CN117447537A - 磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
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Abstract
本发明提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用,所述制备方法包括以下步骤:化合物XZ19001‑03与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应;所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物。本发明不仅制备方法简单,而且目标产物的选择性高,得到的目标产物纯度高,可以满足磺达肝癸钠的研发或所制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于目标产物的需求。
Description
技术领域
本发明涉及医药、化学技术领域,具体涉及一种可磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用。
背景技术
磺达肝癸钠是一种新型的高选择性的Xa因子抑制剂,是一种纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物,它主要通过抗凝血酶(ATⅢ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸钠含有五个糖结构单元,它的硫酸盐基团能与ATⅢ专一而牢固的结合,是凝血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液(Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制生产的第一个靶向抗Xa因子抑制剂,于2002获得美国FDA批准,2011年12月获得EMEA批准。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、不良反应少、起效快、半衰期长的优点,无血小板减少的副作用,是一种优良的抗凝血药,临床应用无需监测,应用更加简便;对预防术后静脉血栓形成更安全、有效;治疗急性冠状综合征的疗效至少与低分子肝素等同。因此,化学合成制备磺达肝癸钠在整个抗凝领域前景广阔,份额会不断增大。
磺达肝癸钠化学化学结构为(用E、D、C、B、A分别代表从左到右的5个单糖片段),其糖苷键构型从左至右依次为α、β、α、α、α构型,如下结构式所示:
任何影响药物纯度的物质统称为杂质,药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外,有时与药品中存在的杂质也有很大关系,因此,杂质的研究是药品研发的一项重要内容。杂质的研究包括选择合适的分析方法,准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度;这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于磺达肝癸钠化合物分子结构比较复杂,在合成反应过程中会有多种杂质生成,尤其是糖苷键异构体杂质的控制较难,糖苷键异构体杂质与磺达肝癸钠结构又有相似的地方,从而导致杂质的分离难度相当大。糖苷键异构体杂质的获得及控制,对于磺达肝癸钠质量控制非常重要,因此,有必要对糖苷键异构体杂质进行全面研究和严格的质量控制,从而保证磺达肝癸钠的药品质量可靠,患者用药安全。而对于磺达肝癸钠的杂质的研究需要有足够的杂质产品,目前大部分杂质产品主要是通过分离提纯得到,经分离提纯得到的杂质产品不仅纯度低,而且分离提纯难度大,很难满足研究的需要,因此,急需提供一些更容易获得杂质产品尤其是高纯度杂质产品的方法。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用,本发明不仅制备方法简单,而且目标产物化合物XZ19001-04-Z01的选择性高,得到的化合物XZ19001-04-Z01纯度高,可以满足磺达肝癸钠的研发或所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于化合物XZ19001-04-Z01的需求。
本发明的目的通过以下技术方案来实现:
第一方面,本发明提供了一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法,所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质包括化合物XZ19001-04-Z01,其中,所述化合物XZ19001-04-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-O-(2-叠氮基-3,6-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷,具有如下式Ⅰ所示的结构:
所述制备方法包括以下步骤:
化合物XZ19001-03与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应;
其中,所述化合物XZ19001-03为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯,具有如下式Ⅱ所示的结构:
所述糖化合物XZ19001AB为O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷,具有如下式Ⅲ所示的结构:
所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物;优选地,所述有机溶剂包括***、丁醚、二甲醚、二甲硫醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中,所述三氟化硼与有机溶剂的络合物包括三氟化硼***络合物(C4H10BF3O)、三氟化硼丁醚络合物(C8H18BF3O)、三氟化硼二甲醚络合物(C2H6BF3O)、三氟化硼二甲硫醚络合物(C2H6BF3S)、三氟化硼四氢呋喃络合物(C4H11BF3O)、三氟化硼乙腈络合物(C2H6BF3N)、三氟化硼甲醇络合物(CH4BF3O)等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中,所述糖化合物XZ19001AB与所述化合物XZ19001-03的摩尔比为(80~150):100,优选为(100~120):100。
在本发明的一些实施方式中,所述催化剂与所述化合物XZ19001-03的摩尔比为(60~120):100,优选为(70~100):100。
在本发明的一些实施方式中,所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80~-10℃,优选为-30~-50℃;反应时间为2~20h,优选为6~16h。
在本发明的一些实施方式中,所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行;优选地,所述溶剂为无水溶剂;更优选地,所述溶剂为有机溶剂,优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种;进一步优选地,所述溶剂的用量为本反应的固体底物的20~100倍重量,优选为30~60倍重量。
在本发明的一些实施方式中,所述固体底物包括化合物XZ19001-03与糖化合物XZ19001AB。
在本发明的一些实施方式中,所述糖苷化对接反应在无水条件下进行;优选地,所述糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行;更优选地,所述干燥剂包括分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙等中一种或多种;进一步优选地,所述干燥剂与所述化合物XZ19001-03的质量比为(40~100):100,优选为(50~80):100。
在本发明的一些实施方式中,所述固体底物包括化合物XZ19001-03、糖化合物XZ19001AB、干燥剂。
在本发明的一些实施方式中,所述制备方法包括以下步骤:
(1)取化合物XZ19001-03、糖化合物XZ19001AB、干燥剂、溶剂置于反应器中,搅拌,使混合液体冷却至反应温度,加入催化剂进行反应2~20h。
在本发明的一些实施方式中,所述制备方法还包括在反应结束后进行纯化步骤,更优选地,所述纯化步骤包括:(2)向反应体系中加入三乙胺,搅拌5~15min,然后将反应体系升温至室温继续搅拌20~40min,硅藻土直接过滤后,直接抽干,残留物使用硅胶柱纯化,得到高纯度的目标产物。
在本发明的一些实施方式中,步骤(2)中使用硅胶柱纯化是使用体积比PE:EA=8:1~5:1的洗脱液进行洗脱;优选地,使用体积比PE:EA=7:1的洗脱液进行洗脱或使用体积比PE:EA=8:1、7:1、6:1、5:1的洗脱液进行梯度洗脱。
在本发明的一些实施方式中,所述化合物XZ19001-03可通过以下方法制备得到:
化合物XZ19001-02与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应;
其中,所述化合物XZ19001-02为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖,具有如下式Ⅳ所示的结构:
在本发明的一些实施方式中,所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001-02的质量比为(15~30):1,优选为(20~25):1。
在本发明的一些实施方式中,所述碱包括碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、吡啶、吗啉、三乙胺等中一种或多种;优选地,所述碱与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(0.05~1):1,优选为(0.1~0.5):1。
在本发明的一些实施方式中,所述缩合反应在溶剂存在下进行;优选地,所述溶剂为无水溶剂;更优选地,所述溶剂为有机溶剂,优选包括乙腈、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中,所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-02的质量的比值为(10~30)mL:100mg,优选为(15~20)mL:100mg。
在本发明的一些实施方式中,所述缩合反应在无水条件下进行。
在本发明的一些实施方式中,所述缩合反应的条件包括反应温度为-5~40℃,优选为20~40℃;反应时间为2~8h,优选为3~6h。
在本发明的一些实施方式中,包括所述化合物XZ19001-04-Z01的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法包括以下步骤:
(1)制备化合物XZ19001-03:化合物XZ19001-02与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应;
(2)制备化合物XZ19001-04-Z01:步骤(1)得到化合物XZ19001-03与糖化合物XZ19001AB在包括三氟化硼与有机溶剂的络合物的催化剂存在下进行糖苷化对接反应。
