CN117510562A - 一种医药中间体2'-o-丙炔基-尿苷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体2'‑O‑丙炔基‑尿苷的合成方法，采用2,2'‑脱水尿苷为底物，通过丙炔氧基硅烷等其他组分参与反应将底物转化为2'‑O‑丙炔基‑尿苷。本申请的合成技术路线中，不会产生异构体，缩减了纯化的时间，降低了成本，且合成过程中不涉及管制试剂，有利于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于核苷酸合成技术领域，尤其涉及一种医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法。
背景技术
寡核苷酸在癌症治疗和遗传学中具有广泛的应用前景，如：寡核苷酸是一种短的单链DNA或RNA，通常由几个到几十个核苷酸组成。它们可以与互补的DNA或RNA序列结合，形成稳定的双链结构，具体的，寡核苷酸可以与细胞内的DNA或RNA的内部或末端位置进行交联，这种交联可以阻止细胞的复制。因此，寡核苷酸可以被用作一种特殊的药物，与癌细胞的DNA或RNA结合，阻止癌细胞的复制，从而杀死癌细胞。这种治疗方法被称为基因靶向治疗，因为它针对的是特定的基因突变，而不是所有的健康或患病的细胞。
在遗传学中，寡核苷酸被用作探针，用于研究DNA和RNA的结构和功能。它们也可以被用于基因治疗，即通过修改DNA或RNA序列来治疗遗传性疾病。在这个过程中，寡核苷酸可以被设计成与异常基因序列结合，从而阻止有害基因的表达。
RNAi是一种生物体内常见的基因表达调控机制，它可以通过降解目标RNA来抑制特定基因的表达。在RNAi过程中，双链RNA（dsRNA）是关键的效应分子，它可以被细胞内的RNaseIII酶切割成多个小片段，这些小片段被称为siRNA（小干扰RNA）。siRNA可以与目标RNA结合，导致目标RNA被降解，从而抑制特定基因的表达。
在siRNA的合成过程中，2'的位置是一个很重要的修饰位点。在这个位置上，可以通过添加化学基团（如甲基、乙基等）来改变siRNA的理化性质和功能。这些修饰可以增加siRNA的稳定性和特异性，使其更加有效地结合目标RNA，从而更有效地抑制特定基因的表达。其中：糖修饰的寡核苷酸就是改变siRNA的理化性质和功能的非常重要的物质，如：糖修饰的寡核苷酸可以激活RNaseH的2'-脱氧-赤型-呋喃戊糖基核苷的亚序列，从而促进对目标核酸的降解。
因此，合成糖修饰的寡核苷酸是非常重要的，2'-O-丙炔基是一种有机化学基团，通常与核苷酸中的糖部分结合，这种基团的存在可以改变核苷酸的化学性质和生物学活性。2'-O-丙炔基-尿苷作为一种含有2'-O-丙炔基的医药中间体，也是合成糖修饰的寡核苷酸的中间体，其合成受到广泛关注。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供了一种新的思路合成医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷。
为实现上述目的，本申请是通过如下方案来实现的：
本申请提供了一种医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，包括如下步骤：
于-5℃～5℃温度下，将2,2'-脱水尿苷加入反应容器中，向反应容器内持续通入惰性气体，且持续在惰性气体保护的气氛下，向反应容器内依次加入有机溶剂、丙炔氧基硅烷，充分搅拌反应后，再在-5℃～5℃温度下，向反应容器内缓慢滴加三氟化硼***，滴加完成后，于-5～5℃温度下充分搅拌后，使反应容器升温至115℃～125℃，且在115℃～125℃温度条件下，搅拌反应，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到2'-O-丙炔基-尿苷。
作为本申请进一步的改进，所述惰性气体可以为但不仅仅限于氮气、氖气、氦气、氩气等中的任意一种。
作为本申请进一步的改进，所述丙炔氧基硅烷为叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷或丙炔氧基三甲基硅烷。
作为本申请进一步的改进，所述2,2'-脱水尿苷与所述叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷的摩尔比为1:4～1:6；所述2,2'-脱水尿苷与所述丙炔氧基三甲基硅烷的摩尔比为1:4～1:6。
作为本申请进一步的改进，所述2,2'-脱水尿苷与所述有机溶剂的摩尔体积比例范围为0.5mol/L～1.5mol/L。
作为本申请进一步的改进，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。
作为本申请进一步的改进，所述三氟化硼***与2,2'-脱水尿苷的摩尔比为1:2～1:3。
作为本申请进一步的改进，应用于所述柱层析纯化的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，混合溶液中还含有体积百分含量为5%的三乙胺。
作为本申请进一步的改进，所述混合溶液中，所述二氯甲烷和所述甲醇的体积比为10:1～20:1。
作为本申请进一步的改进，通过HPLC控制115℃～125℃温度条件下的反应进程。
