CN117482206A - 一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，包括如下步骤：将玉米黄粉加入到碳酸钠溶液中，浸泡，然后加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀，离心，将沉淀烘干，用蒸馏水配置成蛋白悬浮液；将碱性蛋白酶加入到蛋白质悬浮液中，进行酶解，得到水解液，离心得到上清液，将其冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物；将玉米蛋白水解物溶于PBS缓冲液中，然后加入结合树脂，混合均匀，脱水，即得；本发明制备所得灌流填料能够有效缓解酒精引起的脑获得性记忆降低，减轻软脑膜充血、减少神经细胞和胶质细胞结构、改善认知损伤，降低酒后神经细胞中活性氧含量、减轻酒精导致的氧化应激作用，减少炎性反应，对酒精性脑损伤起保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及玉米肽技术领域，具体涉及一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料及其制备方法。
背景技术
酒精滥用和酒精依赖已成为当今影响人类健康的重要因素之一，世界卫生组织报道全球每年约有300万人死于酒精相关疾病，占所有死亡人数的5.3％。长期饮酒可导致200多种疾病，饮酒除了造成常见的肝损伤以外，对脑部同样影响较大。大脑是人体神经***最重要的部分，负责语言、情绪、认知等许多重要功能。长期大量饮酒会导致酒精性脑损伤，严重损害认知功能。酒精暴露能够破坏大脑的表观遗传和转录过程，损害神经再生，诱发神经炎症，因此长期饮酒可引起许多神经***不可逆的反应，进而引起以神经精神症状为主的疾病。学习、记忆功能损害是慢性酒精性脑损伤神经行为学变化的早期重要症状之一，目前已有许多学者从不同的角度对酒精中毒导致学习能力减退、认知障碍进行了研究。中枢神经递质在大脑思维、学习、记忆等高级功能中发挥着重要作用，脑内短时间的高酒精浓度能干扰神经递质和神经受体的活动，引起细胞和突触功能障碍，影响神经元对信息的反应和传递，最终影响大脑的学习记忆行为。
中国专利文献CN201380050747.1公开了一种作为CNS活性药剂的苯并咪唑类化合物，，所述化合物可以用于治疗精神***症，强迫型人格障碍，重度抑郁症，双相型障碍，焦虑症，正常衰老，癫痫，视网膜变性，外伤性脑损伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性障碍，惊恐性障碍，帕金森病，痴呆，阿尔茨海默病，轻度认知损害，化疗引起的认知功能障碍，唐氏综合征，孤独症谱系障碍，听力损失，耳鸣，脊髓小脑性共济失调，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，亨廷顿病，中风，放射治疗，慢性应激，神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基***、苯环利定和***的滥用。
目前对酒精性脑损伤相关疾病的治疗方法大多采用的是药物和手术等方法，但是收效甚微，都不能很好的起到治疗和控制的作用，甚至很多的药物和方法具有很大的副作用，对身体伤害很大。因此对具有神经保护作用的天然成分的研究具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种治疗酒精性损伤的血液灌流填料及其制备方法，能够有效缓解酒精引起的脑获得性记忆降低，减轻软脑膜充血、减少神经细胞和胶质细胞结构、改善认知损伤，降低酒后神经细胞中活性氧含量、减轻酒精导致的氧化应激作用，减少炎性反应，对酒精性脑损伤起保护作用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将玉米黄粉加入到碳酸钠溶液中，浸泡，然后加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀，离心，将沉淀烘干，用蒸馏水配置成蛋白悬浮液；
(2)将碱性蛋白酶加入到蛋白质悬浮液中，进行一次酶解；将中性蛋白酶加入到一次酶解产物中，进行二次酶解；将复合蛋白酶加入到二次酶解产物中，进行三次酶解，得到水解液，离心得到上清液，将其冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物；
(3)将改性几丁质生物胶与PBS缓冲液混合，加入到缩聚型弱碱离子交换树脂上得到结合树脂；
(4)将玉米蛋白水解物溶于PBS缓冲液中，然后加入结合树脂，混合均匀，脱水得到治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
优选的，步骤(1)中，玉米黄粉与碳酸钠溶液的重量体积比为1g：10～16mL，碳酸钠溶液的质量分数为3～6％，浸泡条件为30～50℃下浸泡20～60min。
优选的，步骤(1)中，蛋白质沉淀与冷水的重量体积比为1g：15～30mL。
优选的，步骤(1)中，离心条件为3000～5000r/min条件下离心20～40min，烘干温度为50～70℃。
优选的，步骤(2)中，一次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为65～75℃、pH为8～10时水解100～130min。