第二方面,本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z01的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质;优选地,所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质中所述化合物XZ19001-04-Z01的纯度达95%以上。
第三方面,本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z01的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法和/或第二方面所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在磺达肝癸钠的研发中的应用。
第四方面,本发明提供了一种第一方面所述的包括所述化合物XZ19001-04-Z01的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法和/或第二方面所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在化合物XZ19001-04-Z01的衍生物的制备中的应用;优选地,在化合物XZ19001-05-Z06的制备中的应用,其中,所述化合物XZ19001-05-Z06为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-叠氮基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸)-(1→4)-3-O-苄基-2-苄氧基羰基氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷,具有如下式Ⅴ所示的结构:
在本发明的一些实施方式中,化合物XZ19001-05-Z06可通过包括以下步骤的制备方法制备得到:
所述化合物XZ19001-04-Z01在碱的作用下发生水解反应。
在本发明的一些实施方式中,所述水解反应在溶剂中进行;优选地,所述溶剂包括甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、水、甲基四氢呋喃、异丙醇等中一种或多种,优选为甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂;更优选地,所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂中甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:1:0.5;进一步优选地,所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂与所述化合物XZ19001-04-Z01的质量比为5~10:1;优选为4~6:1。
在本发明的一些实施方式中,所述水解反应的条件包括反应温度为-20~35℃,优选为-5~20℃;反应时间为2~10h,优选为5~8h。
在本发明的一些实施方式中,所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等中一种或多种。
在本发明的一些实施方式中,所述碱与所述化合物XZ19001-04-Z01的质量比为(10~100):100;优选为(20~60):100。
在本发明的一些实施方式中,化合物XZ19001-05-Z06的制备方法包括如下步骤:
(T1)向反应器中加入化合物XZ19001-04-Z01、四氢呋喃和甲醇,搅拌并降温至0~5℃;
(T2)将碱溶于水中制成碱溶液,然后滴加到(T1)的反应液中,滴加完毕后升温至10~15℃保温反应2~10h;
(T3)将(T2)得到的反应液浓缩至无馏分,优选在20~30℃条件下进行减压浓缩;然后加入二氯甲烷和纯化水,优选二氯甲烷和纯化水的加入体积比为(2~4):1;搅拌均匀后进行分液处理,有机相经质量浓度为8~12%的氯化钠溶液洗涤后减压浓缩除去二氯甲烷,即得产物。
在本发明的一些实施方式中,化合物XZ19001-05-Z06的制备方法还包括步骤(T4),将步骤(T3)得到的产物经硅胶柱纯化;优选地,所述硅胶柱纯化是使用装有反相C18硅胶的硅胶柱,并以体积比乙腈:水=3:1的洗脱液进行洗脱。
在本发明的一些实施方式中,通过以上化合物XZ19001-05-Z06的制备方法制备得到的产物中化合物XZ19001-05-Z06的纯度达94%以上。
第五方面,本发明提供了一种第四方面所述的化合物XZ19001-05-Z06的制备方法和/或其制备得到的化合物XZ19001-05-Z06在磺达肝癸钠的研发中的应用。
本发明的有益效果如下:
目前,化合物XZ19001-04-Z01主要是通过分离提纯得到,经分离提纯得到的化合物XZ19001-04-Z01不仅纯度低,而且分离提纯难度大;目前还没有关于合成化合物XZ19001-04-Z01的相关报道。本发明提出了一种化合物XZ19001-04-Z01的合成方法,而且通过本发明的方法制备化合物XZ19001-04-Z01,不仅制备方法简单,而且化合物XZ19001-04-Z01的选择性高,得到的化合物XZ19001-04-Z01纯度高。
本发明还提出了利用所制备得到的化合物XZ19001-04-Z01来制备其衍生物,尤其是制备化合物XZ19001-05-Z06,所制备得到的化合物XZ19001-05-Z06纯度高、收率高,能有效满足磺达肝癸钠的研发过程中对于化合物XZ19001-05-Z06的需求。
