CN117466726A - 一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑羟基苯基酮类化合物的制备方法，所述方法包括在特定的溶剂中，以4‑卤苯基酮类化合物和巯基乙醇为原料，在无机碱的作用下反应，之后经去除无机盐、浓缩、加酸，析出得到4‑羟基苯基酮类化合物；上述制备方法的操作简单，生产成本低廉，产品具有较高的收率，适于工业化生产，解决了现有制备方法中存在的操作复杂，有安全隐患，环境污染严重，产品选择性差等缺点。

Description

一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法。
背景技术
4-羟基苯基酮类化合物是重要的化工中间体，例如对羟基苯乙酮或4-羟基二苯甲酮等。
对羟基苯乙酮主要是一种利胆药，用于治疗胆囊炎和急性、慢性黄疸性肝炎，对羟基苯乙酮还广泛用作医药、化工、农药等的原料，还可用于香精香料的生产和化妆品中的防腐剂。文献报道对羟基苯乙酮的合成方法主要以乙酸苯酯为原料，在酸催化下经Fries重排反应制得(J.Mol.Cat.A.:Chemical,2002,182-183,137-141；Synlett,2012,23,1927-1930；Tetrahedron,2011,67,641-649；J.Chem.Soc.,1958,2926-2629；CN 109369359)。该方法主要存在反应难控制，反应时间长，选择性差，收率低，使用过量的无水Lewis酸催化剂，后处理困难，不环保，同时使用的无水Lewis酸，如三氯化铝等，试剂遇水、空气极易分解，操作不方便，且存在极大的安全隐患；或者利用苯酚与乙酰氯或苯酚与乙酸酐在Lewis酸AlCl3催化下经一步反应得到对羟基苯乙酮和邻羟基苯乙酮，但该方法主要得到邻位产物，而对位产物产率较低。
CN109384657A公开了利用4-氯苯乙酮在碱性条件和高压反应釜中高温(140-170℃)水解得到4-羟基苯乙酮，该方法反应条件苛刻，且具有一定的安全隐患；CN113200830A公开了以苯甲醚为原料在路易斯酸催化下，同时发生傅克反应和脱除甲基，得到对羟基苯乙酮，但该反应中路易斯酸，如AlCl3，用量更大，通常需要2～3倍，给后处理带来了极大的困难，同时反应收率也不高。
4-羟基二苯甲酮是白色晶体，熔点132～135℃，极易溶于乙醇，***，微溶于水。它的合成方法主要有以下几种：其一是以4-氯二苯甲酮为原料(参见文献：US1961630A，CN105884602A)，该方法以铜氧化物为催化剂，将4-氯二苯甲酮在10％氢氧化钠中，于220℃高压下反应3h，得4-羟基二苯甲酮，产率92％。该方法原料简单，但需要在高温高压下反应，带来极大的安全和操作隐患；其二是以4-甲氧基二苯甲酮为原料(参见文献US2694729A)，利用无机酸如HI、HBr、HCl在高温180℃～200℃下或者于-78℃下用BBr3脱甲基制备4-羟基二苯甲酮；该方法的缺点是高温或极低温，能耗高，强酸性条件，设备腐蚀性强，试剂价格高，同时产生有毒有害气体，不符合环保要求；其三是以二苯甲酮水解制备4-羟基二苯甲酮(参见US2839541A)，利用水溶性铜盐为催化剂，240℃高温下得到4-羟基二苯甲酮；该反应尽管操作简单，但反应选择性差，二苯甲酮水解成4-羟基二苯甲酮的同时，也会生成2、3-位的羟基二苯甲酮；其四是以苯甲酸和苯酚反应制备4-羟基二苯甲酮(参见文献GB1164046A，US3073866A，EP0075390A1)，利用强酸性催化剂，如HF、CF3SO3H或ZnCl2、PCl3，制备4-羟基二苯甲酮；该反应需要强酸性催化剂，设备腐蚀严重，同时催化剂价格较贵，生产成本高，而且该方法容易生成4,4’-二羟基二苯甲酮，选择性差。参见CN101298414A公开了利用苯酚和三卤甲基苯在路易斯酸催化下合成4-羟基二苯甲酮，该方法的缺点是三卤甲苯成本较高，而且反应中催化剂使用量大，产生大量的固体废物，同时产生大量的酸性气体，对设备腐蚀严重；其五是Fries重排制备(参见文献：J.Am.Chem.Soc.1955,77:2522，CN104649883)，以苯甲酸苯酯为原料，在高温下进行重排反应得到4-羟基二苯甲酮，该方法的缺点是反应温度高，选择性差，收率低，产物难以分离。
因此，开发一种操作简单、绿色环保且满足放大生产的4-羟基苯基酮类化合物的制备方法仍具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法，所述方法包括在特定的溶剂中，以4-卤苯基酮类化合物和巯基乙醇为原料，在无机碱的作用下反应，之后经去除无机盐、浓缩、加酸，析出得到4-羟基苯基酮类化合物；上述制备方法的操作简单，生产成本低廉，产品具有较高的收率，适于工业化生产，解决了现有制备方法中存在的操作复杂，有安全隐患，环境污染严重，产品选择性差等缺点。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法，所述4-羟基苯基酮类化合物的化学结构式如式a所示；
其中，R1选自烷基、苯基、苄基、如下式b或式c所示基团中的任意一种；
其中，R2、R3、R4、R5各自独立的选自C1～C3的烷基；优选为甲基，或，
R4、R5一起为C3～C6的亚烷基，或R4、R5一起为被-O-或-N-中断的C3～C6的亚烷基；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式d化合物、溶剂、碱及巯基乙醇混合，进行反应；
其中X选自F、Cl或Br；
(2)待步骤(1)中反应结束后，去除无机盐，得到溶液相，之后浓缩溶剂，得到浓缩物；
(3)向步骤(2)的浓缩物中加入酸调节pH至产物析出，得到4-羟基苯基酮类化合物。
