CN1174837A - 制备旋光性苯并硫杂吖庚因化合物的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

2－苯基－1,5－苯并硫杂吖庚因－3,4(2H,5H)－二酮化合物的粉末状集聚体,其中,环A和环B是苯环,它被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代,它是通过将化合物(Ⅱ)在极性有机溶剂中的溶液与一种基本上不溶解化合物(Ⅱ)但与所述极性有机溶剂混溶的溶剂混合,分离和收集化合物(Ⅱ)的所得颗粒而制备的。所述的化合物(Ⅱ)的集聚体能以工业化的规模转化成为旋光性的3－羟基－2－苯基－2,3－二氢－1,5－苯并硫杂吖庚因－4(5H)－酮化合物(Ⅰ),化合物(Ⅰ)对各种药剂而言是有用的中间体。

Description

制备旋光性苯并硫杂吖庚因化合物的方法及其中间体
本发明涉及制备旋光性苯并硫杂吖庚因化合物的方法，或其中间体。特别是，本发明涉及具有提高的水溶解性的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末集聚体，以及制备旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，该方法包括对所述的集聚体进行不对称的酶还原。
旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物是一种非常重要的用于制备各种药剂中间体，如制备作为冠脉扩张药的盐酸硫氮酮(化学名：(2S，3S-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮盐酸盐)。
迄今为止，作为制备旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，已知的方法包含：通过用酯酶或脂酶处理外消旋的3-苯基缩水甘油酸酯进行不对称水解(参考EP-A-362556)，并将所得到的旋光性3-苯基缩水甘油酸酯化合物与氨基苯硫酚化合物反应。
再有，JP-A-5-244992和发酵和生物工程杂志(Journal ofFermentation & Bioengineering)(Vol.79，No.1，pp.28-32(1995))公开了一种制备旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法，包括对2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物进行不对称酶还原反应。然而，这些出版物没有提及集聚体作为起始材料的应用。且，EP-A-486727公开了一种通过对4-苯基-2，3-苯并杂吖庚因-2(2H)-二酮化合物与还原酶或还原酶产生的微生物进行处理，制备立体3-羟基-4-苯基-2，3-二氢-1-苯并杂吖庚因-2(2H)-酮化合物的方法。但是其并未对不对称反应的方法进行详细说明，也未提及集聚体作为起始材料的应用。
在已知的方法中，根据对外消旋的3-苯基缩水甘油酸酯化合物进行不对称水解且然后将旋光性的3-苯基缩水甘油酸酯化合物与氨基苯硫酚化合物反应，起始的外消旋3-苯基缩水甘油酸酯化合物不能被充分利用，至多利用它的50％，且为了利用100％的旋光性的3-苯基缩水甘油酸酯化合物，该方法还需要另外的复杂步骤，例如反向(不需要的)旋光性异构体的回收以及它的再外消旋作用。
此外，在已知的酶促还原2-苯基-1，5-苯并硫杂丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物给出相应的3-羟基-4(5H)-酮的方法中，将起始化合物以结晶的形式或以在加溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中的溶液的形式加入到用于酶反应的水溶液中。当起始化合物以结晶的形式作为酶反应的底物使用时，它们难以大量地加入反应体系中，这是因为起始化合物常常是在水中不溶的或是难溶的。这样，起始化合物向所需化合物的转换达不到足够产率。另一方面，当使用加溶剂例如有机溶剂(如，DMF等)时，底物能以稍大一些的量被使用。但是，在这种情况下，也要求增大加溶剂的使用量，并且，导致副产物的生成(例如，起始化合物的S-氧化物，等)，反应效率(例如，所需产物的产率)常常被降低。
在上述的情况下，就要求开发一种改进的方法来制备旋光性的苯并硫杂丫庚因化合物，该方法应适用于该化合物的工业化生产。
图1显示由实施例1～4获得的2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮粉末状集聚体的X-射线粉末衍射图。
图2显示2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮结晶的X-射线衍射图。
图3是显示由实施例1，3和4获得的2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮结晶或集聚体通过使用面包酵母进行的酶促还原成为(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂丫庚因-4(5H)-酮的转化率的图。
图4是显示通过实施例6的酶促还原反应，粉末状集聚体的转化率的图。
图5是显示通过实施例7的酶促还原反应，粉末状集聚体的转化率的图。
本发明的一个目的是提供2-苯基-1，5-苯并硫杂丫庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末集聚体。
本发明的另一个目的是使用所述粉末状集聚体制备旋光性的3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂丫庚因-4(5H)-酮化合物的方法。