附图说明
图1是实施例2产物的HPLC图;
图2是实施例2产物的质谱图;
图3是实施例3产物的HPLC图;
图4是实施例3产物的质谱图;
图5是实施例3产物的1HNMR图;
图6是实施例3产物的13CNMR图;
图7是对比例1产物反应选择性的HPLC图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明的技术。这些实施例是本发明的阐释和举例,并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
化合物XZ19001-03的制备
在氮气保护下,将干燥的化合物XZ19001-02(20g,15mmol,1.0eq)溶于三氯乙腈(160mL)中,在10~15℃下缓慢加入K2CO3(0.2g,15mmol,1.0eq),使反应液温度保持在10~15℃进行反应。反应完全后【判断反应完全的方法为:反应2h后,取反应液进行TLC点板监控(TLC:展开剂PE:EA=3:1,v/v;Ref=0.4,5%磷钼酸乙醇溶液显色,中性氧化铝板);若未反应完全,每1h取样检测一次,直至反应完全。判断反应完全的指标:化合物XZ19001-02的残留量不得高于化合物XZ19001-02投加量的2.0%】,对反应液进行过滤,将滤液减压浓缩至干得到目标产物22.16g,直接用于下一步反应。
实施例2
化合物XZ19001-04-Z01的制备
取实施例1制备得到的化合物XZ19001-03(20.0g,13.6mml,1.0eq),加入化合物XZ19001AB(12.3g,1.36mmol,1.0eq),加入经活化的分子筛3g,抽换气后用氩气保护,注入干燥甲苯(1200mL)后在室温下搅拌2h,使反应液冷却至-40℃,搅拌20min后,往其中缓慢滴加三氟化硼***络合物(BF3·OEt2,0.67mL,5.4mmol,0.4eq),此时体系为粘稠白色乳浊液;将体系于-40℃下进行搅拌反应。待反应完全后【判断反应完全的方法为:反应2h后,取反应液进行TLC点板监控(TLC:展开剂PE:EA=3:1,v/v;Ref=0.4,5%磷钼酸乙醇溶液显色,中性氧化铝板);若未反应完全,每1h取样检测一次,直至反应完全。判断反应完全的指标:化合物XZ19001-03的残留量不得高于化合物XZ19001-03投加量的2.0%】,加入三乙胺(Et3N,1.13mL,1.5当量于BF3·OEt2),搅拌10min,水浴升温至室温,继续搅拌30min后,硅藻土直接过滤后,直接抽干,残留物使用体积比PE:EA=8:1、7:1、6:1、5:1的洗脱液在硅胶柱中进行梯度洗脱;洗脱完后,取样,用体积比PE:DCM:EA(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯)=5:4:1的展开剂进行TLC点板检测,确认所得产物中主要为β构型的产物;经洗脱除杂后的产物经干燥得目标产物16.2g,化合物XZ19001-04-Z01的收率为54.0%、纯度为95.28%。
实施例3
化合物XZ19001-05-Z06的制备
向反应器中加入实施例2制备得到的化合物XZ19001-04-Z01(9.5g,4.3mmol,1.0eq),再加入47.5mL四氢呋喃和47.5mL甲醇搅拌溶清,降温至0~5℃滴加入氢氧化钠溶液(2.25g氢氧化钠+26.25g纯化水),加毕,升温至10~15℃保温反应6h。反应结束后于20~30℃减压浓缩至无馏分,加入95mL二氯甲烷和32mL纯化水搅拌均匀后分液,有机相经40mL质量浓度为10%氯化钠溶液洗涤一次后减压浓缩除去二氯甲烷得到XZ19001-05-Z06粗品,对粗品使用装有反相C18硅胶的硅胶柱,并以体积比乙腈:水=3:1的洗脱液进行洗脱,经硅胶柱纯化得到白色固体目标产物4.4g,化合物XZ19001-05-Z06的收率为64.0%、纯度为94.67%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.28(p,J=7.5Hz,11H),7.18(d,J=6.5Hz,1H),7.15(s,2H),5.05-4.89(m,2H),4.85-4.63(m,5H),4.63-4.43(m,3H),4.08(dd,J=15.7,6.8Hz,1H),3.75(dt,J=20.3,11.6Hz,3H),3.57(d,J=14.7Hz,5H),3.52-3.44(m,5H),3.40(t,J=13.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.41,170.59,156.61,139.29,138.83,138.69,138.55,138.52,137.48,128.76,128.69,128.66,128.64,128.47,128.30,128.22,128.19,128.10,128.07,128.02,127.98,127.86,127.80,127.63,127.42,102.02,101.58,100.75,98.62,97.66,84.03,81.31,79.72,78.67,77.14,76.68,75.59,75.45,74.55,74.20,74.06,73.30,72.46,72.07,71.96,69.94,69.34,66.88,65.81,63.05,60.34,60.17,59.45,55.51,54.82,40.49,40.28,40.07,39.87,39.66,39.45,39.24.HRMS[M+Na+]+calcd for C81H95N8O27 1616.58606found1616.58655。
对比例1
