CN117586155A - 一种布美他尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及化学药物制备技术领域，尤其是涉及一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：配料‑反应‑淬灭‑成盐‑酸化‑干燥。本申请采用一锅法，不经中间体的分离，直接获得结构复杂，具有较高收率和纯度的布美他尼，简化优化了制备过程，大大提高了生产效率，降低了生产成本；减少溶剂使用，且溶剂种类单一便于回收利用，减少对环境的影响；解决了现有技术中单元操作复杂，反应步骤多，反应不充分，提纯困难的问题。
Description
技术领域
本申请涉及化学药物制备技术领域，尤其是涉及一种布美他尼的制备方法。
背景技术
布美他尼是一种强效利尿药，利尿效果为呋喃苯胺酸(速尿)的40-50倍，临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿；也用于需强迫利尿的药物中毒患者和水肿(包括静脉阻塞性水肿)及胸、腹、心包等体腔积液的患者。急、慢性肾功能衰竭患者需利尿、降压时，使用本品尤为适宜。目前布美他尼上市剂型主要有片剂、注射剂。在临床应用中具有广阔的市场前景。
现有技术中布美他尼的合成方法以4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始原料，经醚化、还原、酯化、还原胺化、酯基水解及精制得到布美他尼。该路线采用分步法制备，产生相应的中间体，还需对中间体进行纯化，导致制备方法繁琐，且制备的布美他尼收率和纯度较低。
因此，简化制备方法，提高布美他尼的收率和纯度对布美他尼的发展具有重要意义。
发明内容
为了提供一种制备方法简单同时提高所得布美他尼的收率和纯度，本申请提供一种布美他尼的制备方法。
本申请提供一种布美他尼的制备方法，采用如下的技术方案：
一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
S1，配料：将3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、溶剂、金属催化剂搅拌溶解形成混合液；S2，反应：将所述混合液降温至0-10℃，加入三卤化硼络合物、正丁基化合物；通入氢气，压力0-5Mpa，维持0-10℃反应60min，升温至25-30℃反应5-6h；经TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S3，淬灭：反应结束，过滤，加水搅拌，减压蒸馏去除溶剂；
S4，成盐：蒸馏结束，加水、乙醇，并用碱液调节pH至11-12，升温溶清，溶清后加入活性炭，搅拌过滤，滤液用酸液调节pH至7-8，并降温0-10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼加水和乙醇升温溶清，降温0-10℃，析出固体，继续搅拌，过滤得到布美他尼粗盐；
S5，酸化：将所述布美他尼粗盐加水和乙醇升温溶清，滴加酸液调节pH至1-2，滴毕，降温0-20℃，搅拌过滤，用水淋洗多次，得布美他尼湿品；
S6，干燥：将所述布美他尼湿品干燥，得到布美他尼。
通过采用上述技术方案，本申请采用一锅法，不经中间体的分离，直接获得结构复杂，具有较高收率和纯度的布美他尼，简化了制备过程，大大提高了生产效率；解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题。
在一个具体的可实施方案中，所述S1中，所述溶剂为醇类溶剂，具体为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；优选为甲醇。
通过采用上述技术方案，本申请所用溶剂安全，对环境污染较小。
在一个具体的可实施方案中，所述S1中，所述金属催化剂为镍催化剂、钯碳催化剂或铂族金属催化剂。
通过采用上述技术方案，加氢反应时，钯碳催化剂在与氢气结合后，将氢气活化，形成游离氢，再进行还原反应，具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定，使用时投料比小，可反复使用，易于回收等优点；铂碳催化剂具有较高的催化活性，能够在相对较低的温度下催化反应发生，提高反应速率，故较适用于本申请的低温反应过程；雷尼镍催化剂与氢气发生加氢反应，具有高度的催化活性和选择性，可以吸附氢气分子，将其分解成氢原子，这些氢原子可以与不饱和化合物中的双键或三键结合，形成新的化学键，从而将不饱和化合物转化为饱和化合物。
在一个具体的可实施方案中，所述S2中，所述三卤化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氯化硼-四氢呋喃和三溴化硼-四氢呋喃中的一种；优选为三氟化硼-四氢呋喃。
通过采用上述技术方案，三氟化硼与四氢呋喃形成稳定的络合物，利用三氟化硼-四氢呋喃来催化发生胺化反应，同时配合钯碳作为加氢催化剂，使得目标产物布美他尼的收率提高。
在一个具体的可实施方案中，所述S1与S2中，所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、正丁基化合物和三卤化硼络合物的摩尔比为1：1.2-3.6：1.2-3.6；所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸和金属催化剂的质量比为1:0.01-1。
通过采用上述技术方案，优化反应原料和催化剂的之间的投料比，不仅可以使得反应进行的更彻底，提高所制布美他尼的收率；同时也可提高反应效率，缩短反应时间。
在一个具体的可实施方案中，所述S2中，所述正丁基化合物为正丁醛或正丁腈。
在一个具体的可实施方案中，所述S4中，所述碱液为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；优选为氢氧化钠。
在一个具体的可实施方案中，所述S4和S5中，所述酸液为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、草酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；优选为浓盐酸。
在一个具体的可实施方案中，所述S6中，所述干燥时的温度为50-60℃。
通过采用上述技术方案，采用适宜的温度对湿品进行干燥处理，不仅有利于布美他尼后续的储存和保护，而且不会破坏其自身的药效。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请采用一锅合成法，不需要反应制备相应的中间体，更不需要对中间体进行纯化，简化了操作过程，大大提高了生产效率；同时制备出的布美他尼具有较高的收率和纯度；
2.本申请的制备方法解决了现有技术中分步反应，造成反应不充分，提纯困难的问题；
3.本申请所用溶剂安全，对环境污染较小。
附图说明
图1为实施例1制备的布美他尼的HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例中所有原料均可通过市售获得。