作为本申请进一步的改进，-5℃～5℃温度充分搅拌反应的时间为第一预设时间段，第一预设时间段可根据2,2'-脱水尿苷、丙炔氧基硅烷以及三氟化硼***的加入量而设定，其可以为但不仅仅限于5min～1h，具体的可以为但不仅仅限于10min、20min、30min、50min、1h等等；115℃～125℃温度充分搅拌反应完全的时间为第二预设时间段，第二预设时间段可根据2,2'-脱水尿苷、丙炔氧基硅烷以及三氟化硼***的加入量而设定，其可以为但不仅仅限于1h～10h，具体的可以为但不仅仅限于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h等等。
本申请的有益效果在于，本申请的合成2'-O-丙炔基-尿苷的技术路线具有以下优势：
1）避免了异构体的产生，提高了产物的纯度和质量。
2）缩减了纯化的步骤，降低了生产成本，提高了生产效率。
3）在合成过程中不使用管制试剂，有利于工业化生产和应用。
4）整体流程设计合理，适合大规模生产，具有较高的实用性和经济性。
5）降低了能源消耗和环境污染，符合可持续发展的要求。
综上所述，本申请的合成技术路线具有优良的经济效益和工业化应用前景，对于相关领域的发展具有积极的推动作用。
附图说明
图1为实施例1制备出的2'-O-丙炔基-尿苷核磁共振谱图；
图2为实施例1制备出的2'-O-丙炔基-尿苷的HPLC谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例及附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例，不用来限制本发明的范围。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为解决上述技术问题，本申请提供了一种新的思路合成2'-O-丙炔基-尿苷，技术方案如下：
2'-O-丙炔基-尿苷的具体的合成步骤如下：
于-5℃～5℃温度下，将0.442～0.446mol（100～101g）2,2'-脱水尿苷（化合物6）加入反应容器中，氮气保护，且持续在氮气保护的条件下，向反应容器内依次加入400～450ml N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、2.20～2.23mol（375～380g）叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷（化合物7）或者2.20～2.23mol（382～387g）丙炔氧基三甲基硅烷（化合物7），充分搅拌反应后，再在-5℃～5℃温度下，用50ml注册器吸取1.102～1.11mol（156.5～157.5g）三氟化硼***（化合物8），然后滴加入反应容器内，此处的三氟化硼***指的是三氟化硼的***络合物，且三氟化硼的质量百分含量为47%，滴加时间为2h～4h，滴加完成后，于-5℃～5℃温度下搅拌15～30分钟，后使反应容器升温至115℃～125℃，且在115℃～125℃温度条件下，搅拌反应14h～16h。通过HPLC控制上述实验的反应进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.36mol（101.7g）白色固体产物2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9），收率81.5%(以叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷为原料)，或，0.33mol（93.8g）白色固体产物2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9），收率75.2%(以丙炔氧基三甲基硅烷为原料）。其中：柱层析纯化的过程中，所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，混合溶液中还含有5%的三乙胺，洗脱的过程中可以采用一次性添加洗脱剂，也可以采用多次添加洗脱剂的方式进行洗涤，按添加顺序，所述二氯甲烷和甲醇的体积比梯度降低，如：二氯甲烷和甲醇的体积比可以从20:1～10:1范围内梯度降低，具体的：如采用三次洗脱剂的方式，第一次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，第二次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为15:1，第三次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1。
其中：化合物6到化合物9的主要反应机理如下反应机理式Ⅰ：
式Ⅰ。
化合物6在路易斯酸BF3的作用下，导致2'的位置碳处于缺电子状态，从而使得与烷基(2-丙炔氧基)硅烷的氧原子发生SN2反应，由于空间位阻效应，有利于生成与3'位置的羟基处于顺位的空间结构。而后甲醇淬灭反应，得到化合物9。步骤二的反应中：2,2'-脱水尿苷用作提供尿苷部分的来源；三氟化硼***中的三氟化硼部分提供路易斯酸性的催化活性，而***的作用是醚键氧的孤对电子与三氟化硼的缺电子硼络合，使得三氟化硼更稳定，利于作为商品罐装，运输；N,N-二甲基乙酰胺则提供了合适的溶剂环境，使得底物和催化剂能够有效地相互作用；丙炔氧基的氧具有一对孤电子，具有较高的反应活性，与底物分子中2'的位置处于缺电子状态的碳原子进行SN2反应，从而形成新的化学键。投料的过程容易瞬间放热，导致反应体系变杂，-5℃～5℃的温度设定是在投料以及混匀体系的过程中，保持反应体系的稳定性以及控制副反应的发生。115℃～125℃温度设定是为了促进反应的进行，打破2,2'-脱水尿苷和丙炔氧基的初始结合，需要一定的能量，而高温可以提供这种能量，进而使它们更容易与其他分子或基团发生反应。另外，高温还可能有助于增加体系的流动性，使得底物和试剂能够更好地混合和接触，从而促进反应的进行。