取实施例1制备得到的化合物XZ19001-03(1.0eq),加入化合物XZ19001AB(12.3g,1.36mmol,1.0eq),加入经活化的分子筛(3.0g),抽换气后用氩气保护,注入干燥甲苯后于室温搅拌2h,随后冷却至-40℃使反应液冷却至-40℃,搅拌20min后,往其中缓慢滴加三氟甲磺酸(TfOH,0.97mL,10.8mmol,0.8eq),此时体系为粘稠白色乳浊液;将体系于-40℃下进行搅拌反应。待反应完全后【判断反应完全的方法为:反应2h后,取反应液进行TLC点板监控(TLC:展开剂PE:EA=3:1,v/v;Ref=0.4,5%磷钼酸乙醇溶液显色,中性氧化铝板);若未反应完全,每1h取样检测一次,直至反应完全。判断反应完全的指标:化合物XZ19001-03的残留量不得高于化合物XZ19001-03投加量的2.0%】,加入三乙胺(Et3N,2.26mL,1.5当量于TfOH),搅拌10min,水浴升温至室温,继续搅拌30min后,硅藻土直接过滤后,直接抽干,残留物使用体积比PE:EA=8:1、7:1、6:1、5:1的洗脱液在硅胶柱中进行梯度洗脱;洗脱完后,取样,用体积比PE:DCM:EA(石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯)=5:4:1的展开剂进行TLC点板检测,得到产物的构型比例为α:β=17:1,即,所得到的产物主要为α构型的产物。
应当注意的是,以上所述的实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明的任何限制。通过参照实施例对本发明进行了描述,但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇,而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改,以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例,但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例,相反,本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备方法,其特征在于,所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质包括化合物XZ19001-04-Z01,其中,所述化合物XZ19001-04-Z01为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-O-(2-叠氮基-3,6-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷,所述制备方法包括以下步骤:
化合物XZ19001-03与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应;
其中,所述化合物XZ19001-03为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯;
所述糖化合物XZ19001AB为O-(2-O-苯甲酰基-3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸甲酯)-(1→4)-2-苄氧基羰基氨基-3-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷;
所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物;优选地,所述有机溶剂包括***、丁醚、二甲醚、二甲硫醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇中一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述糖化合物XZ19001AB与所述化合物XZ19001-03的摩尔比为(80~150):100,优选为(100~120):100;和/或
所述催化剂与所述化合物XZ19001-03的摩尔比为(30~120):100,优选为(40~100):100;和/或
所述三氟化硼与有机溶剂的络合物包括三氟化硼***络合物、三氟化硼丁醚络合物、三氟化硼二甲醚络合物、三氟化硼二甲硫醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼甲醇络合物中一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的糖苷化对接反应的条件包括反应温度为-80~-10℃,优选为-30~-50℃;反应时间为2~20h,优选为6~16h;和/或
所述糖苷化对接反应在溶剂存在下进行;优选地,所述溶剂为无水溶剂,更优选地,所述溶剂为有机溶剂,优选包括乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、甲苯中一种或多种;进一步优选地,所述溶剂的用量为固体底物的20~100倍重量;和/或
所述糖苷化对接反应在无水条件下进行;优选地,所述糖苷化对接反应在干燥剂存在下进行;更优选地,所述干燥剂包括分子筛、硫酸镁、硫酸钠、氯化钙中一种或多种;进一步优选地,所述干燥剂与所述化合物XZ19001-03的质量比为(40~100):100,优选为(50~80):100。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)取化合物XZ19001-03、糖化合物XZ19001AB、干燥剂、溶剂置于反应器中,搅拌,使混合液体冷却至反应温度,加入催化剂进行反应2~20h;