本发明的发明人经过深入研究，发现在通过不对称酶促还原反应制备旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮的方法中，当使用以特殊的方法制备的且在水中有提高的溶解度的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末状集聚体作为起始化合物(底物)时，底物中的较大的量，例如，100克/升，可以加入到反应容器中，由此，所需的旋光性化合物可以以高的产率和工业化规模有益地得到生产，而该化合物对于药剂而言是有用的中间体。
也即，根据本发明，一种通式(I)旋光性的3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物：是被有效地并且是工业化大规模制备的，其中，环A和环B是苯环，其被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代，该方法包括如下步骤：
(i)将通式(II)的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物：
Figure A9711680900082
溶解在能够溶解上述化合物(II)的极性有机溶剂(后面称之为第一溶剂)，其中环A和环B与上述定义的相同，
(ii)将由此获得的溶液与基本上不能溶解化合物(II)但与第一溶剂混溶的溶剂(后面称之为第二溶剂)混合，
(iii)分离并收集化合物(II)的颗粒，得到具有提高的水溶解度的化合物(II)的粉末状集聚体，并且，然后，
(iv)对该产物进行不对称酶促还原反应，由此，它的一个羰基被还原成为一个羟基亚甲基。
能够溶解化合物(II)的第一溶剂是指一种极性有机溶剂，该溶剂能在30℃下以大于1mg/ml的浓度溶解化合物(II)，并且介电常数大于25。在这些极性有机溶剂中，优选能在30℃下以大于10mg/ml的浓度溶解化合物(II)的极性有机溶剂。极性有机溶剂的实例是N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇，乙腈等，而N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和甲醇更为优选。
上述第一溶剂能以一定的量来使用，该量是由化合物(II)在该溶剂中的溶解度等来确定的，但优选以足以完全溶解预定量化合物(II)的量来使用。例如，第一溶剂的量随所使用的极性有机溶剂的性质或化合物(II)的性质变化，但第一溶剂的量应得以控制，以使化合物(II)在第一溶剂中的浓度在1-400mg/ml的范围内，特别是在1-200mg/ml的范围内。
基本上不溶解化合物(II)并且与第一溶剂混溶的溶剂包括，例如，极性溶剂(例如，水)，并且，在这些极性溶剂中，水是最优选的，这是因为水容易处理并且处理起来安全，或者是从经济的观点出发的。
第二溶剂的量不受限制，但当第一溶剂是N，N-二甲基甲酰胺时，第二溶剂以2-1000倍、优选以10-50倍第一溶剂体积的体积使用。
将在第一溶剂中的化合物(II)的溶液添加或混入第二溶剂是通过，例如，在5-40℃的温度下，优选在室温下，向第二溶剂中滴加化合物(II)的溶液(如果必要，同时搅拌)的方式来进行的。当向第二溶剂中添加化合物(II)的溶液时，混合物立刻变成乳液状，但，通过使混合物静置或搅拌一合适的时间(如，30-60分钟)，便进行了化合物(II)的颗粒集聚作用，且该集聚体能变得易于分离并且以粉末的形式收集。
由此获得的化合物(II)粉末(集聚体)的分离和收集可以通过常规的方法，例如离心或过滤来进行，并且，在湿的条件下所收集到的粉末状集聚体，如果必要，可在洗涤和干燥后，用于还原反应步骤。
由此获得的化合物(II)的粉末状集聚体显示出在水中的高溶解性，高于化合物(II)的起始结晶的水溶解性的2倍，例如，30℃下，化合物(II)的粉末状集聚体在水中的溶解性为大于20mg/升。化合物(II)的粉末状集聚体的熔点按所使用的第一溶剂的不同稍有变化，在120℃-140℃的范围内，它显著地低于化合物(II)的起始结晶的熔点，即，163℃。此外，本发明粉末状集聚体的X-射线粉末衍射图如下：
a)分别在2θ＝8.0°(8.0°±0.15°)，2θ＝9.9°(9.9°±0.15°)和2θ＝15.1°(15.1°±0.15°)附近单个的且清楚的衍射峰。
b)在所有峰中，在2θ＝15.1°附近的衍射峰具有最大的X-衍射相对强度，且
c)当将在2θ＝15.1°附近峰的相对强度调节为1.00时，在2θ＝8.0°附近和2θ＝9.9°附近的峰的相对强度分别在约0.30-0.50和0.70-0.95的范围内，除了上述的峰以外，其它峰的X-衍射强度都不超过0.30(见图1)。
同时，从X-射线粉末衍射学的结果，可以假设本发明的集聚体是包含化合物(II)的结晶型和无定形型的混合物(组合物)。
根据本发明人的研究，通过对上述具有提高的水溶解度的化合物(II)的粉末状集聚体进行不对称酶促还原，可以高效率地获得旋光性的3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物(I)。
也即，通过使用具有高的水溶解度的粉末状集聚体，可以在不对称酶促还原反应中以水作为溶剂使用。此外，底物的浓度在不使用加溶剂的情况下得以提高，使得所述的不对称酶促还原反应以高效和工业化的规模进行，从而给出所需的旋光性苯并硫杂吖庚因化合物(I)。
当环A和环B是具有取代的苯环，且所述的取代基选自由低级烷基、低级环烷基和卤素原子组成的组时，化合物(II)的集聚体的不对称酶促还原反应以与当环A和环B是没有取代的苯环时相同的方式进行。环A的取代基，包括，例如在环A的4-位上的甲基、甲氧基或氯原子等，环B的取代基，包括，例如在环B的8-位上的甲基、甲氧基和氯原子等。