4-羟基苯基酮类化合物的传统制备工艺中，以氯代物(式d(X＝Cl))作为原料，反应需采用特定的金属氧化物催化剂和/或制备过程需高温高压操作，存在极大的安全和操作隐患；基于解决上述问题，本发明提供了一种操作简单，成本低廉的4-羟基苯基酮类化合物的制备方法；
本发明通过研究发现，卤代物原料(式d化合物)与巯基乙醇在碱性条件下，能以较高的收率得到4-羟基苯基酮类化合物，且操作过程简单、生产成本低廉。
本发明上述制备方法得到的目标产物4-羟基苯基酮类化合物的收率可达65％以上；例如，以4-氯苯乙酮为原料采用本发明上述方法制备4-羟基苯乙酮，目标产物收率为65％～87.5％；以4-氯二苯甲酮为原料采用本发明上述方法制备4-羟基二苯甲酮，目标产物收率≥75％；且所得产物的纯度可达96％及以上。
本发明上述制备方法的原料易得，反应条件温和，操作简便，反应时间短，制备过程无需使用昂贵的催化剂，产品收率较高，生产成本低，产生污染少，适于工业化生产。
优选地，R1选自甲基、苯基、苄基、如下式b或式c所示基团中的任意一种；
其中，R2、R3各自独立的选自甲基；-N(R4)(R5)选自如下基团中的任意一种；
4-氯苯乙酮是一种常见的化工原料，价格低廉，来源广泛，以4-氯苯乙酮为原料合成4-羟基苯乙酮具有原料易得，操作简便，成本低廉的优点；合成过程反应路线如下所示；
4-氯二苯甲酮是生产多种紫外光引发剂的基本原料，也是一种常见的化工原料，价格低廉，来源广泛，以4-氯二苯甲酮为原料合成4-羟基二苯甲酮具有原料易得，操作简便，成本低廉的优点，是开发4-氯二苯甲酮下游产品的重要途径之一；合成过程反应路线如下所示；
2-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮可作为合成光引发剂2959的中间体，以4-氯苯基-2-羟基-2-甲基-1-丙酮为原料制备2-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮具有原料易得，操作简便，成本低廉等优点；合成过程反应路线如下所示；
1-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮是合成引发剂907类似物的中间体，以1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮为原料制备具有原料易得，操作简便，成本低廉等优点；合成过程反应路线如下所示；
优选地，步骤(1)中溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种。
优选地，步骤(1)中碱选自无机碱，优选为NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3或K2CO3中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为NaOH和/或KOH。
优选地，步骤(1)中式d化合物、碱及巯基乙醇的摩尔量之比为1:1～4:1～2，例如1:2:1.5或1:3:1等，优选为1:2～3:1～1.5。
优选地，步骤(1)中进行反应的温度为100℃～180℃，例如110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃或170℃等，优选为100℃～140℃。
优选地，式d化合物为4-氯二苯甲酮，步骤(1)中进行反应的温度为100℃～180℃，例如110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃或170℃等，优选为120℃～140℃。
优选地，式d化合物为4-氯苯乙酮，步骤(1)中进行反应的温度为100℃～140℃，例如110℃、120℃或130℃等，优选为100℃～120℃。
优选地，步骤(1)中进行反应的时间为1h～4h，例如1.5h、2h、2.5h、3h或3.5h等，优选为2h～3h。
优选地，步骤(2)中去除无机盐的方法包括固液分离，优选为过滤。
优选地，固液分离得到无机盐后还包括洗涤无机盐，得到洗涤相，并将洗涤相与步骤(2)中溶液相合并。
优选地，洗涤无机盐的洗涤剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)中去除无机盐的操作在室温下进行。
优选地，步骤(2)中浓缩溶剂的方法包括减压蒸馏。
优选地，步骤(3)中加入酸之前还包括向浓缩物中加入水。
优选地，浓缩物与水的质量之比为1:0.5～5，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或1:4.5等。
优选地，步骤(3)中调节pH至6.5～7.5，例如6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3或7.4等，优选为调节pH至中性。
优选地，步骤(3)中调节pH后还包括固液分离、水洗。
优选地，步骤(3)中酸选自盐酸或硫酸。
本发明所述制备方法中，通过上述固液分离和水洗步骤能实现产物的提纯，以4-羟基苯乙酮的制备为例，其产物经固液分离和水洗后能得到收率在65％及以上的目标产物，产物纯度可达96％及以上，产物外观为白色固体；而以4-羟基二苯甲酮为例，其经上述固液分离和水洗操作后，所得产物纯度约为90％，进一步打浆提纯后，可达到96％及以上的纯度。
优选地，所述方法还包括将水洗得到的产物与打浆溶剂混合，进行打浆，固液分离，得到4-羟基苯基酮类化合物。