本申请的合成2'-O-丙炔基-尿苷的技术路线如下式Ⅱ：
式Ⅱ。
上述技术方案中的2,2'-脱水尿苷（化合物6）可以是通过市面购买的，也可以是通过如下步骤制备而成的：
将410～414.1mmol（100～101g）尿苷（化合物11）溶解于400～450mL N,N-二甲基甲酰胺中，充分溶解后，加入447.2～451.9mmol (96～97g) 碳酸二苯酯（化合物12）和7.82～8.42mmol（0.65～0.7g）碳酸氢钠，加热到115℃～125℃，反应8～10小时，通过HPLC控制上述实验的反应进程，反应完全后，将上述反应的温度降至20～30℃，固体析出，过滤，得到固体滤饼。于20～30℃条件下，将400～500mL甲醇和上述固体滤饼混合在一起，搅拌2～3小时，再次过滤，以便充分去除滤饼中的杂质和离子，得到88.2g白色粉末状产品（化合物6），收率95.2%。
化合物11到化合物6的主要反应机理如下反应机理式Ⅲ：
式Ⅲ。
碱性碳酸氢钠中和化合物11中氮上的氢离子后，化合物11的电子迁移到羰基氧上，随后带负电核的氧进攻2'位的碳，随后电子迁移到2'位的羟基氧上，脱去羟基成为2,2'-脱水尿苷（化合物6），而脱去的羟基进攻碳酸二苯酯（化合物12）的羰基，碳酸二苯酯分解成为苯酚和碳酸一苯酯负离子。步骤一的反应中：尿苷作为反应的底物，提供尿苷部分的结构；碳酸氢钠作为缚酸剂，帮助维持合适的pH值，以促进反应的进行；碳酸二苯酯作为脱水剂，能与脱去的羟基反应，进而促进反应的进行；N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，帮助维持底物和催化剂的溶解状态，以促进反应的进行。115℃～125℃温度设定是为了促进反应的进行，打破尿苷、碳酸二苯酯等的初始结合，需要一定的能量，而高温可以提供这种能量。另外，高温还可能有助于增加体系的流动性，使得底物和试剂能够更好地混合和接触，从而促进反应的进行。
上述化合物11到化合物6的技术路线如下式Ⅳ：
式Ⅳ。
为验证本申请的技术方案具有优异的效果，还提供了如下实施例和对比例。
实施例1
2'-O-丙炔基-尿苷的具体的合成步骤如下：
于0℃温度下，将0.442mol（100g）2,2'-脱水尿苷（化合物6）加入反应容器中，氮气保护，且持续在氮气保护的条件下，向反应容器内依次加入400ml N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、2.21mol（377g）叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷（化合物7）或者2.21mol（384g）丙炔氧基三甲基硅烷（化合物7），充分搅拌反应后，再在0℃温度下，用50ml注册器吸取1.105mol（156.9g）三氟化硼***（化合物8），然后滴加入反应容器内，此处的三氟化硼***指的是三氟化硼的***络合物，且三氟化硼的质量百分含量为47%，滴加时间为3h，滴加完成后，于0℃温度下搅拌25分钟，后使反应容器升温至120℃，且在120℃温度条件下，搅拌反应15h。通过HPLC控制上述实验的反应进程，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到0.36mol（101.7g）白色固体产物2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9），收率81.5%(以叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷为原料)，或，0.33mol（93.8g）白色固体产物2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9），收率75.2%(以丙炔氧基三甲基硅烷为原料）。其中：柱层析纯化的过程中，所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，混合溶液中还含有5%的三乙胺，洗脱的过程采用三次洗脱剂的方式，第一次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，第二次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为15:1，第三次添加二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1。
针对本实施例制备出的2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9）进行的1H NMR分析谱图如图1所示，具体如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.34 (s, 1H), 7.91-7.93 (d, 2H), 5.87-5.88 (m, 1H), 5.64-5.67 (m, 1H), 5.23-5.24 (d, 1H), 5.15-5.17 (t, 1H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 3.86-3.89 (q, 1H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.42-3.43 (t, 1H)。