可用于上述还原反应的酶包括对化合物(II)的3-羰基能够进行不对称还原，并将化合物(II)转化成化合物(I)的还原酶。此外，在两个旋光性的顺式-化合物(I)，即，在旋光性(2S，3S)-和(2R，3R)-化合物中，这些异构体中的一个能通过选择所使用的酶优先获得。还原酶的来源包括，例如，能够产生这种还原酶或其辅酶的微生物的培养物和经处理的培养物。微生物的培养物或经处理的培养物可以通过使之直接与化合物(II)的集聚体接触来使用。
合适的具有这种能力的微生物的实例是，酵母，细菌，霉菌，放线菌等。例如，为了优先获得旋光性的(2S，3S)-化合物，所使用的微生物包括，例如，酵母，属于假丝酵母属(Candida)、德巴利氏酵母属(Debaryomyces)、针孢酵母属(Nematospora)、毕赤氏酵母属(Pichia)、Ogataea属、红冬孢属(Rhodosporidium)、Kuraishia属、Yamadazyma属和糖酵母属(Saccharomyces)，细菌，属于节杆菌属(Arthrobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、假单孢菌属(Pseudomonas)，放线菌，属于分枝杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、链霉菌属(Streptomyces)，霉菌，属于青霉属(Penicillium)。为了优先获得旋光性的(2R，3R)-化合物，所使用的微生物包括，例如，属于根霉属(Rhizopus)的微生物。
上述微生物的实例包括Canadida  melinii IFO 0747、Candidasaitoana IFO 0380、Candida tropicalis(热带假丝酵母)IFO 0589、Debaryomyces polymorphus IFO 1166、Pichia anomala IFO 0135、Kuraishia capsulata IFO 0721、Ogataea polymorpha IFO 1024、Nematospora coryli(榛针孢酵母)IFO 0658、Yamadazyma farinosaIFO 0193、Yamadazyma halophila IFO 0947、Pichia membranaefaciens(膜醭毕赤氏菌)IFO 0128、Ogataea pini IFO 1793、Pichia trehalophila(喜海藻糖毕赤氏菌)IFO 1683、Rhodosporidium toruloides(类酵母红冬孢)IFO 1638、Saccharomyces cerevisiae(啤酒糖酵母)IFO 1346、Saccharomyces cerevisiae(啤酒糖酵母)IFO 2345、Saccharomycescerevisiae(啤酒糖酵母)(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产的面包酵母)、Arthrobacter paraffineus(石蜡节杆菌)ATCC 15591、Bacillus pumilus(短小芽孢杆菌)IFO 12087、Bacillus substilis(枯草芽孢杆菌)IFO3026、Corynebacterium glutamicum(谷氨酸棒状杆菌)ATCC 14067、Brevibacterium ketoglutamicum(酮戊二酸短杆菌)ATCC 15588、Pseudomonas putida(恶臭假单孢菌)ATCC 17484、Mycobacteriumsmegmatis(耻垢分枝杆菌)ATCC 607、Nocardia asteroides(星状诺卡氏菌)IFO 3384、Nocardia asteroides(星状诺卡氏菌)IFO 3423、Streptomyces lavendulae(淡灰链霉菌)IFO 3145、Streptomycesrimosus(龟裂链霉菌)IFO 3441、Penicillium chrysogenum(产黄青霉)IFO 4626、Rhizopus oryzae(米根霉)IFO 4758、Rhizopus oryzae(米根霉)IFO 5780等。
在本发明中使用的微生物可以是能通过不对称还原反应将化合物(II)转化成为旋光性化合物(I)的任何微生物。该微生物可以是从土壤、食物、动物等中最新分离出来的菌株。而且，还可以是通过人工处理(如UV射线辐射或用突变剂处理)得到的突变株或是由上述微生物通过遗传公司或生物工程方法(如基因重组或细胞融合)得到的菌株。
在本发明中的培养物或经处理的培养物是任何培养物或经处理的培养物，只要它能通过不对称还原反应将化合物(II)转化成为旋光性的化合物(I)即可。培养物的实例包括肉汤培养物或活细胞。经处理的培养物的实例包括经处理的肉汤培养物如培养物上清液，经处理的细胞，例如，经洗涤的细胞、干燥细胞、研磨细胞、细胞的自溶物、细胞的抽提物或者根据常规方法得到的部分纯化或纯化的酶(如，用硫酸铵分级处理、离子交换色谱、凝胶过滤色谱等)。
上述微生物的培养物(肉汤培养物或活细胞)可以通过在常规的培养基中获得，所述的培养基例如含有常规碳源、氮源和无机盐的培养基，其条件是在室温或在加热的温度下(优选在约20-40℃)，需氧，pH为2-8，然后用常规的方法从培养物肉汤中分离并收集细胞。
微生物的培养物或经处理的培养物可以用已知的方法进行固定化，例如，在使用前，使用聚丙烯酰胺、一种含硫的多糖凝胶(如角叉菜胶)、一种藻酸胶或一种琼脂胶等的方法。
本发明的不对称还原反应可以通过使微生物的培养物或经处理的培养物与2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮的化合物(II)的集聚体接触并进行培养来进行。