优选地，所述打浆溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述制备方法中，以4-羟基二苯甲酮的制备为例，采用上述特定的打浆溶剂并结合打浆操作，所得目标产物的纯度可达96％及以上，产物外观为白色固体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所述制备方法在特定的溶剂中，以卤代物(式d化合物)与巯基乙醇为原料，在碱性条件下，能以较高的收率得到4-羟基苯基酮类化合物，且制备过程操作简单、生产成本低廉、原料易得、反应条件温和、反应时间短、无需使用昂贵的催化剂、产生污染少、适于工业化生产；解决了现有制备方法存在的反应过程需高温高压、操作复杂、存在安全隐患、环境污染严重等问题。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备得到的土黄色粉末状粗品的液相色谱图；
图2是本发明实施例1中制备得到的白色固体产品的液相色谱图；
图3是本发明实施例7中制备得到的白色固体产品的核磁共振氢谱图；
图4是本发明实施例7中制备得到的白色固体产品的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向250mL四口瓶中加入5.4g 4-氯二苯甲酮，3g NaOH，2g巯基乙醇，60mL DMF，加热升温至140℃，反应1h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为88.7％；将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率79％，含量97.5％。
对本实施例中得到的土黄色粉末状粗品和白色固体产品进行液相色谱分析的图谱如图1和图2所示，由图可以看出，通过简单的打浆洗涤，可以得到纯度大于97％的产品。
实施例2
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向250mL四口瓶中加入5.4g 4-氯二苯甲酮，3.5g NaOH，2g巯基乙醇，60mLDMF，加热升温至120℃，反应2h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为89.9％；将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率84％，含量98.5％。
实施例3
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向250mL四口瓶中加入5.4g 4-氯二苯甲酮，2.5g NaOH，2g巯基乙醇，60mLDMF，加热升温至140℃，反应1h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)的反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为94.2％。将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率81.8％，含量98.7％。
实施例4
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向500mL四口瓶中加入32.5g 4-氯二苯甲酮，15g NaOH，13g巯基乙醇，200mLDMF，加热升温至140℃，反应1h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为90.8％；将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率79％，含量96.9％。
实施例5
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向500mL四口瓶中加入16.2g 4-氯二苯甲酮，7.5g NaOH，6g巯基乙醇，150mLNMP，加热升温至180℃，反应1h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为83.9％；将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率78％，含量96.7％。
实施例6
本实施例提供了一种4-羟基二苯甲酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向250mL四口瓶中加入5.4g 4-氯二苯甲酮，2.5g NaOH，2g巯基乙醇，60mLDMA，加热升温至140℃，反应1h，薄层色谱监控原料反应完全，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得土黄色粉末状粗品，4-羟基二苯甲酮含量为88％；将干燥后的粗品加入甲苯进行搅拌打浆，过滤后得白色固体产品，收率78％，含量98.3％。
实施例7
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.65g NaOH，0.56g巯基乙醇，10mLDMF，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将上述析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率87.4％。