优选的，步骤(2)中，二次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为50～60℃、pH为7时水解120～150min。
优选的，步骤(2)中，三次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为40～50℃、pH为7时水解120～150min；离心条件为4000～5000r/min离心10～20min。
优选的，步骤(3)中，改性几丁质生物胶、PBS缓冲液、缩聚型弱碱离子交换树脂的质量体积比为30mL：240mL：175～185g。
优选的，步骤(4)中，玉米蛋白水解物、PBS缓冲液、结合树脂的质量体积比为600～2400mg：1750～1850mL：1kg。
本发明还要求保护一种利用所述制备方法制备得到的治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料，通过血液灌流的形式，能够改善脑组织氧化应激状态，下调促炎细胞因子，以及恢复脑组织中部分神经递质水平，对酒精中毒导致的获得性记忆能力、短时记忆能力、记忆保持能力下降均有改善，并且可以降低慢性酒精中毒脑组织中ROS的含量，并且也可以降低炎症因子IL-1、IL-6的水平，对酒精性脑损伤起保护作用，有望为具有预防酒精性脑损伤的安全产品的研发奠定基础。
本发明提供了一种玉米蛋白酶解工艺，普通工艺(单酶水解)的玉米肽中多肽分子量主要分布在4768.94Da～237.28Da之间，而本制备方法制备的多肽分子量主要分布在2863.23Da～242.69Da之间，多肽的大分子量由4768.94Da下降至2863.23Da，而小分子比例无明显变化；制备得到的玉米蛋白水解物中主要的氨基酸为天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、脯氨酸(Pro)等，在三种酶交互水解后，以上五种氨基酸的相对含量均有所增长，天冬氨酸(Asp)含量由5.81％增加到5.95％，谷氨酸(Glu)含量由3.62％增加到3.84％，丙氨酸(Ala)含量由8.37％增加到8.51％，亮氨酸(Leu)含量由2.79％增加到2.98％，脯氨酸(Pro)含量由2.69％增加到2.85％，氨基酸总量增加2.27％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例示意图，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为玉米肽对新西兰兔迷宫定位航行轨迹的影响；
图2为玉米肽对新西兰兔脑组织病理学变化的影响；
图3为脑组织中ROS的影响；
图4为白细胞介素含量的影响；
图5为脑组织中AchE活性的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明。当然，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
如无特殊说明外，本发明中的化学试剂和材料均通过市场途径购买或通过市场途径购买的原料合成。
碱性蛋白酶购自索莱宝，型号9014-01-1；
中性蛋白酶购自阿拉丁，型号9068-59-1；
复合蛋白酶购自索莱宝，型号9014-01-1；
改性几丁质生物胶购自南宁加加诺科技有限公司，型号20152660079；
浓缩型大孔弱碱离子交换树脂购自蓝晓科技，型号LX-A568；
下面通过具体实施例，来对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1g玉米黄粉添加到16mL 4％碳酸钠溶液中，在40℃条件下浸泡30min，按照固液比1：20加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀10min，洗去残留的碳酸钠后，在3000r/min条件下离心20min，取沉淀部分在60℃环境中烘干，再用蒸馏水配置为玉米蛋白悬浮液；
(2)将碱性蛋白酶加入到玉米蛋白悬浮液中，在底物浓度15％、酶添加量5％、温度70℃、pH＝8时，水解123min；加入中性蛋白酶，在底物浓度11％、酶添加量3％、温度55℃、pH＝7时，水解135min；加入复合蛋白酶，在底物浓度15％、酶添加量2％、温度45℃、PH＝7时，水解150min，将水解液在4000r/min下离心10min后取其上清液，冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物，通过分子量分布分析，玉米蛋白水解物小于1100Da的肽段占69.25％，其中丙氨酸含量为10.37％；
(3)将30mL改性几丁质生物胶与240mL PBS缓冲液(pH＝8)混合后加入180g缩聚型弱碱离子交换树脂上得到结合树脂，将600mg玉米肽溶于1800mL PBS缓冲液(pH＝8)中，并将1kg结合树脂倒入混匀，摇晃4h，摇晃结束后倒出缓冲液并将树脂脱水，得到治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
实施例2