针对本实施例制备出的2'-O-丙炔基-尿苷进行的HPLC纯度分析谱图如图2所示，HPLC纯度大于95%。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，实施例1的2,2'-脱水尿苷（化合物6）是通过市场购买，而2,2'-脱水尿苷（化合物6）是通过如下步骤制备而成的：
将410mmol（100g）尿苷（化合物11）溶解于400mL N,N-二甲基甲酰胺中，充分溶解后，加入450mmol (96.6g) 碳酸二苯酯（化合物12）和8.18mmol（0.68g）碳酸氢钠，加热到120℃，反应9小时，通过HPLC控制上述实验的反应进程，反应完全后，将上述反应的温度降至25℃，固体析出，过滤，得到固体滤饼。于25℃条件下，将450mL甲醇和上述固体滤饼混合在一起，搅拌2.5小时，再次过滤，以便充分去除滤饼中的杂质和离子，得到88.2g白色粉末状产品（化合物6），收率95.2%。
采用本实施例的2,2'-脱水尿苷（化合物6）制备的2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9）的收率为80%。
上述实施例1和实施例2中所用的部分原材料的来源如下：2,2'-脱水尿苷选用的是江苏艾康生物医药研发有限公司的批号为MPC42-1569533-2的产品，N,N-二甲基乙酰胺选用的是上海泰坦科技股份有限公司生产的批号为P2637035的产品，叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷选用的是江苏艾康生物医药研发有限公司的批号为AZF23-1159477-1的产品，丙炔氧基三甲基硅烷选用的是安徽泽升科技有限公司的批号为OWEE4RDR的产品，三氟化硼***选用的是安徽泽升科技有限公司的批号为OFPQR4XE的产品，二氯甲烷选用的是无锡晶科化工有限公司的批号为20230308的产品，甲醇选用的是无锡晶科化工有限公司的批号为20230318的产品，三乙胺选用的是江苏强盛功能化学股份有限公司白茆分公司的批号为20230218的产品，尿苷选用的是芜湖华仁科技有限公司的批号为20112006的产品，N-二甲基甲酰胺选用的是上海泰坦科技股份有限公司生产的批号为P2637042的产品，碳酸二苯酯选用的是安徽泽升科技有限公司的批号为90WQRM4U的产品，碳酸氢钠选用的是江苏强盛功能化学股份有限公司的批号为20230316的产品。
对比例1
为了佐证本申请的技术方案具有优异的技术效果，提供了本对比例1，现有技术中采用的制备2'-O-丙炔基-尿苷的技术方案参考文献（Concise syntheses and HCV NS5Bpolymerase inhibition of (2'R)-3 and (2'S)-2'-ethynyluridine-10 and relatednucleosides，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 23,p. 5349 – 5352；或；A Click Chemistry Approach to Pleuromutilin Conjugates withNucleosides or Acyclic Nucleoside Derivatives and Their Binding to theBacterial Ribosome，Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 16, p.4957 - 4967）中报道的制备方法，技术路线如下式Ⅴ：
式Ⅴ。
通过技术路线可知，本对比例1采用的原材料是尿苷，加入的辅助材料包括1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷、溴丙炔、四丁基氟化铵等，其最终的收率为27.6%。
对比例2
为了佐证本申请的技术方案具有优异的技术效果，还提供了本对比例2，现有技术中采用的制备2'-O-丙炔基-尿苷的技术方案如下步骤：
步骤一：在4L甲醇中，加入0.409mol（100g）尿苷（化合物1）和0.409mol（101.93g）二丁基氧化锡（化合物4），加热回流过夜，减压浓缩，高真空度室温干燥过夜，得到白色固体化合物5（184.6 g，收率95%）。
步骤二：将步骤一中的32.6mmol (15.5 g) 2',3'-0-(二丁基锡基)尿苷（化合物5）加入到200mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，再加入5.8 mL (65.2 mmol)的溴丙炔，于100°C下搅拌反应6h，反应完成后，减压浓缩，柱层析纯化，得到2'-O-丙炔基-尿苷（化合物9）和3'-O-丙炔基-尿苷（化合物10）的混合固体，其中：2'-O-丙炔基-尿苷的质量为5.7g，约占混合固体的60%，也就是得料率为60%。柱层析纯化过程中使用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，且二氯甲烷和甲醇的体积比为7:1。
本对比例2的合成2'-O-丙炔基-尿苷的技术路线如下式Ⅵ：
式Ⅵ。
综上，现有合成2'-O-丙炔基-尿苷的技术路线中：1）对比例1中的合成技术路线较长，需要三步反应，反应过程较复杂，且收率低；2）对比例2中含有二丁基氧化锡（化合物4），二丁基氧化锡为剧毒药品，属于管制试剂，不利于产业化，且由于合成的过程中会产生3'-O-丙炔基-尿苷异构体，合成收率较低。因此，本申请提供了一种新的思路合成2'-O-丙炔基-尿苷，采用2,2'-脱水尿苷为底物，通过一系列反应合成2'-O-丙炔基-尿苷，避免了异构体的生成，降低了纯化过程的难度，降低了成本。
虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
于-5℃～5℃温度下，将2,2'-脱水尿苷加入反应容器中，向反应容器内持续通入惰性气体，且持续在惰性气体保护的气氛下，向反应容器内依次加入有机溶剂、丙炔氧基硅烷，充分搅拌反应后，再在-5℃～5℃温度下，向反应容器内缓慢滴加三氟化硼***，滴加完成后，于-5～5℃温度下充分搅拌后，使反应容器升温至115℃～125℃，且在115℃～125℃温度条件下，搅拌反应，反应完全后，依次进行减压浓缩、柱层析纯化、减压浓缩，得到2'-O-丙炔基-尿苷。
2.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述丙炔氧基硅烷为叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷或丙炔氧基三甲基硅烷。
3.根据权利要求2所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述2,2'-脱水尿苷与所述叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷的摩尔比为1:4～1:6，或，所述2,2'-脱水尿苷与所述丙炔氧基三甲基硅烷的摩尔比为1:4～1:6。
4.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述2,2'-脱水尿苷与所述有机溶剂的摩尔体积比例范围为0.5mol/L～1.5mol/L。
5.根据权利要求4所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述三氟化硼***与2,2'-脱水尿苷的摩尔比为1:2～1:3。
7.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，应用于所述柱层析纯化的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，混合溶液中还含有体积百分含量为5%的三乙胺。
8.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氖气、氦气、氩气中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的医药中间体2'-O-丙炔基-尿苷的合成方法，其特征在于，通过HPLC控制115℃～125℃温度条件下的反应进程。
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| WO2021215106A1 (ja) * | 2020-04-23 | 2021-10-28 | 株式会社ダイセル | ポリオルガノシルセスキオキサン、積層体、及び表面被覆成形体 |
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| MARTIN EGLI等: "Probing the Influence of Stereoelectronic Effects on the Biophysical Properties of Oligonucleotides: Comprehensive Analysis of the RNA Affinity, Nuclease Resistance, and Crystal Structure of Ten 2’-O-Ribonucleic Acid Modifications", 《BIOCHEMISTRY》, vol. 44, 6 April 2015 (2015-04-06) * |
| MARTIN EGLI等: "Probing the Influence of Stereoelectronic Effects on the Biophysical Properties of Oligonucleotides: Comprehensive Analysis of the RNA Affinity, Nuclease Resistance, and Crystal Structure of Ten 2’-O-Ribonucleic Acid Modifications", 《BIOCHEMISTRY》, vol. 44, no. 25, 6 March 2005 (2005-03-06) * |
| YOSHIAKI MASAKI，等,: "Prediction of the stability of modified RNA duplexes based on deformability analysis: Oligoribonucleotide derivatives modified with 2 ́-O-cyanoethyl-5-propynyl-2-thiouridine as a promising component", 《CHEMICAL COMMUNICATION》, vol. 48, no. 58, 7 June 2012 (2012-06-07) * |
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