CN117442688A - 一种降尿酸的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了天然药物技术领域的一种降尿酸的药物组合物及其制备方法,包括如下重量份的组分:改性植物活性物质10‑20份,中药浓缩液100份。本发明提出通过制备植物中药浓缩液和改性植物活性物质的方式,两者复配,植物来源温和无副作用,同时,提升药效,实现患者对药物吸收效果的提升、药物活性成分损失减小,进而实现较好降尿酸的技术效果。
Description
技术领域
本发明属于天然药物技术领域,具体是指一种降尿酸的药物组合物及其制备方法。
背景技术
高尿酸血症是一种代谢性疾病,形成的主因是尿酸过量产生或***障碍,导致人体内积聚较高水平的尿酸量,当尿酸长期处于过高水平时,就会引发痛风、心血管疾病和代谢综合征,临床上通常使用别嘌醇、秋水仙碱、非布司他等西药来控制高尿酸水平以及高尿酸血症带来的危害,然而这类药物成本高,且长期持续使用,会存在许多副作用,如发热、腹痛腹泻、白细胞和血小板含量降低,对器官造成损伤导致以及多种疾病,严重者甚至出现了死亡;中医一般认为痛风发病可能是饮食不节、外邪侵袭、先天脏腑禀赋不足等原因导致脾肾亏虚、湿热、瘀血内聚,而高尿酸血症则是中医“痛风”、“风痹”、“白虎历节”等病的前期,在中药治疗中常采用饮食治疗,将药食同源植物搭配,制成复方中药,煎煮饮用,达到治疗目的,然而这类治疗方式,周期长,见效慢且易反复;植物来源的黄酮类化合物能有效抑制黄嘌呤氧化酶等关键催化酶的活性,具有降血酸的作用,但有关从藏波罗花、骆驼蒿、甘青兰中提取黄酮类物质应用于降血酸尚未见报导。
目前现有技术主要存在以下问题:1、降尿酸的西药毒副作用明显,依赖性较强;2、中药温和无副作用,但治疗周期长、见效慢且易反复;3、有关从藏波罗花、骆驼蒿、甘青兰中提取黄酮类物质应用于降血酸尚未见报导。
发明内容
针对上述情况,为克服现有技术的缺陷,本发明提供了一种降尿酸的药物组合物及其制备方法,为了解决降尿酸药物效果不佳、存在副作用且见效慢等问题,本发明提出通过制备植物中药浓缩液和改性植物活性物质的方式,两者复配,植物来源温和无副作用,提升药效,实现患者对药物吸收效果的提升、药物活性成分损失减小,进而实现较好降尿酸的技术效果。
为了实现上述目的,本发明采取的技术方案如下:本发明提出了一种降尿酸的药物组合物,所述药物组合物包括如下重量份的组分:所述药物组合物包括如下重量份的组分:改性植物活性物质10-20份,中药浓缩液100份;所述改性植物活性物质为经牛血清蛋白改性的植物黄酮;所述中药浓缩液为植物药材经过水提浓缩所得。
所述改性植物活性物质的制备方法具体包括如下步骤:
S1、取植物原料,蒸馏水清洗,去除虫害病株及杂质,自然晾干,放入60℃烘箱内烘干,粉碎过40目筛,得到植物混合粉末;
S2、取纤维素酶,溶解于醋酸盐缓冲液中,得到纤维素酶溶液,加入S1制备的植物混合粉末,分散均匀后,调节pH至4.8,30-40℃下酶解60-70min,升温至120℃灭酶,6000rpm离心5-10min,取上清液,得到酶解液;
S3、取L-脯氨酸与甘油加入烧杯中,并置于80℃恒温水浴锅中,400rpm磁力搅拌,形成均匀透明的液体,冷却至室温,得到萃取剂,加入蒸馏水,搅拌混匀,加入到S2制备的酶解液中,置于超声波仪器下,超声提取20-30min,提取后过滤,得到植物黄酮粗提液;
S4、取ADS-7大孔树脂于锥形瓶中,加入S3制备的植物黄酮粗体液,封口置于25℃,120rpm的恒温摇床上,吸附24h,待大孔树脂吸附饱和后抽滤转移至新锥形瓶中,加入80%的乙醇,封口后继续置于25℃,120rpm的恒温摇床上,解吸24h,取上清液,得到植物黄酮纯化物;
S5、取牛血清蛋白,溶解于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,得到牛血清蛋白溶液,取S4制备的植物黄酮纯化物,加入二甲基亚砜,得到植物黄酮溶液,并用磷酸盐缓冲液稀释至20μM,得到植物黄酮稀释液,加入到牛血清蛋白溶液中,混合均匀,置于30℃的气浴恒温振荡器中,200rpm的转速孵育振荡20-25min,得到改性植物活性物质。
