟滞其发展；(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“全身治疗”是指药物物质通过血流传送，到达并影响全身细胞的治疗。
术语，“***性治疗”是指***性化疗、全身或局部放射性治疗。
术语，“一线治疗”是指指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物进行治疗。本文中使用的“不良事件”(AE)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫***的激活或免疫***细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“施用”和“给药”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种向个体物理引入包含治疗剂的组合物。在某些实施方案中，施用为口服施用。
术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。
术语“单剂量”或“单位制剂”是指含有一定量活性成分的药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量或单位制剂；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量单位制剂。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、并行地或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于个体。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对个体施用本公开的化合物或其药物组合。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
术语“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
术语“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。
术语“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”，反之亦然。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本公开时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本公开。它们不应该被认为是对本公开范围的限制，而只是本公开的示例性说明和典型代表。
实验例1 临床试验
本研究共分为2个队列，分为队列1和队列2，研究药物均为式(I)化合物联合氟维司群注射液，入组HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌受试者，每个队列各30-60例，评估式(I)化合物联合氟维司群注射液的初步疗效和安全性。
1.1入选标准：
1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
2)年龄：18-75周岁(签署知情同意书时)；ECOG PS评分：0～1分；预计生存期超过3个月；
3)病理检测确认原发灶或转移灶肿瘤的HR为阳性、HER2为阴性的局部晚期或转移性乳腺癌受试者。
4)队列1入组的复发/转移阶段受试者允许接受不超过1线的治疗；
5)队列2入组的受试者既往未接受过***性抗肿瘤治疗；
6)根据RECIST 1.1标准，证实至少有一个可测量病灶；
7)主要器官功能良好，符合下列标准：
血常规检查标准(筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：
a)血红蛋白(HB)≥100g/L；
b)中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×10
9/L；
c)血小板计数(PLT)≥90×10
9/L。
生化检查需符合以下标准：
a)总胆红素(TBIL)≤2.5倍正常值上限(ULN)；
b)丙氨酸基转移酶(ALT)和天门冬氨酸基转移酶(AST)≤2.5×ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；
c)血清肌酐(CR)≤1.5×ULN，或肌酐清除率(CCR)≥60ml/min。
凝血功能检查需符合以下标准：
凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(未接受过抗凝治疗)；
心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50％。
1.2试验药
式(I)化合物的胶囊：规格50mg或60mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
氟维司群注射液：规格250mg，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
1.3给药方案
式(I)化合物的胶囊：180mg/次(以式(I)化合物计)，空腹口服，每日一次，连续服用28天为一个治疗周期。
氟维司群注射液：500mg/次肌肉注射，每28天为一个治疗周期，其中第一治疗周期第1天和第15天给药，随后每个治疗周期的第1天给药。
1.4评价标准
有效性评价标准：采用RECIST 1.1标准判定疾病状态。
安全性评价标准：采用NCI-CTC AE 5.0标准判断不良事件严重程度。试验期间应如实填写不良事件记录表，包括不良事件的发生时间、严重程度、与研究治疗的相关性、持续时间、采取的措施和转归等。
1.5试验结果
1.5.1安全性
胃肠道反应(腹泻、呕吐等)，1～2级为主，经对症处理后可控。3级及以上TEAEs总体发生率为39.2％、3级血液学毒性发生率为9.6％、3级腹泻发生率是7.8％，总体安全性较好。
1.5.2有效性
共计入组110例患者，可评估患者中位治疗时间6.6个月。客观缓解率(ORR)为58.2％(64/110)，其中，完全缓解(CR)的患者为2例，部分缓解(PR)的患者为62例，病情稳定(SD)的患者为38例，疾病控制率(DCR)为92.7％(102/110)。结果发现本公开的联用药物组合物具有临床收益。
以下为代表性病例：
注：“--”代表数据暂未获得。
本领域技术人员将认识到，本公开的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本公开的精神和构思的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本公开的保护范围内。
Claims (15)
- 联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和氟维司群
- 根据权利要求1所述的联用药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和氟维司群的药物组合物。
- 根据权利要求1或2所述的联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物；或者含有以式(I)化合物计为20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg或240mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
- 根据权利要求3所述的联用药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为多剂量形式。
- 根据权利要求1-4中任一项所述的联用药物组合物，其含有125mg-1000mg、125mg-750mg、250mg-750mg或250mg-500mg的氟维司群，或其药物组合物；或者含有125mg、250mg、500mg、750mg或1000mg的氟维司群，或其药物组合物。
- 根据权利要求5所述的联用药物组合物，其中氟维司群的药物组合物为多剂量形式。
- 根据权利要求1-6中任一项所述的联用药物组合物，其含有以式(I)化合物计为120～180mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和250mg-500mg的氟维司群。
- 根据权利要求1或2所述的联用药物组合物，其中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐被制备成单位制剂中含有以式(I)化合物计为5mg、50mg或60mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述氟维司群被制备成单位制剂中含有250mg的氟维司群。
- 根据权利要求1或2所述的联用药物组合物，其中，所述联用药物组合物为适用于在单个治疗周期内施用的制剂，所述制剂包括：以式(I)化合物计的总剂量为1680～5040mg的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及以氟维司群计的总剂量为500～1000mg的含有氟维司群的药物组合物。
- 根据权利要求1或2所述的联用药物组合物，其中，所述联用药物组合物为适用于在单个治疗周期内施用的制剂，所述制剂包括总剂量之比为(1-30):1的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与含有氟维司群的药物组合物，其中，所述含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的剂量以式(I)化合物计，所述含有氟维司群的药物组合物的剂量以氟维司群计。
- 根据权利要求1-10中任一项所述的联用药物组合物，其中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：每天施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐；氟维司群的含量为每个治疗周期的剂量，其通过如下方式给药：氟维司群在第一治疗周期的第1天和第15天给药，随后在每个治疗周期的第一天给药。
- 权利要求1-11中任一项所述的联用药物组合物在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途。
- 用于治疗或预防乳腺癌的权利要求1-11中任一项所述的联用药物组合物。
- 治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的联用药物组合物。
- 根据权利要求12所述的用途、权利要求13所述的用于所述用途的联用药物组合物、或权利要求14所述的方法，所述乳腺癌选自：HR阳性、HER2阴性的乳腺癌；HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌；不能接受根治性手术或放疗的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌；或者绝经后或绝经前/围绝经期的HR阳性、HER2阴性的局部晚期和/或转移性乳腺癌。
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