底物的浓度：化合物(II)的集聚体可以通常在约0.5-80％(w/v)、优选2-30％(w/v)的范围内，且反应可以在室温或在加热的条件下、优选在10-50℃的温度下、更优选在25-40℃的温度下进行。在反应期间，优选将反应混合物的pH值调至2-10、优选5-8。作为底物的混合物(II)的集聚体在水中显示出提高的溶解度，这样补充使用加溶剂就变得不必要了，但是，如果必要，有可能使用少量的N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚矾，或低级醇(如甲醇、乙醇)。此外，底物可以在反应一开始加入，或者在反应期间以几个部分加入。水是最优选的反应溶剂，但反应可以在含水溶剂(如，水，等)和有机溶剂(如，苯，正己烷，二***，二异丁基醚，甲苯，乙酸乙酯等)的两相溶剂体系中进行。
当反应完成后，所要的旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物(I)可以通过用有机溶剂  (如甲苯、氯仿、乙酸乙酯等)萃取反应混合物，并用常规的方法，如浓缩、色谱、蒸馏等方法获得。
本发明的起始化合物(II)可以按JP-A-60-25982或JP-A-60-25983所公开的方法制备。
也即，起始化合物(I I)可以通过如下方法来制备：用二甲亚砜和乙酸酐的混合物氧化顺式-3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物，并且反应产物用浓缩氨水或氢氧化钠水溶液水解，化合物顺式-3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮公开在JP-B-45-9383中。
而且，在上述步骤中获得的旋光性化合物(I)可以通过已知的方法，转化成为通式(III)的旋光的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物，且如果必要，进一步将化合物(III)转化为其药物学上可接受的盐：其中，R1是低级烷酰基或低级烷氧羰基-低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷基或低级烷氧基-苯基-低级烷基，Y是低级亚烷基，且环A和环B与前述的定义相同。
例如，化合物(III)可以通过将化合物(I)与通式(IV)的化合物，或其反应性衍生物缩合得以制备：
            R1OH                   (IV)其中，R1与上述的定义相同，将所得到的通式(V)的旋光性1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物：
Figure A9711680900141
在苯并硫杂吖庚因环的5-位氮原子处转化为碱金属盐，其中，R1，环A和环B与上述的定义相同，并且，将碱金属盐与通式(VI)的化合物缩合：
Figure A9711680900142
其中，X是卤素原子，且R2、R3与上述的定义相同。
在位于化合物(III)苯并硫杂吖庚因环5-位的基团-Y-N(R2)(R3)中，Y优选为亚乙基，R2优选为甲基，R3优选为甲基或甲氧基-苯乙基。
在上述步骤中，与化合物(IV)的缩合反应和与化合物(VI)的缩合反应也可以反过来进行。也即，化合物(I)的碱金属盐首先与化合物(VI)缩合，然后，所得产物与化合物(IV)进行缩合。
在本申请的说明书中，低级烷基、低级烷氧基和低级亚烷基是指具有1-6个碳原子的那些。低级烷酰基是指具有2-7个碳原子的那些。卤素原子是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
通过下面的实施例，本发明将得以详细地描述，但不构成对本发明的限制。
实施例1-4
将2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮(化合物(II))(1.5g)的结晶溶解在表1所列的各种极性溶剂中，并将由此获得的溶液加入水(150ml)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。离心该混合物，所得的沉淀经洗涤、干燥，定量给出2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮的粉末状集聚体。
用第一溶剂和水作为第二溶剂制备的化合物(II)的粉末状集聚体的物化性质和其30℃下在水中的溶解性列于表1之中。
                            表1
实施例 第一溶剂      化合物(II)的粉末状集聚体
    物化性质  30℃下的水溶解度
1 DMF(9ml) M.p.130-140℃浅黄色粉末 20-23mg/l
2 DMF(9ml) M.p.130-140℃浅黄色粉末 20-23mg/l
3 DMSO(15ml) M.p.120-125℃浅黄色粉末 22-25mg/l
4 甲醇(110ml) M.p.130-135℃浅黄色粉末 22-24mg/l
由实施例1-4获得的化合物(II)的粉末状集聚体的X-射线衍射图示于图1中。如图1所示，所有的化合物(II)的集聚体均显示出在衍射角为：2θ＝8.0，9.9和15.1附近的特征衍射峰，这与显示在图2中的化合物(II)结晶的X-射线衍射图完全不同。
同时，X-射线衍射分析是在下列条件下进行的：
X-射线发生器：                 3kW
X-射线源：                     Cu，1.54050A
X-射线管的电压和电流：         40kV，35mA
记录宽度：                     0.02°
扫描速度：                     4.0°/分钟
发射狭缝：                     1.00°
散射狭缝：                     1.00°
接受狭缝：                     0.15mm