优选地,在S1中,所述植物原料具体包括如下重量的组分:藏波罗花5-10份、骆驼蒿5-8份、甘青兰3-5份;
优选地,在S2中,所述醋酸盐缓冲液体系条件为0.05mol/L醋酸铵溶液与10mg/mL的盐酸溶液配制而成且pH为4.8;
优选地,在S2中,所述纤维素酶在醋酸盐缓冲液中的质量分数为0.4%;
优选地,在S2中,所述植物混合粉末与纤维素酶溶液的料液比为20-25mL/g;
优选地,在S3中,所述L-脯氨酸与甘油的摩尔比为1:2;
优选地,在S3中,所述萃取剂在蒸馏水中的体积分数为20%;
优选地,在S3中,所述萃取剂与酶解液的体积比为1:25-30;
优选地,在S3中,所述超声处理的功率为150W;
优选地,在S3中,所述超声处理的温度为50-60℃;
优选地,在S4中,所述大孔树脂与植物黄酮粗体液的物液比为1:30;
优选地,在S4中,所述乙醇与植物黄酮粗体液的体积比为1:1;
优选地,在S5中,所述牛血清蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度为20-25μM;
优选地,在S5中,所述植物黄酮纯化物在二甲基亚砜中的浓度为10mM;
优选地,在S5中,所述植物黄酮稀释液与牛血清蛋白溶液的体积比为1:1。
所述中药浓缩液的制备方法具体包括如下步骤:
取植物药材进行筛选清洗,去除虫害病株及杂质,烘干后粉碎过80目筛,得到混合物粉末,按料液比1:3g/mL放入蒸馏水中,浸泡10-12h,用文火煎煮2-3h,过滤,收集滤液,滤渣重新煎煮2次,过滤,得滤液,合并2次滤液,旋蒸浓缩,得中药浓缩液。
所述植物药材具体包括如下重量的组分:黄芪5-10份、虎杖8-10、莱菔子5-8份、茯苓3-5、白毛银露梅1-4份、玉米须3-6、泽泻4-6份、五指毛桃2-4份、紫云英花粉3-4份、鸡血藤4-7份、海金沙1-2份、陈皮1-2份、大枣1-2份。
本发明还提供一种降尿酸的药物组合物的制备方法,具体包括如下步骤:
将上述所得中药浓缩液与改性植物活性物质混合均匀,制得降尿酸的药物组合物。
本发明取得的有益效果如下:
本发明通过制备植物中药浓缩液和改性植物活性物质,两者复配形成药物组合物,中药浓缩液配方以黄芪和虎杖为君药,黄芪健脾升清阳,可针对痛风高尿酸血症清阳不升、湿浊内蕴病理进行调和,虎杖清热解毒,散瘀止痛,可缓解痛风的痹痛拘挛等主症,二者共为君药,针对主要病理及症状进行治疗;玉米须、茯苓、莱菔子为臣药,可以温脾补肾、补血养肝,针对本病的脾肾阳虚、肝肾阴虚症结;白毛银露梅、泽泻、五指毛桃,可以利湿去浊,可助君药黄芪针对湿浊内蕴进行调和;紫云英花粉、鸡血藤,可以散瘀止痛,助君药虎杖缓和主症,海金沙利尿消肿,陈皮防苦寒败胃,共为佐助之药,大枣为使药,调和药性;通过对藏波罗花、骆驼蒿、甘青兰三种植物,进行酶解、超声萃取植物黄酮类物质,萃取剂由L-脯氨酸与甘油通过氢键相互作用形成的液体相,具有热稳定性高、熔点低、溶解性强的优点,极大的提高了植物黄酮的萃取率;但黄酮物质因具有疏水环结构导致其水溶性较差,酚羟基容易发生氧化形成醌类中间体,稳定性低,口服吸收差,使其生物利用度较低,对萃取纯化的植物黄酮进行牛乳蛋白改性,两者通过非共价相互作用结合,进而形成结构稳定的复合物,保护植物黄酮结构稳定性的同时也延缓活性成分在体内的释放,提高生物利用率,最终实现患者对药物吸收效果的提升、药物活性成分损失减小,进而实现较好降尿酸的技术效果。
附图说明
图1为本发明实施例1-3及对比例1-2制备的药物组合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制率结果图;
图2为本发明实施例1及对比例1-2制备的药物组合物对高尿酸血症小鼠降尿酸作用的药理实验结果图;
图3为本发明实施例1-3制备的药物组合物进行细胞毒性试验结果图;