优选地,所述制备方法还包括在反应结束后进行纯化步骤,更优选地,所述纯化步骤包括:(2)向反应体系中加入三乙胺,搅拌5~15min,然后将反应体系升温至室温继续搅拌20~40min,硅藻土直接过滤后,直接抽干,残留物使用硅胶柱纯化,得到高纯度的目标产物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述化合物XZ19001-03通过以下方法制备得到:
化合物XZ19001-02与三氯乙腈在碱的作用下发生缩合反应;
其中,所述化合物XZ19001-02为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-6-O-苯甲酰基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苄基酯)-(1→4)-2-叠氮基-3,6-二-苯甲酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述三氯乙腈与所述化合物XZ19001-02的质量比为(15~30):1,优选为(20~25):1;和/或
所述碱包括碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、DBU、吡啶、吗啉、三乙胺中一种或多种;优选地,所述碱与所述化合物XZ19001E的摩尔比为(0.05~1):1,优选为(0.1~0.5):1;和/或
所述缩合反应在溶剂存在下进行;所述溶剂为无水溶剂;更优选地,所述溶剂为有机溶剂,优选包括三氯乙腈、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、甲苯中一种或多种;进一步优选地,所述溶剂的体积与所述化合物XZ19001-02的质量的比值为(10~30)mL:100mg,优选为(15~20)mL:100mg;和/或
所述缩合反应的条件包括反应温度为-5~30℃,优选为10~20℃;反应时间为1~8h,优选为2~6h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质;优选地,所述磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质中所述化合物XZ19001-04-Z01的纯度达95%以上。
8.权利要求1-6中任一项所述的制备方法和/或权利要求7所述的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质在磺达肝癸钠的研发或在所述化合物XZ19001-04-Z01的衍生物的制备中的应用;优选地,在化合物XZ19001-05-Z06的制备中的应用,其中,所述化合物XZ19001-05-Z06为O-(2-叠氮基-3,4-二-O-苄基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2,3-二-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-叠氮基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(3-O-苄基-α-L-艾杜葡萄醛酸)-(1→4)-3-O-苄基-2-苄氧基羰基氨基-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖甲苷。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述化合物XZ19001-05-Z06的制备方法包括以下步骤:
所述化合物XZ19001-04-Z01在碱的作用下发生水解反应;
优选地,所述水解反应的条件包括反应温度为-20~35℃,优选为-5~20℃;反应时间为2~10h,优选为5~8h;和/或
所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠中一种或多种;进一步优选地,所述碱与所述化合物XZ19001-04-Z01的质量比为(10~100):100;优选为(20~60):100。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述水解反应在溶剂中进行;优选地,所述溶剂包括甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、水、甲基四氢呋喃、异丙醇中一种或多种,优选为甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂;更优选地,所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂中甲醇、四氢呋喃、水的体积比为1:1:0.5;进一步优选地,所述甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂与所述化合物XZ19001-04-Z01的质量比为3~10:1;优选为4~6:1;
进一步更优选地,所述化合物XZ19001-05-Z06的制备方法包括如下步骤:
(T1)向反应器中加入化合物XZ19001-04-Z01、四氢呋喃和甲醇,搅拌并降温至0~5℃;
(T2)将碱溶于水中制成碱溶液,然后滴加到(T1)的反应液中,滴加完毕后升温至10~15℃保温反应2~10h;
(T3)将(T2)得到的反应液浓缩至无馏分,优选在20~30℃条件下进行减压浓缩;然后加入二氯甲烷和纯化水,优选二氯甲烷和纯化水的加入体积比为(2~4):1;搅拌均匀后进行分液处理,有机相经质量浓度为8~12%的氯化钠溶液洗涤后减压浓缩除去二氯甲烷,即得产物。
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