此外，d值(面间距；)和实施例1，2，3和4获得的每种集聚体的相对X-射线强度是通过上述的X-射线粉末衍射学获得的，在此列于表2之中。
                      表2(实施例1的集聚体)2θ                   d值              相对强度8.0200             11.0145               4079.8400             8.9807                79313.1600            6.7218                7015.0200            5.8935                100017.7400            4.9953                20618.0400            4.9131                11421.7400            4.0845                13722.1800            4.0044                23823.0400            3.8569                6924.8400            3.5813                7727.6000            3.2292                5837.7800            2.3792                37
                    表3(实施例2的集聚体)2θ                    d值               相对强度8.0200               11.0145               3939.8800               8.9446                82313.2000              6.7016                6615.0600              5.8779                100017.7600              4.9898                21118.1400              4.8862                9621.4600              4.1371                7821.6400              4.1031                13222.0000              4.0369                17722.3400              3.9762                24522.5800              3.9344                13924.8600              3.5785                7226.6400              3.3433                7627.5800              3.2315                61
                         表4(实施例3的集聚体)2θ                   d值               相对强度8.0400              10.9866               3739.8800              8.9446                80113.2200             6.6913                6515.0600             5.8779                100017.7800             4.9844                19918.1200             4.8915                10021.5000             4.1296                7721.8000             4.0734                13522.3200             3.9797                24523.1600             3.8372                7124.8200             3.5842                6427.8000             3.2064                6129.8400             2.9916                4030.5800             2.9209                4137.7000             2.3841                30