图4为本发明实施例1-3和对比例3制备的药物组合物模拟胃液影响药物稳定性测试结果图。
附图用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本发明的实施例一起用于解释本发明,并不构成对本发明的限制。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例;基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用,但不能限制本申请的内容。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试验材料及试验菌株,如无特殊说明,均为从商业渠道购买得到的。
纤维素酶(CAS:9012-54-8),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A62048;
醋酸铵(CAS:631-61-8),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A57720;
HCl(CAS:7647-01-0),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A18256;
L-脯氨酸(CAS:147-85-3),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A45303;
甘油(CAS:56-81-5),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号T25457;
ADS-7大孔吸附树脂,购于上海源叶生物科技有限公司,货号S26813;
NaH2PO4(CAS:7558-80-7),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A20672;
NaHCO3(CAS:144-55-8),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号A55543;
牛血清蛋白(CAS:9048-46-8),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号B917428;
胃蛋白酶(CAS:9001-75-6),购于北京伊诺凯科技有限公司,货号B15648。
实施例1
一种降尿酸的药物组合物,所述药物组合物包括如下重量份的组分:所述药物组合物包括如下重量份的组分:改性植物活性物质10份,中药浓缩液100份;所述改性植物活性物质为经牛血清蛋白改性的植物黄酮;所述中药浓缩液为植物药材经过水提浓缩所得。
所述改性植物活性物质的制备方法具体包括如下步骤:
S1、取藏波罗花5份、骆驼蒿5份、甘青兰3份,蒸馏水清洗,去除虫害病株及杂质,自然晾干,放入60℃烘箱内烘干,粉碎过40目筛,得到植物混合粉末;
S2、取纤维素酶,按质量分数为0.4%溶解于醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸铵溶液与10mg/mL的盐酸溶液配制而成且pH为4.8)中,得到纤维素酶溶液,按料液比为20mL/g加入S1制备的植物混合粉末,分散均匀后,调节pH至4.8,30℃下酶解60min,升温至120℃灭酶,6000rpm离心5min,取上清液,得到酶解液;
S3、按L-脯氨酸与甘油的摩尔比为1:2,取L-脯氨酸与甘油加入烧杯中,并置于80℃恒温水浴锅中,400rpm磁力搅拌,形成均匀透明的液体,冷却至室温,得到萃取剂,按体积分数为20%溶解于蒸馏水中,搅拌混匀,按萃取剂与酶解液的体积比为1:25,加入到S2制备的酶解液中,置于超声波仪器下,150W、50℃超声提取20min,提取后过滤,得到植物黄酮粗提液;