实施例
实施例1
本实施例中公开了一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳5.00g搅拌溶解、降温；
S2，反应：降温至5℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃50.71g，滴加正丁醛的甲醇溶液(25.58g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持5℃反应60min，缓慢升温至27℃反应5.5h，TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S3，淬灭：反应结束，过滤，加入去离子水100ml搅拌30min淬灭，减压蒸馏去除甲醇，蒸馏至冷淋器无液滴；
S4，成盐：蒸馏结束，加去离子水300ml、乙醇600ml，用30wt％氢氧化钠调pH为11.5，升温溶清，溶清后加入活性炭2g，搅拌30min，过滤；滤液用浓盐酸调pH为7.5，降温5℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼再加入去离子水300ml、乙醇600ml升温溶清，降温5℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤，得布美他尼钠盐；
S5，酸化：将布美他尼钠盐加入去离子水600ml、乙醇300ml升温溶清，缓慢滴加浓盐酸调pH为1.5，滴毕，降温10℃，搅拌1h，过滤，用去离子水50ml淋洗2次，得布美他尼湿品；S6，干燥：将湿品置于55℃条件下，干燥，得布美他尼约45.76g，收率约85％，纯度为100％。
本实施例布美他尼的制备方法，具体技术方案和流程如下所示：
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、铂碳5.00g搅拌溶解、降温；最终得布美他尼约43.19g，收率约80％，纯度为99.9％。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、雷尼镍5.00g搅拌溶解、降温；最终得布美他尼约44.49g，收率约83％，纯度为99.9％。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳0.5g搅拌溶解、降温；S2，反应：降温至5℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃25.355g，滴加正丁醛的甲醇溶液(12.79g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持5℃反应60min，缓慢升温至27℃反应5.5h，TLC检测，原料反应完全，停止反应。最终得布美他尼约44.15g，收率约82％，纯度为99.9％。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳50g搅拌溶解、降温；S2，反应：降温至5℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃76.065g，滴加正丁醛的甲醇溶液(38.37g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持5℃反应60min，缓慢升温至27℃反应5.5h，TLC检测，原料反应完全，停止反应。最终得布美他尼约43.75g，收率约81％，纯度为99.9％。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，S2，反应：降温至5℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃50.71g，滴加正丁腈的甲醇溶液(25.58g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持5℃反应60min，缓慢升温至27℃反应5.5h，TLC检测，原料反应完全，停止反应。最终得布美他尼约44.33g，收率约82％，纯度为99.9％。
实施例7
本实施例中公开了一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳5.00g搅拌溶解、降温；
S2，反应：降温至0℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃50.71g，滴加正丁醛的甲醇溶液(25.58g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持0℃反应60min，缓慢升温至25℃反应6h，TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S3，淬灭：反应结束，过滤，加入去离子水100ml搅拌30min淬灭，减压蒸馏去除甲醇，蒸馏至冷淋器无液滴；
S4，成盐：蒸馏结束，加去离子水300ml、乙醇600ml，用30wt％氢氧化钠调pH为11，升温溶清，溶清后加入活性炭2g，搅拌30min，过滤；滤液用浓盐酸调pH为7，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼再加入去离子水300ml、乙醇600ml升温溶清，析出固体，继续搅拌30min，过滤，得布美他尼钠盐；
S5，酸化：将布美他尼钠盐加入去离子水600ml、乙醇300ml升温溶清，缓慢滴加浓盐酸调pH为1，滴毕，降温20℃，搅拌1h，过滤，用去离子水50ml淋洗2次，得布美他尼湿品；S6，干燥：将湿品置于50℃条件下，干燥，得布美他尼约44.63g，收率约83％，纯度为99.9％。
实施例8
本实施例中公开了一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
S1，投料：2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳5.00g搅拌溶解、降温；
S2，反应：降温至10℃，加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃50.71g，滴加正丁醛的甲醇溶液(25.58g正丁醛加入甲醇250ml稀释)；通入氢气，压力0-5Mpa，维持10℃反应60min，缓慢升温至30℃反应6h，TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S3，淬灭：反应结束，过滤，加入去离子水100ml搅拌30min淬灭，减压蒸馏去除甲醇，蒸馏至冷淋器无液滴；
S4，成盐：蒸馏结束，加去离子水300ml、乙醇600ml，用30wt％氢氧化钠调pH为12，升温溶清，溶清后加入活性炭2g，搅拌30min，过滤；滤液用浓盐酸调pH为8，并降温10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼再加入去离子水300ml、乙醇600ml升温溶清，降温10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤，得布美他尼钠盐；