                         表5(实施例4的集聚体)2θ                    d值                相对强度8.0800               10.9326                4779.9200               8.9087                 92613.2600              6.6712                 6415.2400              5.8089                 100017.9600              4.9347                 19618.3200              4.8384                 7321.2400              4.1794                 2721.4400              4.1410                 3122.3200              3.9797                 12722.5800              3.9344                 12823.3800              3.8016                 5224.9000              3.5729                 4025.1000              3.5448                 4028.0000              3.1839                 4128.2200              3.1596                 3030.0200              2.9741                 4030.8200              2.8988                 4031.0800              2.8751                 2837.9400              2.3695                 22
实施例5
将面包酵母(11.2g)悬浮在乙醇(0.575ml)和水(50ml)的混合物中，向其中加入(100mg)2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮的结晶或由实施例1，3和4获得的粉末状集聚体，该混合物在30℃下以80rpm振荡保温24小时。
在这些反应混合物中，周期性由起始混合物向(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮的转化率。结果示于图3中。
如图3所示，当本发明的粉末状集聚体用作起始化合物时，由化合物(II)向所要的旋光性化合物的转化率在相当短的时间内(约为5小时)为大于90％，但当使用化合物(II)的结晶时，由化合物(II)向所要的旋光性化合物的转化率较低，即，只有20％或甚至在24小时以后仍然很低。
实施例6
(1)集聚体的制备
将2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮溶解在DMF(24ml)中，由此获得的溶液在5分钟的时间内被滴加入处于缓慢搅拌之中的水(400ml)中。混合物在室温下搅拌1小时，然后在3000rpm下离心3分钟。由此收集的粉末状物质用水洗涤2次，以定量给出粉末状集聚体。
(2)还原反应
将上述集聚体(4g，在空气中干燥之后)在一个300ml的爱伦美氏(Erlenmeyer flask)烧瓶中悬浮在水(50ml)中，向其中加入压缩面包酵母(11.2g)和乙醇(0.75ml)(200mM)，混合物以80rpm的速度在30℃下有氧振荡。然后，在9天内，以12小时的间隔加入相同量的乙醇，进行还原反应。
向反应混合物中加入丙酮(300ml)之后，混合物被搅拌1小时，然后过滤。浓缩滤液，使其在冰箱中在4℃下放置4小时。被滤出的混合物被抽滤，在空气中干燥以给出(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮的粗结晶(3.9g)。粗结晶被进一步从甲醇中重结晶，给出具有纯度高于99％的结晶，产率82.5％。
在上述反应中，每天监测所需化合物的转化率。结果示于图4中。
实施例7
将由实施例6-(1)获得的湿润集聚体(5g，在空气中干燥之后)在一个500ml的烧瓶中悬浮在水(50ml)中，向其中加入压缩面包酵母(16.8g)和葡萄糖(1.8g)(200mM)。混合物以80rpm的速度在30℃下有氧振荡进行还原反应。同时，每24小时向其中加入相同量的葡萄糖。
向反应混合物中加入丙酮(300ml)之后，混合物被搅拌1小时，然后过滤。浓缩滤液，且沉淀的结晶通过抽滤收集，在空气中干燥以给出(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮的粗结晶(4.5g)。粗结晶被进-步从甲醇中重结晶，给出化学纯度高于99％、光学纯度高于99％、m.p.208-210℃的结晶，产率80％。
在上述反应中，每天监测所需化合物的转化率。结果示于图5中。
根据本发明，所需要的旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物能以高效地工业化规模进行生产，它是通过起始的具有提高的水溶解度的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末状集聚体进行的，其中，起始化合物中的大部分被利用而不需要使用加溶剂。

Claims (14)

1、通式(II)的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的粉末状集聚体：
Figure A9711680900021
其中，环A和环B是苯环，它被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代，
它是通过将化合物(II)在极性有机溶剂中的溶液与一种基本上不溶解化合物(II)但与所述极性有机溶剂混溶的溶剂混合，分离和收集化合物(II)的所得颗粒而制备的。
2、如权利要求1的粉末状集聚体，它的熔点在120℃-140℃。
3、如权利要求1的粉末状集聚体，其中，该集聚体具有如下的X-射线粉末衍射图：
a)分别在2θ＝8.0°，2θ＝9.9°和2θ＝15.1°附近单个的且清楚的衍射峰；
b)在所有峰中，在2θ＝15.1°  附近的衍射峰具有最大的X-衍射相对强度，且
