CN117582437A - 一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用，该化合物为具有如下结构式的化合物或其生理上可接受的盐：在结构式中，R1和R2分别为H或F，R3为杂环。本发明提供了抗真菌活性强的化合物，其可以促进***微生物生态***恢复，为解决目前大多数抗念珠菌药物效力较差且较多耐药的问题提供了策略，且本发明提供了***局部给药制剂的配方，为真菌性***炎患者提供了更有效的选择。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用。
背景技术
***分泌物异常、恶臭，***瘙痒、灼热、甚至疼痛，统称为***炎。与微生物感染有关，主要为细菌、真菌(念珠菌)和滴虫。***菌群失调、激素水平降低、妊娠、糖尿病、不洁习俗、免疫受损等是诱发***炎的易感因素。由细菌感染引起的***炎称为细菌性***炎(简称BV)，由真菌感染产生的***炎称为霉菌性***炎。因为霉菌性***炎绝大多数是由念珠菌感染引起的，因此，又称为念珠菌性***炎(简称VVC)。在***念珠菌家族中，约90％为白色念珠菌。
大约70－75％的女性一生中至少会感染一次念珠菌，孕妇感染率约20％，免疫损害者约30％。长期口服抗生素的女性患者也可继发VVC。在一年中，感染4次以上的患者称为复发性霉菌***炎，发病率约8％左右。
VVC现阶段的治疗主要是应用抗真菌药如氟康唑、咪康唑、克霉唑、制霉菌素等进行治疗，这些药使用年代较久，大多抗念珠菌效力较差，且有较多耐药。伏立康唑、Fosravuconazole和Isavuconazonium sulfate是近年上市的抗真菌新药，虽然抗白色念珠菌作用强，但都是口服制剂。口服制剂服药后，有效成分先进入血液，再经血液循环转运到***感染部位，药物在体内转运途径长，易被肝肾代谢或被消化液降解，导致药物受损，需加大治疗剂量。药物在转运过程中，也可能被其它器官和组织吸收，产生毒副反应和药物相互作用。口服药物消除时间相对较长，也可能对***微生物菌群的恢复产生不利影响。另外，妊娠期VVC患者，不能口服给药。VVC是粘膜浅表性感染，较理想的治疗方式是***给药，药物与致病菌直接接触，触杀，药物不进入或很少进入血液，对全身***不产生影响或影响很少，毒副反应低。
虽然有文献报道艾氟康唑、雷氟康唑和艾沙康唑对念珠菌特别是白色念珠菌有强的抑制作用，艾氟康唑主要用于制备治疗甲真菌病的药物，雷氟康唑和艾沙康唑主要用作中间体制备Fosravuconazole和Isavuconazonium sulfate，没有文献报道直接将其作活性成分，研制或生产治疗VVC的***局部给药制剂。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用，该化合物为如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐：
在结构式I中，R1和R2分别为H或F，R3为杂环。
进一步地，上述化合物为艾氟康唑(Efinaconazole)，即R1为H，R2为F，R3为
进一步地，上述化合物为雷氟康唑(Ravuconazole)，即R1为H，R2为F，R3为
进一步地，上述化合物为艾沙康唑(Isavuconazole)，即R1为F，R2为H，R3为
进一步地，以道局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每制剂单位中含有如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐的量为10-300mg，优选为20-200mg。
进一步地，上述***局部给药制剂的剂型为栓剂、片剂、软胶囊剂、乳膏、凝胶、霜剂或喷雾制剂。
进一步地，上述栓剂、油膏、凝胶和霜剂还包括控释材料和基质。
进一步地，上述片剂还包括控释材料、粘合剂和润滑剂。
进一步地，上述喷雾剂还包括控释材料和溶剂。
地一步地，上述控释材料为麦芽糊精。
进一步地，上述控释材料除了麦芽糊精外，还可以包括壳聚糖、改性壳聚糖、***胶、黄原胶、西黄芪胶、瓜儿豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、卡泊姆、聚卡波非中的一种或多种。
进一步地，上述基质包括油溶性基质和/或水溶性基质；油溶性基质优选选自可可豆脂、氢化中性油脂、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；上述水溶性基质优选选自甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯中的一种或多种。
进一步地，上述栓剂根据需要，还可以加入增塑剂，该增塑剂优选选自聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、蓖麻油中的一种或多种。
进一步地，上述粘合剂选自***胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种，优选包括聚维酮和淀粉。
进一步地，上述润滑剂选自硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
进一步地，上述片剂根据需要，还可以加入填充材料，该填充材料优选选自淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。
进一步地，上述喷雾制剂中的溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、聚乙二醇、聚乙二醇改性物中的一种或多种；上述化合物在溶剂中的量为0.01-10w/v％，优选0.1-2w/v％。