一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1g玉米黄粉添加到16mL 4％碳酸钠溶液中，在40℃条件下浸泡30min，按照固液比1：20加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀10min，洗去残留的碳酸钠后，在3000r/min条件下离心20min，取沉淀部分在60℃环境中烘干，再用蒸馏水配置为玉米蛋白悬浮液；
(2)将碱性蛋白酶加入到玉米蛋白悬浮液中，在底物浓度15％、酶添加量5％、温度70℃、pH＝8时，水解123min；加入中性蛋白酶，在底物浓度11％、酶添加量3％、温度55℃、pH＝7时，水解135min；加入复合蛋白酶，在底物浓度15％、酶添加量2％、温度45℃、PH＝7时，水解150min，将水解液在4000r/min下离心10min后取其上清液，冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物，通过分子量分布分析，玉米蛋白水解物小于1100Da的肽段占69.25％，其中丙氨酸含量为10.37％；
(3)将30mL改性几丁质生物胶与240mL PBS缓冲液(pH＝8)混合后加入180g缩聚型弱碱离子交换树脂上得到结合树脂，将1200mg玉米肽溶于1800mL PBS缓冲液(pH＝8)中，并将1kg结合树脂倒入混匀，摇晃4h，摇晃结束后倒出缓冲液并将树脂脱水，得到治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
实施例3
一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1g玉米黄粉添加到16mL 4％碳酸钠溶液中，在40℃条件下浸泡30min，按照固液比1：20加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀10min，洗去残留的碳酸钠后，在3000r/min条件下离心20min，取沉淀部分在60℃环境中烘干，再用蒸馏水配置为玉米蛋白悬浮液；
(2)将碱性蛋白酶加入到玉米蛋白悬浮液中，在底物浓度15％、酶添加量5％、温度70℃、pH＝8时，水解123min；加入中性蛋白酶，在底物浓度11％、酶添加量3％、温度55℃、pH＝7时，水解135min；加入复合蛋白酶，在底物浓度15％、酶添加量2％、温度45℃、PH＝7时，水解150min，将水解液在4000r/min下离心10min后取其上清液，冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物，通过分子量分布分析，玉米蛋白水解物小于1100Da的肽段占69.25％，其中丙氨酸含量为10.37％；
(3)将30mL改性几丁质生物胶与240mL PBS缓冲液(pH＝8)混合后加入180g缩聚型弱碱离子交换树脂上得到结合树脂，将2400mg玉米肽溶于1800mL PBS缓冲液(pH＝8)中，并将1kg结合树脂倒入混匀，摇晃4h，摇晃结束后倒出缓冲液并将树脂脱水，得到治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
大多数酒精性脑损伤动物模型研究选择啮齿类动物作为建模动物，如大、小鼠。大、小鼠是常规应用的实验动物，但是由于体重小、全身总血量少，不适合血液灌流的实验研究。成年新西兰兔体重较大，可用于血液灌流治疗，因此本发明以新西兰兔为研究对象，设计制备用于血液灌流治疗的酒精性脑损伤的动物模型。
建立动物损伤模型：将新西兰兔在25℃，相对湿度45％的实验环境中适应性饲养并饲喂标准饲料，7天后随机分成酒精模型组、空白对照组、玉米肽实验组，酒精模型组依次饮用体积浓度为6％、12％、15％、20％的酒精溶液，饲喂正常兔粮；其中体积浓度为6％、12％、15％的酒精溶液分别饮用一周，体积浓度为20％的酒精溶液一直饮用到实验结束。玉米肽低剂量组(实施例1)依次饮用体积浓度为6％、12％、15％、20％的酒精溶液，灌流浓度为600mg/kg的蛋白附着树脂；玉米肽中剂量组(实施例2)依次饮用体积浓度为6％、12％、15％、20％的酒精溶液，灌流浓度为1200mg/kg的蛋白附着树脂；玉米肽高剂量组(实施例3)依次饮用体积浓度为6％、12％、15％、20％的酒精溶液，灌流浓度为2400mg/kg的蛋白附着树脂；实验周期为1个月。
实验组新西兰兔在灌胃酒精24小时后，毛色暗淡，光泽差，进食情况有不同程度的降低且行动迟缓。而空白组新西兰兔的皮毛颜色有光泽，大小便和摄食量情况均正常。
1、新西兰兔学习和记忆力能力的影响：
水迷宫定位航行实验：在水迷宫试验中，到达隐藏平台的路径长度与动物的完整记忆有关。由图1可见，正常对照组新西兰兔定位平台的轨迹路径长度较短，而由模型组新西兰兔定位平台的轨迹可见，新西兰兔在非平台所在象限反复寻找，并且在第一象限出现次数及停留时间最长(红色)，但是经过180s后，依然未搜索到隐藏的平台，表明模型组新西兰兔的脑获得性记忆降低；与模型组相比，玉米肽组新西兰兔定位平台的轨迹路径明显缩短，表明玉米肽对酒精引起的脑获得性记忆的降低有所缓解。
2、玉米肽对酒精中毒脑组织病理学变化的影响：