S4、取ADS-7大孔吸附树脂于锥形瓶中,按大孔树脂与植物黄酮粗体液的物液比为1:30,加入S3制备的植物黄酮粗体液,封口置于25℃,120rpm的恒温摇床上,吸附24h,待大孔树脂吸附饱和后抽滤转移至新锥形瓶中,按乙醇与植物黄酮粗体液的体积比为1:1,加入80%的乙醇,封口后继续置于25℃,120rpm的恒温摇床上,解吸24h,取上清液,得到植物黄酮纯化物;
S5、取牛血清蛋白,按浓度为20μM溶解于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,得到牛血清蛋白溶液,取S4制备的植物黄酮纯化物,按浓度为10mM溶解于二甲基亚砜中,得到植物黄酮溶液,并用磷酸盐缓冲液稀释至20μM,得到植物黄酮稀释液,按植物黄酮稀释液与牛血清蛋白溶液的体积比为1:1,加入到牛血清蛋白溶液中,混合均匀,置于30℃的气浴恒温振荡器中,200rpm的转速孵育振荡20-25min,得到改性植物活性物质。
所述植物药材具体包括如下重量的组分:黄芪5份、虎杖8、莱菔子5份、茯苓3、白毛银露梅1份、玉米须3、泽泻4份、五指毛桃2份、紫云英花粉3份、鸡血藤4份、海金沙1份、陈皮1份、大枣1份。
所述中药浓缩液的制备方法具体包括如下步骤:
取植物药材进行筛选清洗,去除虫害病株及杂质,烘干后粉碎过80目筛,得到混合物粉末,按料液比1:3g/mL放入蒸馏水中,浸泡10h,用文火煎煮2h,过滤,收集滤液,滤渣重新煎煮2次,过滤,得滤液,合并2次滤液,旋蒸浓缩,得中药浓缩液。
本发明还提供了一种降尿酸的药物组合物的制备方法,具体包括如下步骤:
将上述所得中药浓缩液与改性植物活性物质混合均匀,制得降尿酸的药物组合物。
实施例2
一种降尿酸的药物组合物,所述药物组合物包括如下重量份的组分:所述药物组合物包括如下重量份的组分:改性植物活性物质15份,中药浓缩液100份;所述改性植物活性物质为经牛血清蛋白改性的植物黄酮;所述中药浓缩液为植物药材经过水提浓缩所得。
所述改性植物活性物质的制备方法具体包括如下步骤:
S1、取藏波罗花8份、骆驼蒿7份、甘青兰4份,蒸馏水清洗,去除虫害病株及杂质,自然晾干,放入60℃烘箱内烘干,粉碎过40目筛,得到植物混合粉末;
S2、取纤维素酶,按质量分数为0.4%溶解于醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸铵溶液与10mg/mL的盐酸溶液配制而成且pH为4.8)中,得到纤维素酶溶液,按料液比为23mL/g加入S1制备的植物混合粉末,分散均匀后,调节pH至4.8,35℃下酶解65min,升温至120℃灭酶,6000rpm离心7min,取上清液,得到酶解液;
S3、按L-脯氨酸与甘油的摩尔比为1:2,取L-脯氨酸与甘油加入烧杯中,并置于80℃恒温水浴锅中,400rpm磁力搅拌,形成均匀透明的液体,冷却至室温,得到萃取剂,按体积分数为20%溶解于蒸馏水中,搅拌混匀,按萃取剂与酶解液的体积比为1:28,加入到S2制备的酶解液中,置于超声波仪器下,150W、55℃超声提取25min,提取后过滤,得到植物黄酮粗提液;
S4、取ADS-7大孔吸附树脂于锥形瓶中,按大孔树脂与植物黄酮粗体液的物液比为1:30,加入S3制备的植物黄酮粗体液,封口置于25℃,120rpm的恒温摇床上,吸附24h,待大孔树脂吸附饱和后抽滤转移至新锥形瓶中,按乙醇与植物黄酮粗体液的体积比为1:1,加入80%的乙醇,封口后继续置于25℃,120rpm的恒温摇床上,解吸24h,取上清液,得到植物黄酮纯化物;
S5、取牛血清蛋白,按浓度为23μM溶解于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,得到牛血清蛋白溶液,取S4制备的植物黄酮纯化物,按浓度为10mM溶解于二甲基亚砜中,得到植物黄酮溶液,并用磷酸盐缓冲液稀释至20μM,得到植物黄酮稀释液,按植物黄酮稀释液与牛血清蛋白溶液的体积比为1:1,加入到牛血清蛋白溶液中,混合均匀,置于30℃的气浴恒温振荡器中,200rpm的转速孵育振荡25min,得到改性植物活性物质。