进一步地，上述***炎为真菌性***炎，优选为霉菌性***炎。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供了抗真菌活性强的化合物，其可以促进***微生物生态***恢复，为解决目前大多数抗念珠菌药物效力较差且较多耐药的问题提供了策略，且本发明提供了***局部给药制剂的配方，为真菌性***炎患者提供了更有效的选择。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用，该化合物为如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐：
在结构式I中，R1和R2分别为H或F，R3为杂环。
在本发明一优选的实施例中，上述化合物为艾氟康唑(Efinaconazole)，即R1为H，R2为F，R3为
在本发明一优选的实施例中，上述化合物为雷氟康唑(Ravuconazole)，即R1为H，R2为F，R3为
在本发明一优选的实施例中，上述化合物为艾沙康唑(Isavuconazole)，即R1为F，R2为H，R3为
在本发明一优选的实施例中，以***局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每制剂单位中含有如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐的量为10-300mg，优选为20-200mg。
在本发明一优选的实施例中，上述***局部给药制剂的剂型为栓剂、片剂、软胶囊剂、乳膏、凝胶、霜剂或喷雾制剂。
在本发明一优选的实施例中，上述***局部给药制剂优选含有控制药物释放的材料。本发明采用的控释材料主要起控制药物在***中的滞溜时间和释药速度的作用。
在本发明一优选的实施例中，控释材料优选为麦芽糊精。麦芽糊精的量优选为以***局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每单位制剂量含麦芽糊精的量为5-100mg，优选10-60mg。
在本发明一优选的实施例中，控释材料除包括麦芽糊精外，还可以包括壳聚糖、改性壳聚糖、***胶、黄原胶、西黄芪胶、瓜儿豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、卡泊姆、聚卡波非中的一种或多种。控释材料在制剂单元中的含量为0.5-20％，优选1-10％。
在本发明一优选的实施例中，上述栓剂还包括控释材料和基质，根据需要还可以加入增塑剂。
在本发明一优选的实施例中，上述片剂还包括控释材料、粘合剂和润滑剂，根据需要还可以加入填充剂。
在本发明一优选的实施例中，上述基质包括油溶性基质和/或水溶性基质；油溶性基质优选选自可可豆脂、氢化中性油脂、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；上述水溶性基质优选选自甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯中的一种或多种。基质可以是一种物质，也可以是两种或两种以上物质的混合物。基质在制剂单元中含量为60-99％，优选70-95％，最优选80-95％。
本发明采用的增塑剂的作用主要是为了降低药物的脆性、增加药物栓剂的弹性、防止药物破裂，根据需要加入。在本发明一优选的实施例中，增塑剂选自聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、蓖麻油中的一种或多种。增塑剂在制剂单元中的含量为0.5-20％，优选1-10％。
在本发明中，粘合剂是将药剂中各配方材料粘合在一起制作成形的试剂。在本发明一优选的实施例中，粘合剂选自***胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种，优选包括聚维酮和淀粉。粘合剂在制剂单元中含量为0.1-10％，优选0.2-7％。
本发明的润滑剂是在压片过程中，降低药片与冲模之间的摩擦力，防止原辅料粘着于冲头表面，保护药片完整性的物质。在本发明一优选的实施例中，上述润滑剂选自硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。润滑剂在制剂单元中的含量为0.1-10％，优选0.2-5％。
在本发明中，填充材料主要是为了调节片剂大小和重量，根据需要加入。在本发明一优选的实施例中，填充材料选自淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。
喷雾剂是将药物溶解或悬浮在一定的溶剂中，形成溶液或乳状液或混悬液，然后借助喷雾器将内容物呈雾状物释放出去。在本发明一优选的实施例中，喷雾制剂中的溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、聚乙二醇、聚乙二醇改性物中的一种或多种；上述化合物在溶液或悬浮液中的量为0.01-10w/v％，优选0.1-2w/v％。
在本发明一优选的实施例中，上述乳膏、凝胶和霜剂还包括控释材料、基质，优选含有麦芽糊精的基质。
在本发明一优选的实施例中，上述***炎为真菌性***炎，优选为霉菌性***炎。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的辅料如无特殊说明的使用常规市售药用辅料或按常规方法配制的药用辅料的混合物。
实施例1
本实施例验证艾氟康唑、雷氟康唑和艾沙康唑的抗真菌效果，具体的实验步骤和结果如下：