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析和质谱分析结果如下所示；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 10.35(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),2.46(s,3H).核磁共振氢谱图如图3所示；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ/ppm:26.07，115.11，128.56，130.63，161.98，195.90.核磁共振碳谱图如图4所示；
HRMS(ESI,m/z):Calcd.for C8H9O2[M+H]:137.0603,found 137.0597[M+H].
实施例8
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.5g NaOH，0.56g巯基乙醇，10mLDMF，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率87.5％，纯度大于99％。
实施例9
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向100mL反应瓶中加入5.0g 4-氯苯乙酮，3.25g NaOH，2.8g巯基乙醇，50mLDMA，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率75％，纯度为98％。
实施例10
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入5.0g 4-氯苯乙酮，3.25g NaOH，2.8g巯基乙醇，50mLNMP，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用NMP充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出NMP；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率65％，纯度为97％。
实施例11
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.9g KOH，0.56g巯基乙醇，10mL DMF，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率85％。
实施例12
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.4g NaOH，0.56g巯基乙醇，10mLDMA，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率68.7％，纯度为96％。
实施例13
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.5g NaOH，0.56g巯基乙醇，10mLDMF，加热升温至140℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率75％。
实施例14
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.5g NaOH，1g巯基乙醇，10mL DMF，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出。将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率70％，纯度为96％。
实施例15
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入1.0g 4-氯苯乙酮，0.5g NaOH，0.76g巯基乙醇，10mLDMF，加热升温至140℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率80％。
实施例16
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.0g 4-氯苯乙酮，2.5g NaOH，3.8g巯基乙醇，100mLDMA，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率82％。
实施例17
本实施例提供了一种4-羟基苯乙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向50mL反应瓶中加入2.0g 4-溴苯乙酮，1.0g NaOH，0.86g巯基乙醇，20mLDMA，加热升温至100℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率80％。
实施例18
本实施例提供了一种2-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.5g 4-氯苯基-2-羟基-2-甲基-1-丙酮、2.5gNaOH、3g巯基乙醇、50mL DMF，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率69％。
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析，结果如下所示；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),1.68(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.45(s),160.60(s),132.78(s),125.48(s),115.38(s),75.97(s),28.69(s).