S5，酸化：将布美他尼钠盐加入去离子水600ml、乙醇300ml升温溶清，缓慢滴加浓盐酸调pH为2，滴毕，搅拌1h，过滤，用去离子水50ml淋洗2次，得布美他尼湿品；
S6，干燥：将湿品置于60℃条件下，干燥，得布美他尼约43.31g，收率约80％，纯度为99.9％。
对比例
对比例1
本对比例中公开了一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
S1,2000ml三口瓶中，加入3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸50.00g、甲醇1000ml、钯碳5.00g搅拌溶解,控制氢气压力0.3-0.5Mpa，20℃反应4h，过滤降温至5℃，缓慢滴加盐酸至pH为3，沉淀析出；过滤，滤饼用水淋洗；过滤、滤饼减压干燥得到3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸；
S2，将上述3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸滴加正丁醛的甲醇溶液(25.58g正丁醛加入甲醇250ml稀释)，并加入50wt％三氟化硼-四氢呋喃50.71g反应发生缩合脱水反应生成3-丁基亚胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸；
S3，往上述3-丁基亚胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸通入氢气，并在5g钯碳的催化下发生加氢还原反应，TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S4，淬灭：反应结束，过滤，加入去离子水100ml搅拌30min淬灭，减压蒸馏去除甲醇，蒸馏至冷淋器无液滴；
S5，成盐：蒸馏结束，加去离子水300ml、乙醇600ml，用30wt％氢氧化钠调pH为12，升温溶清，溶清后加入活性炭2g，搅拌30min，过滤；滤液用浓盐酸调pH为8，并降温10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼再加入去离子水300ml、乙醇600ml升温溶清，降温10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤，得布美他尼钠盐；
S6，酸化：将布美他尼钠盐加入去离子水600ml、乙醇300ml升温溶清，缓慢滴加浓盐酸调pH为2，滴毕，搅拌1h，过滤，用去离子水50ml淋洗2次，得布美他尼湿品；
S7，干燥：将湿品置于60℃条件下，干燥，得布美他尼约32.85g，收率约61％，纯度为83％。
性能检测
参照图1并通过对比实施例1-8和对比例1最终得到的布美他尼的收率和纯度，可以看出，本申请实施例制备的布美他尼收率高且纯度高；对比例1制备过程中采用分步制备的方法，反应不充分，提纯困难，导致布美他尼最终的收率交底，且纯度下降。本申请通过一锅法制备布美他尼，该方法工艺步骤段，反应条件温和，反应时间短、效率高，适宜工厂化生产，只需一步反应，不需要反应制备相应的中间体，更不需要对中间体进行纯化，反应过程简单；同时，本发明后处理也仅需常规的简单操作即可得到高收率和高纯度的布美他尼产品；综上所述，本申请不仅简化了操作过程，大大提高了生产效率，而且解决了现有技术中多布制备时存在反应不充分，提纯困难的问题。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种布美他尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，配料：将3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、溶剂、金属催化剂搅拌溶解形成混合液；
S2，反应：将所述混合液降温至0-10℃，加入三卤化硼络合物、正丁基化合物；通入氢气，压力0-5Mpa，维持0-10℃反应60min，升温至25-30℃反应5-6h；经TLC检测，原料反应完全，停止反应；
S3，淬灭：反应结束，过滤，加水搅拌，减压蒸馏去除溶剂；
S4，成盐：蒸馏结束，加水、乙醇，并用碱液调节pH至11-12，升温溶清，溶清后加入活性炭，搅拌过滤，滤液用酸液调节pH至7-8，并降温0-10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼加水和乙醇升温溶清，降温0-10℃，析出固体，继续搅拌，过滤得到布美他尼粗盐；
S5，酸化：将所述布美他尼粗盐 加水和乙醇升温溶清，滴加酸液调节pH至1-2，滴毕，降温0-20℃，搅拌过滤，用水淋洗多次，得布美他尼湿品；
S6，干燥：将所述布美他尼湿品干燥，得到布美他尼。
2.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1中，所述溶剂为醇类溶剂，具体为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1中，所述金属催化剂为镍催化剂、钯碳催化剂或铂族金属催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S2中，所述三卤化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氯化硼-四氢呋喃和三溴化硼-四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1与S2中，所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、正丁基化合物和三卤化硼络合物的摩尔比为1：1.2-3.6：1.2-3.6；所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸和金属催化剂的质量比为1:0.01-1。
6.根据权利要求4所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S2中，所述正丁基化合物为正丁醛或正丁腈。
7.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S4中，所述碱液为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S4和S5中，所述酸液为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、草酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S6中，所述干燥时的温度为50-60℃。
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