取临床分离来源的***念珠菌，分别为白色念珠菌，光滑念珠菌、热带念珠菌和***滑念珠菌各20株，参照美国CLSIM38-A3液体微量稀释法开展药敏实验，测定艾氟康唑、雷氟康唑、艾沙康唑、克霉唑、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑和氟康唑的最低抑菌浓度(MIC)(μg/mL)，比较抗菌活性，结果见下表1。
表1几种抗真菌药抑制***念珠菌的MIC(μg/mL)
由上表可见艾氟康唑、雷氟康唑和艾沙康唑对念珠菌的抑制作用明显优于其它抗真菌药。
实施例2
本实施例采用动物体内模型验证艾氟康唑相对于咪康唑在治疗***念珠菌感染方面的优势，具体的实验步骤和结果如下：
1、样品制备
按照下表2的配方制备样品1-3。
表2样品1-3的制作配方(1000粒)
将艾氟康唑或咪康唑、混合脂肪酸甘油酯(36型)、环糊精或麦芽糊精及乳酸混合，加热融熔，到入模具中，冷却成型。制成平均每粒约重40mg的药栓。
2、药理试验
五周龄小鼠(体重18g)，随机分为四组，每组5只放同一笼中。食物和水随意提供。
在感染前三天以及激发后第4、11和18天，给小鼠皮下注射0.5mg戊酸***，在整个实验过程中保持假发情。在感染当天，腹膜内给与盐酸***(80mg/kg)进行麻醉，***内接种临床分离的白色念珠菌20μl 2×108菌落形成单位(CFU)/ml。接种后第二天，(治疗前)对每只小鼠的***进行拭子涂片检查，确保所有动物均被感染。此后，每12小时采取***试子样本一次，进行氢氧化钾涂片检查，评判治疗疗效和***微生物菌群恢复情况。在感染后第二天开始给药，第一组和第二组为治疗组分别给与样品1和样品2，第三组为阳性对照组给与样品3，第四组为阴性对照组，只给与基质混合脂肪酸甘油酯，所有样品均置***后穹窿。
各组动物试子涂片转阴时间见表3。
表3各组动物试子涂片转阴时间
| 动物号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 |
| 第一组 | 36 | 48 | 48 | 60 | 60 | 50.4 |
| 第二组 | 48 | 48 | 60 | 60 | 72 | 57.6 |
| 第三组 | 60 | 72 | 72 | 72 | 84 | 72 |
| 第四组 | 72 | / | / | / | / |
由上表的结果可知：
(1)第一、二、三组所有动物试子涂片均能转阴，表明艾氟康唑和咪康唑对***念珠菌感染均有疗效。
(2)第一、二组转阴时间明显短于第三组，表明艾氟康唑治疗***念珠菌的疗效优于咪康唑
(3)第一组转阴时间短于第二组，说明麦芽糊精有助于提高药物疗效。
实施例3-6雷氟康唑、艾沙康唑***片的制备
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的片剂，其配方如下表4。
表4治疗霉菌性***炎的片剂的配方(mg)
该片剂的制备工艺如下：
按表4的量，将雷氟康唑或艾沙康唑、玉米淀粉、麦芽糊精置湿法制粒机中搅拌混合，将聚乙二醇6000溶于水15ml中，喷入制粒机中，开启剪切制粒，烘干。整粒，与滑石粉和硬脂酸镁混合，制成长轴为10mm的梭形片，平均片重330mg。
实施例7
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的栓剂，其配方如下表5。
表5治疗霉菌性***炎的栓剂的配方
| 物料名称 | 投料量(mg) |
| 艾氟康唑 | 50 |
| 氢化中性油脂 | 1930 |
| 麦芽糊精 | 10 |
| 泊洛沙姆 | 10 |
| 总量 | 2000 |
该栓剂的制备工艺如下：
将艾氟康唑、氢化中性油酯、麦芽糊精及泊洛沙姆混合，加热融熔，到入模具中，冷却成型。制成平均每粒约重2000mg的药栓。
实施例8
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的栓剂，其配方如下表6。
表6治疗霉菌性***炎的栓剂的配方
| 物料名称 | 投料量(mg) |
| 艾沙康唑 | 50 |
| 混合脂肪酸甘油酯(36型) | 1935 |
| 麦芽糊精 | 5 |
| 聚维酮k30 | 10 |
| 总量 | 2000 |
该栓剂的制备工艺如下：
将艾沙康唑、混合脂肪酸甘油酯(36型)、麦芽糊精及聚维酮K30混合，加热融熔，到入模具中，冷却成型。制成平均每粒约重2000mg的药栓。
实施例9
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的栓剂，其配方如下表7。
表7治疗霉菌性***炎的栓剂的配方
| 物料名称 | 投料量(mg) |
| 雷氟康唑 | 100 |
| PEG6000 | 1680 |
| 聚氧乙烯硬脂酸酯 | 200 |
| 麦芽糊精 | 10 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 10 |
| 总量 | 2000 |
该栓剂的制备工艺如下：
将雷氟康唑、PEG6000、聚氧乙烯硬脂酸酯、麦芽糊精及羟丙基甲基纤维素混合，加热融熔，到入模具中，冷却成型。制成平均每粒约重2000mg的药栓。
实施例10
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的栓剂，其配方如下表8。
表8治疗霉菌性***炎的栓剂的配方
该栓剂的制备工艺如下：
将艾氟康唑、PEG6000、聚氧乙烯硬脂酸酯、麦芽糊精及壳聚糖混合，加热融熔，到入模具中，冷却成型。制成平均每粒约重1500mg的药栓。
实施例11
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的喷雾剂，其配方如下表9。
表9治疗霉菌性***炎的喷雾剂的配方