实施例19
本实施例提供了一种2-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.5g 4-氯苯基-2-羟基-2-甲基-1-丙酮、3.5g KOH、2.5g巯基乙醇、50mL DMF，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率71％。
实施例20
本实施例提供了一种2-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.5g 4-氯苯基-2-羟基-2-甲基-1-丙酮、3gNaOH、2.5g巯基乙醇、50mL DMA，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率60％。
实施例21
本实施例提供了一种-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.0g 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮、3gNaOH、1.5g巯基乙醇、50mL DMF，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMF充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMF；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率95％，熔点为197-198℃。
对本实施例得到的产物进行核磁共振和质谱分析，结果如下所示；
1H-NMR(DMSO–d6,400MHz)δ:10.24(s,1H,Ar-H),8.43(d,2H,J＝12.0Hz,Ar-H),6.82(d,2H,J＝12.0Hz),3.56(t,4H,J＝4.0Hz),2.44(t,4H,J＝4.0Hz),1.21(s,6H,CH3)；
13C-NMR(DMSO–d6,101MHz)δ:200.65,161.44,132.52,126.48,114.47,67.62,66.55,46.65,19.98.
HRMS(ESI,m/z):Calcd.for C14H19NO3[M+H]:250.1443,found 250.1440[M+H].
实施例22
本实施例提供了一种-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)向150mL反应瓶中加入5.0g 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-吗啉-1-丙酮、3gNaOH、1.5g巯基乙醇、50mL DMA，加热升温至120℃，反应2h，停止反应；
(2)将步骤(1)中反应液冷却至室温，过滤，除去盐，并用DMA充分洗涤盐，滤液合并后进行减压蒸馏出DMA；
(3)向步骤(2)中蒸馏后的残余物中加入水，用1M HCl调节pH为中性，有产物析出；将析出的产物进行过滤并用水洗涤，干燥后得白色固体产品，收率85％。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种4-羟基苯基酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述4-羟基苯基酮类化合物的化学结构式如式a所示；
其中，R1选自烷基、苯基、苄基、如下式b或式c所示基团中的任意一种；
其中，R2、R3、R4、R5各自独立的选自C1～C3的烷基；或，
R4、R5一起为C3～C6的亚烷基，或R4、R5一起为被-O-或-N-中断的C3～C6的亚烷基；
所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式d化合物、溶剂、碱及巯基乙醇混合，进行反应；
其中X选自F、Cl或Br；
(2)待步骤(1)中反应结束后，去除无机盐，得到溶液相，之后浓缩溶剂，得到浓缩物；
(3)向步骤(2)的浓缩物中加入酸调节pH至产物析出，得到4-羟基苯基酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中碱选自无机碱，优选为NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3或K2CO3中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式d化合物、碱及巯基乙醇的摩尔量之比为1:1～4:1～2，优选为1:2～3:1～1.5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中进行反应的温度为100℃～180℃，优选为100℃～140℃；
优选地，步骤(1)中进行反应的时间为1h～4h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中去除无机盐的方法包括固液分离，优选为过滤；
优选地，固液分离得到无机盐后还包括洗涤无机盐，得到洗涤相，并将洗涤相与步骤(2)中溶液相合并；
优选地，洗涤无机盐的洗涤剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中去除无机盐的操作在室温下进行。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中浓缩溶剂的方法包括减压蒸馏。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入酸之前还包括向浓缩物中加入水；
优选地，浓缩物与水的质量之比为1:0.5～5；
优选地，步骤(3)中调节pH至6.5～7.5，优选为调节pH至中性。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中调节pH后还包括固液分离、水洗；
优选地，步骤(3)中酸选自盐酸或硫酸。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将水洗得到的产物与打浆溶剂混合，进行打浆，固液分离，得到4-羟基苯基酮类化合物；
优选地，所述打浆溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
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