所述植物药材具体包括如下重量的组分:黄芪8份、虎杖9、莱菔子7份、茯苓4、白毛银露梅3份、玉米须5、泽泻5份、五指毛桃3份、紫云英花粉4份、鸡血藤6份、海金沙1份、陈皮2份、大枣1份。
所述中药浓缩液的制备方法具体包括如下步骤:
取植物药材进行筛选清洗,去除虫害病株及杂质,烘干后粉碎过80目筛,得到混合物粉末,按料液比1:3g/mL放入蒸馏水中,浸泡11h,用文火煎煮2.5h,过滤,收集滤液,滤渣重新煎煮2次,过滤,得滤液,合并2次滤液,旋蒸浓缩,得中药浓缩液。
此外,本发明还提供一种降尿酸的药物组合物的制备方法,所述制备方法参照实施例1施行。
实施例3
一种降尿酸的药物组合物,所述药物组合物包括如下重量份的组分:所述药物组合物包括如下重量份的组分:改性植物活性物质20份,中药浓缩液100份;所述改性植物活性物质为经牛血清蛋白改性的植物黄酮;所述中药浓缩液为植物药材经过水提浓缩所得。
所述改性植物活性物质的制备方法具体包括如下步骤:
S1、取藏波罗花10份、骆驼蒿8份、甘青兰5份,蒸馏水清洗,去除虫害病株及杂质,自然晾干,放入60℃烘箱内烘干,粉碎过40目筛,得到植物混合粉末;
S2、取纤维素酶,按质量分数为0.4%溶解于醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸铵溶液与10mg/mL的盐酸溶液配制而成且pH为4.8)中,得到纤维素酶溶液,按料液比为25mL/g加入S1制备的植物混合粉末,分散均匀后,调节pH至4.8,40℃下酶解70min,升温至120℃灭酶,6000rpm离心10min,取上清液,得到酶解液;
S3、按L-脯氨酸与甘油的摩尔比为1:2,取L-脯氨酸与甘油加入烧杯中,并置于80℃恒温水浴锅中,400rpm磁力搅拌,形成均匀透明的液体,冷却至室温,得到萃取剂,按体积分数为20%溶解于蒸馏水中,搅拌混匀,按萃取剂与酶解液的体积比为1:30,加入到S2制备的酶解液中,置于超声波仪器下,150W、60℃超声提取30min,提取后过滤,得到植物黄酮粗提液;
S4、取ADS-7大孔吸附树脂于锥形瓶中,按大孔树脂与植物黄酮粗体液的物液比为1:30,加入S3制备的植物黄酮粗体液,封口置于25℃,120rpm的恒温摇床上,吸附24h,待大孔树脂吸附饱和后抽滤转移至新锥形瓶中,按乙醇与植物黄酮粗体液的体积比为1:1,加入80%的乙醇,封口后继续置于25℃,120rpm的恒温摇床上,解吸24h,取上清液,得到植物黄酮纯化物;
S5、取牛血清蛋白,按浓度为25μM溶解于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,得到牛血清蛋白溶液,取S4制备的植物黄酮纯化物,按浓度为10mM溶解于二甲基亚砜中,得到植物黄酮溶液,并用磷酸盐缓冲液稀释至20μM,得到植物黄酮稀释液,按植物黄酮稀释液与牛血清蛋白溶液的体积比为1:1,加入到牛血清蛋白溶液中,混合均匀,置于30℃的气浴恒温振荡器中,200rpm的转速孵育振荡25min,得到改性植物活性物质。
所述植物药材具体包括如下重量的组分:黄芪10份、虎杖10、莱菔子8份、茯苓5、白毛银露梅4份、玉米须6、泽泻6份、五指毛桃4份、紫云英花粉4份、鸡血藤7份、海金沙2份、陈皮1份、大枣2份。
所述中药浓缩液的制备方法具体包括如下步骤:
取植物药材进行筛选清洗,去除虫害病株及杂质,烘干后粉碎过80目筛,得到混合物粉末,按料液比1:3g/mL放入蒸馏水中,浸泡12h,用文火煎煮3h,过滤,收集滤液,滤渣重新煎煮2次,过滤,得滤液,合并2次滤液,旋蒸浓缩,得中药浓缩液。
对比例1
本对比例提供一种降尿酸的药物组合物及其制备方法,其与实施例1的区别仅在于所有组分中不包含改性植物活性物质,其余组分、组分含量与实施例1相同。
对比例2
本对比例提供一种降尿酸的药物组合物及其制备方法,其与实施例1的区别仅在于所有组分中不包含植物中药浓缩液,其余组分、组分含量与实施例1相同。