由图2可知，与正常脑组织相比，酒精模型组新西兰兔脑组织病理切片可见软脑膜充血，锥体神经细胞固缩、染色加深；神经胶质细胞数量增多；而低剂量玉米肽组中软脑膜充血略减轻；神经细胞和胶质细胞病变也显著减轻。中剂量组玉米肽组新西兰兔软脑膜充血明显减轻，但仍可见明显的神经细胞固缩和部分神经细胞溶解；同时神经胶质细胞增生减轻；高剂量玉米肽组中软脑膜充血，可见明显的神经细胞固缩和部分神经细胞溶解；神经胶质细胞增生减轻；这些结果表明3个剂量组的玉米肽对酒精引起的这种损伤有不同程度的减轻作用。结果表明玉米肽可以减轻软脑膜充血，减少神经细胞和胶质细胞结构，改善认知损伤。
3、玉米肽对酒精中毒新西兰兔脑组织中氧化应激相关指标的影响：
活性氧(ROS)含量的影响：与正常对照组相比，酒精模型组新西兰兔脑组织中ROS含量显著升高(P<0.05)，表明乙醇可引起氧化应激，增加脑组织中ROS含量；与酒精模型组相比，玉米肽高、中、低剂量组中RO含量显著降低(P<0.05)，见图3。这表明玉米肽可降低酒后神经细胞中ROS含量，减轻酒精导致的氧化应激作用。
4、玉米肽对酒精中毒新西兰兔脑组织中炎症反应相关因子含量的影响：
白细胞介素含量的影响：由图4可见，与正常对照组相比，酒精模型组新西兰兔脑组织中白细胞介素1(IL-1)和白细胞介素6(IL-6)含量显著升高(P<0.05)。与酒精模型组相比，玉米肽高、中、低剂量组中白细胞介素1含量显著降低(P<0.05)；玉米肽高、中剂量组中白细胞介素6含量显著降低(P<0.05)，其中玉米肽高剂量组与正常对照组无显著性差异(P>0.05)。结果表明，玉米肽可以降低酒精性脑损伤新西兰兔IL-1、IL-6水平，推测其可通过减少炎性反应对酒精性脑损伤起到保护作用。
5、玉米肽对酒精中毒新西兰兔脑组织中神经递质含量的影响：
多巴胺(DA)是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质。由图5可见，与正常对照组相比，酒精模型组新西兰兔脑组织中DA含量显著升高(P<0.05)，表明乙醇可使多巴胺能神经元释放的DA增多。乙醇是亲神经性兴奋性毒物，可通过DA转运蛋白进入神经元，直接激动中脑-边缘DA***和中脑-额叶DA***，使得脑内DA的区域神经元兴奋性增强，并引起DA能神经元释放DA增多，同时还可抑制DA的分解。与酒精模型组相比，玉米肽高、中、低剂量组新西兰兔脑组织中DA含量显著提高(P<0.05)。这表明玉米肽可调节脑中DA含量，减轻酒精对神经递质DA的干扰，改善神经元对信息的反应和传递异常，恢复神经细胞的正常功能。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将玉米黄粉加入到碳酸钠溶液中，浸泡，然后加入冷水搅拌洗涤蛋白质沉淀，离心，将沉淀烘干，用蒸馏水配置成蛋白悬浮液；
(2)将碱性蛋白酶加入到蛋白质悬浮液中，进行一次酶解；将中性蛋白酶加入到一次酶解产物中，进行二次酶解；将复合蛋白酶加入到二次酶解产物中，进行三次酶解，得到水解液，离心得到上清液，将其冷冻干燥，得到玉米蛋白水解物；
(3)将改性几丁质生物胶与PBS缓冲液混合，加入到缩聚型弱碱离子交换树脂上得到结合树脂；
(4)将玉米蛋白水解物溶于PBS缓冲液中，然后加入结合树脂，混合均匀，脱水得到治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，玉米黄粉与碳酸钠溶液的重量体积比为1g：10～16mL，碳酸钠溶液的质量分数为3～6％，浸泡条件为30～50℃下浸泡20～60min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，蛋白质沉淀与冷水的重量体积比为1g：15～30mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，离心条件为3000～5000r/min条件下离心20～40min，烘干温度为50～70℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，一次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为65～75℃、pH为8～10时水解100～130min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，二次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为50～60℃、pH为7时水解120～150min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，三次酶解的底物浓度为12～20％，酶添加量为2～5％，酶解条件为40～50℃、pH为7时水解120～150min；离心条件为4000～5000r/min离心10～20min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，改性几丁质生物胶、PBS缓冲液、缩聚型弱碱离子交换树脂的质量体积比为30mL：240mL：175～185g。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，玉米蛋白水解物、PBS缓冲液、结合树脂的质量体积比为600～2400mg：1750～1850mL：1kg。
10.一种利用权利要求1～9任一项所述制备方法制备得到的治疗酒精性脑损伤的血液灌流填料。
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