| 物料名称 | 投料量(mg) |
| 艾沙康唑 | 20 |
| 乳酸 | 10 |
| 丙二醇 | 70 |
| 四氢呋喃聚乙二醇 | 50 |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | 35 |
| 麦芽糊精 | 5 |
| 苯甲醇 | 10 |
| 总量 | 200 |
该喷雾剂的制备工艺如下：
按处方量将丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇、辛酸癸酸聚乙二醇酯、苯甲醇混合，搅拌，加入麦芽糊精、艾沙康唑加热溶解，冷却，加入乳酸，搅拌均匀，灌装。
实施例12
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的喷雾剂，其配方如下表10。
表10治疗霉菌性***炎的喷雾剂的配方
该喷雾剂的制备工艺如下：
按处方量将PEG400、二(乙二醇)单***、四氢呋喃聚乙二醇、苯甲醇混合，搅拌，加入麦芽糊精、艾氟康唑加热溶解，冷却，加入乳酸，搅拌均匀，灌装。
实施例13
本实施例提供了一种治疗霉菌性***炎的喷雾剂，其配方如下表11。
表11治疗霉菌性***炎的喷雾剂的配方
| 物料名称 | 投料量(mg) |
| 雷氟康唑 | 100 |
| 乳酸 | 10 |
| PEG400 | 120 |
| 二(乙二醇)单*** | 80 |
| 四氢呋喃聚乙二醇 | 80 |
| 苯甲醇 | 2 |
| 麦芽糊精 | 8 |
| 总量 | 400 |
该喷雾剂的制备工艺如下：
按处方量将PEG400、二(乙二醇)单***、四氢呋喃聚乙二醇、苯甲醇混合，搅拌，加入麦芽糊精、雷氟康唑加热溶解，冷却，加入乳酸，搅拌均匀，灌装。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (15)
1.一种化合物在制备治疗***炎的***局部给药制剂中的应用，其特征在于，所述化合物为如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐：
在结构式I中，R1和R2分别为H或F，R3为杂环。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为艾氟康唑，即R1为H，R2为F，R3为
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为雷氟康唑，即R1为H，R2为F，R3为
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物为艾沙康唑，即R1为F，R2为H，R3为
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以***局部给药制剂一次给药量为制剂单位，每制剂单位中含有如结构式I所示的化合物或其生理上可接受的盐的量为10-300mg，优选为20-200mg。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述***局部给药制剂的剂型为栓剂、片剂、软胶囊剂、乳膏、凝胶、霜剂或喷雾制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述栓剂、油膏、凝胶和霜剂还包括控释材料和基质。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述片剂还包括控释材料、粘合剂和润滑剂。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述喷雾剂还包括控释材料和溶剂。
10.根据权利要求7-9任一项所述的应用，其特征在于，所述控释材料包括麦芽糊精，还可以包括壳聚糖、改性壳聚糖、***胶、黄原胶、西黄芪胶、瓜儿豆胶、聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、卡泊姆、聚卡波非中的一种或多种。
11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述基质包括油溶性基质和/或水溶性基质；所述油溶性基质优选选自可可豆脂、氢化中性油脂、混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述水溶性基质优选选自甘油明胶、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯中的一种或多种。
12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述粘合剂选自***胶、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种，优选包括聚维酮和淀粉。
13.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸盐、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
14.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、聚乙二醇、聚乙二醇改性物中的一种或多种；所述化合物在溶剂中的量为0.01-10w/v％，优选0.1-2w/v％。
15.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述***炎为真菌性***炎，优选为霉菌性***炎。
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