对比例3
本对比例提供一种降尿酸的药物组合物及其制备方法,其与实施例1的区别仅在于所有组分中不对提取的植物黄酮进行改性处理,即不包括S5,其余组分、组分含量与实施例1相同。
实验例
1、体外测定黄嘌呤氧化酶抑制率实验
黄嘌呤溶液配制:称取15.27mg黄嘌呤,加入10mL0.1mol/L氢氧化钠溶液,充分溶解,用PBS(pH7.5)定容至100mL,得1mmol/L黄嘌呤溶液。
黄嘌呤氧化酶溶液配制:称取黄嘌呤氧化酶0.2mg,用PBS(pH7.5)溶解并定容于10mL容量瓶中,得20μg/mL黄嘌呤氧化酶溶液。
分别吸取0.1mL本发明实施例1-3及对比例1-2制备的药物组合物,与0.9mL蒸馏水(阴性组为加入1mL的蒸馏水)、2.8mLPBS(pH7.5)及0.2mL黄嘌呤氧化酶溶液混合均匀,至于37℃水浴孵化15min,加入1mL黄嘌呤溶液充分混合,25℃下启动反应,分别于1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min,295nm测定吸光度,并根据不同时间吸光度绘制标准曲线,确定斜率(即反应速度),并按照下列公式计算抑制率:
抑制率=(QA-QB)/QA×100%;
QA为样品(已减去样品空白)的反应速率;
QB为阴性(已减去阴性空白)的反应速率。
图1为本发明实施例1-3及对比例1-2制备的药物组合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制率结果图;如图,实施例1对黄嘌呤氧化酶抑制率为56.3%,实施例1对黄嘌呤氧化酶抑制率为55.9%,实施例1对黄嘌呤氧化酶抑制率为54.5%,对比例1为只含有中药浓缩液的药物,对黄嘌呤氧化酶抑制率为32.5%,对比例2为不含中药浓缩液的药物组合物,对黄嘌呤氧化酶抑制率为35.1%,本发明实施例通过两种药物形成的复配,相较于单一药物,得到较强抑制效果。
2、对高尿酸血症小鼠降尿酸作用的药理实验
SPF级昆明种雄性小鼠50只,适应性饲养4天,确认动物健康状况良好后开始实验,将小鼠按照体重随机分为5组,即正常组、模型组、实验组(共3组)、阳性对照组(别嘌呤醇,5mg/kg),每组10只,除正常组外,其余各组按剂量6.6mL/kg灌胃给予次黄嘌呤连续造模7日,前六日每日间隔30min灌胃,实验组1给予实施例1制备的药物组合物、实验组2给予对比例1制备的药物组合物、实验组3给予对比例2制备的药物组合物,阳性对照组给予别嘌呤药物,灌胃第7天,在处死小鼠12h前禁食,所有动物在最后一次给药后1h通过吸入二氧化碳气体对小鼠实施安乐死,空白对照组不做任何处理,所有小鼠均在鼠笼中饲养,在自然光照和恒温恒湿条件下自由采食,定期清洗消毒鼠笼。
采用小鼠眼球取血的方法,收集小鼠血液样品,并在室温下静置1h,使用低温离心机于4℃,3500r/min,离心10min后得到血清,将血清分装在200μL离心管,用尿酸试剂盒检测血清中血尿酸含量。
图2为本发明实施例1及对比例1-2制备的药物组合物对高尿酸血症小鼠降尿酸作用的药理实验结果图;如图,在腺嘌呤造模后,模型组小鼠的血清尿素水平相比于正常组显著升高,表明成功建立了高尿酸血症小鼠模型,由于别嘌呤醇对尿酸合成有抑制作用,对照组(别嘌呤醇组)小鼠的血清尿素水平相比于模型组显著降低(p<0.0001),与模型组相比,实施例及对比例给药组的血清尿素水平都显著下降,其中实施例效果最为显著(p<0.001)。
3、药物组合物细胞毒性试验
以DMEM培养液为溶剂,将本发明实施例制备的药物组合物制成浓度为1mg/L的样品液,取对数生长期的人结肠癌细胞,用胰酶消化后,加入3mL新鲜培养基终止消化并将细胞吹散呈单细胞状态时,用移液枪吸取约650µL细胞悬液至5mL无菌EP管中,加入1200µL培养基稀释,用细胞计数板进行计数,之后将细胞以5×104个/孔的密度接种到96孔板中,待细胞贴壁后,弃掉原有培养基,试验组每孔加入上述样品液,对照组加入细胞DMEM培养基,之后,将96孔板放置于37℃恒温细胞培养箱中继续培养24h,后弃掉原有培养基,每孔中加入100µL含有10%CCK-8溶液的新鲜培养基,培养箱孵育2h后,置于酶标仪上检测其在450nm处的吸光度值,并计算细胞的存活率,计算公式如下:
存活率(%)=样品组吸光值/正常组吸光值×100%。
图3为本发明实施例1-3制备的药物组合物进行细胞毒性试验结果图;如图,以1mg/mL的浓度刺激人结肠癌细胞,利用CCK8法检测细胞存活率,结果显示,对人结肠癌细胞无毒无刺激,且安全可靠,可以用于医用领域。
4、模拟胃液影响药物稳定性测试实验
人工胃液的配制:将3g胃蛋白酶(比活力1:3000)溶于1L质量浓度为0.5%的NaCl溶液中,利用1mol/L的HCl溶液调节pH至2.0。
取本发明实施例1-3和对比例3所制备的药物组合物加入到装有预热的30mL人工胃液的离心管中,在37℃、100rpm的振荡条件下处理2h,模拟人体内的消化过程,2h后从上述分散液中取出1.5mL样品,在10000rpm条件下离心5min,取上清液在280nm下测定吸光值。
图4为本发明实施例1-3和对比例3制备的药物组合物模拟胃液影响药物稳定性测试结果图,如图,实施例1-3中药物保存率均大于75%,对比例3中药物保存率小于45%;胃液的pH为2,属于酸性,植物黄酮活性成分在胃液中容易发生分解,从而导致有效成分的损失,牛血清蛋白属于大分子的蛋白质,具有良好的水溶性和生物相容性,性质稳定,可以和亲水性或疏水性生物活性小分子通过非共价相互作用结合,形成稳定的复合物,因此可用来保护黄酮的稳定性,进而降低酸性环境对药物成分的影响,达到较好的治疗效果。
5、临床治疗效果
本发明对20例患者进行临床观察治疗,男性女性各10人,年龄分布为40到60岁,口服本发明的药物组合物,一日2次,每次20mL,饭后半小时服用,持续服3周,一周为一个疗程,每个疗程结束后,采用尿酸试纸条检测,测定尿酸值,持续至第4周,男性尿酸值正常范围150-416μmol/L,女性尿酸值正常范围89-357μmol/L,即为康复。
表1为本发明实施例1制备的药物组合物进行临床治疗效果实验结果表,如表,第1周康复率为45%,到第3周,康复率达到95%,停药后,在第4周,仅有1人复发,表明本发明实施例制备的药物组合物具有较好的降尿酸效果,且不易复发。
表1临床治疗康复率结果表
第1周 | 第2周 | 第3周 | 第4周 | |
男性 | 4 | 7 | 9 | 9 |
女性 | 5 | 8 | 10 | 9 |
康复率 | 45% | 75% | 95% | 90% |
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
以上对本发明及其实施方式进行了描述,这种描述没有限制性,附图中所示的也只是本发明的实施方式之一,实际的应用并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示,在不脱离本发明创造宗旨的情况下,不经创造性的设计出与该技术方案相似的方式及实施例,均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种降尿酸的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物包括如下重量份的组分:改性植物活性物质10-20份,中药浓缩液100份;所述改性植物活性物质为经牛血清蛋白改性的植物黄酮;所述中药浓缩液为植物药材经过水提浓缩所得。
2.一种降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:具体包括如下步骤:将上述所得中药浓缩液与改性植物活性物质混合均匀,制得降尿酸的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:所述改性植物活性物质的制备方法具体包括如下步骤:
S1、取植物原料,蒸馏水清洗,去除虫害病株及杂质,自然晾干,放入60℃烘箱内烘干,粉碎过40目筛,得到植物混合粉末;
S2、取纤维素酶,溶解于醋酸盐缓冲液中,得到纤维素酶溶液,加入S1制备的植物混合粉末,分散均匀后,调节pH至4.8,30-40℃下酶解60-70min,升温至120℃灭酶,6000rpm离心5-10min,取上清液,得到酶解液;
S3、取L-脯氨酸与甘油加入烧杯中,并置于80℃恒温水浴锅中,400rpm磁力搅拌,形成均匀透明的液体,冷却至室温,得到萃取剂,加入蒸馏水,搅拌混匀,加入到S2制备的酶解液中,置于超声波仪器下,超声提取20-30min,提取后过滤,得到植物黄酮粗提液;
S4、取ADS-7大孔树脂于锥形瓶中,加入S3制备的植物黄酮粗体液,封口置于25℃,120rpm的恒温摇床上,吸附24h,待大孔树脂吸附饱和后抽滤转移至新锥形瓶中,加入80%的乙醇,封口后继续置于25℃,120rpm的恒温摇床上,解吸24h,取上清液,得到植物黄酮纯化物;
S5、取牛血清蛋白,溶解于pH为7.4的磷酸盐缓冲液中,得到牛血清蛋白溶液,取S4制备的植物黄酮纯化物,加入二甲基亚砜,得到植物黄酮溶液,并用磷酸盐缓冲液稀释至20μM,得到植物黄酮稀释液,加入到牛血清蛋白溶液中,混合均匀,置于30℃的气浴恒温振荡器中,200rpm的转速孵育振荡20-25min,得到改性植物活性物质。
4.根据权利要求3所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:在S1中,所述植物原料具体包括如下重量的组分:藏波罗花5-10份、骆驼蒿5-8份、甘青兰3-5份。
5.根据权利要求4所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:在S2中,所述醋酸盐缓冲液体系条件为0.05mol/L醋酸铵溶液与10mg/mL的盐酸溶液配制而成且pH为4.8;所述纤维素酶在醋酸盐缓冲液中的质量分数为0.4%;所述植物混合粉末与纤维素酶溶液的料液比为20-25mL/g。
6.根据权利要求5所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:在S3中,所述L-脯氨酸与甘油的摩尔比为1:2;所述萃取剂在蒸馏水中的体积分数为20%;所述萃取剂与酶解液的体积比为1:25-30;所述超声处理的功率为150W;所述超声处理的温度为50-60℃。
7.根据权利要求6所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:在S4中,所述大孔树脂与植物黄酮粗体液的物液比为1:30;所述乙醇与植物黄酮粗体液的体积比为1:1。
8.根据权利要求7所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:在S5中,所述牛血清蛋白在磷酸盐缓冲液中的浓度为20-25μM;所述植物黄酮纯化物在二甲基亚砜中的浓度为10mM;所述植物黄酮稀释液与牛血清蛋白溶液的体积比为1:1。
9.根据权利要求8所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:所述中药浓缩液的制备方法具体包括如下步骤:
取植物药材进行筛选清洗,去除虫害病株及杂质,烘干后粉碎过80目筛,得到混合物粉末,按料液比1:3g/mL放入蒸馏水中,浸泡10-12h,用文火煎煮2-3h,过滤,收集滤液,滤渣重新煎煮2次,过滤,得滤液,合并2次滤液,旋蒸浓缩,得中药浓缩液。
10.根据权利要求9所述的降尿酸的药物组合物的制备方法,其特征在于:所述植物药材具体包括如下重量的组分:黄芪5-10份、虎杖8-10、莱菔子5-8份、茯苓3-5、白毛银露梅1-4份、玉米须3-6、泽泻4-6份、五指毛桃2-4份、紫云英花粉3-4份、鸡血藤4-7份、海金沙1-2份、陈皮1-2份、大枣1-2份。
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