c)当将在2θ＝15.1°附近峰的相对强度调节为1.00时，在2θ＝8.0°附近和2θ＝9.9°附近的峰的相对强度分别在约0.30-0.50和0.70-0.95的范围内，除了上述的峰以外，其他峰的X-衍射强度都不超过0.30。
4、如权利要求1，2和3之一的粉末状集聚体，其中，化合物(II)是2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮。
5、如权利要求4的粉末状集聚体，它显示在30℃时的水溶解度大于20毫克/升。
6、如权利要求1的粉末状集聚体，其中，极性有机溶剂是能在30℃下以大于1mg/ml的浓度溶解化合物(II)，且节点常数大于25的极性有机溶剂。
7、如权利要求6的粉末状集聚体，其中，极性有机溶剂是二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。
8、制备通式(I)的旋光性3-羟基-2-苯基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮化合物的方法：其中，环A和环B是苯环，其被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代，该方法包括如下步骤：
(i)将通式(II)的2-苯基-1，5-苯并硫杂吖庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物：
Figure A9711680900032
溶解在极性有机溶剂中，其中环A和环B与上述定义的相同，
(ii)将该溶液与基本上不溶解化合物(II)但与所述的极性有机溶剂混溶的溶剂混合，
(iii)分离并收集化合物(II)的粉末状集聚体的颗粒，
(iv)将所收集的集聚体与能通过不对称酶促还原反应将化合物(II)转化成旋光性化合物(I)的微生物的培养物或经处理的培养物接触，
(v)分离并收集所得的旋光性化合物(I)。
9、如权利要求8的方法，其中，化合物(I)是旋光性的顺式-化合物。
10、如权利要求8的方法，其中，化合物(I)是2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮。
11、如权利要求8的方法，其中，能对化合物(II)进行不对称还原的微生物是属于假丝酵母属(Candida)、德巴利氏酵母属(Debaryomyces)、Kuraishia属、针孢酵母属(Nematospora)、毕赤氏酵母属(Pichia)、Ogataea属、Yamadazyma属、红冬孢属(Rhodosporidium)、糖酵母属(Saccharomyces)、节杆菌属(Arthrobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、短杆菌属(Brevibacterium)、假单孢菌属(Pseudomonas)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、诺卡氏菌属(Nocardia)、链霉菌属(Streptomyces)、青霉属(Penicillium)或根霉属(Rhizopus)的微生物。
12、如权利要求8的方法，其中，能对化合物(II)进行不对称还原的微生物是Candida melinii、Candida saitoana、Candida tropicalis(热带假丝酵母)、Debaryomyces polymorphus、Pichia anomala、Kuraishia capsulata、Ogataea polymorpha、Nematospora coryli(榛针孢酵母)、Yamadazyma farinosa、Yamadazyma halophila、Pichiamembranaefaciens(膜醭毕赤氏菌)、Ogataea pini、Pichia trehalophila(喜海藻糖毕赤氏菌)、Rhodosporidium torulaides(类酵母红冬孢)、Saccharomyces cerevisiae、Arthrobacter paraffineus(石蜡节杆菌)、Bacillus pumilus(短小芽孢杆菌)，Bacillus substilis(枯草芽孢杆菌)、Corynebacterium glutamicum(谷氨酸棒状杆菌)、Brevibacteriumketoglutamicum(酮戊二酸短杆菌)、Pseudomonas putida(恶臭假单孢菌)、Mycobacterium smegmatis(耻垢分枝杆菌)、Nocardia asteroides(星状诺卡氏菌)、Streptomyces lavendulae(淡灰链霉菌)、Streptomycesrimosus(龟裂链霉菌)、Penicillium chrysogenum(产黄青霉)或Rhizopusoryzae(米根霉)。
13、如权利要求8的方法，它包括使用能对化合物(II)进行不对称酶促还原的糖酵母属(Saccharomyces)的微生物。
14、制备旋光性1，5-苯并硫杂吖庚因-衍生物或其药物学上可接受的盐的方法，包括通过常规的方法，将由权利要求8的方法获得的化合物(I)转化成通式(III)的1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物，并且，如果必要，将化合物(III)转化为其药物学上可接受的盐：
Figure A9711680900051
其中，环A和环B是苯环，它可以被选自由低级烷基、低级烷氧基和卤素原子组成的组中的基团任意取代，R1是低级烷酰基或低级烷氧羰基-低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷基或低级烷氧基-苯基-低级烷基，Y是低级亚烷基。
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