CN1173706C - N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制备治疗***药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备治疗***的药物中的应用。N-乙酰-D-氨基葡萄糖具有抗微生物定植和控制微生物感染、改善局部渗出、组织炎性水肿和疼痛等症状。
Description
本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制备治疗***的药物中的应用。
***(cervical erosion)是一种妇科常见病症，由慢性子***症过程中发生的子宫颈***部鳞状上皮坏死脱落形成的表浅缺损或子宫颈管粘膜外翻引起，表现为渗出及分泌物增多、宫颈粘膜充血水肿并溃烂、微生物感染等。这种病症不仅迁延难愈，极大地影响正常生活，而且有发展为癌症的可能。
目前，国内外对于***的治疗，临床上多采用物理疗法如电熨、冷冻、激光等手段使糜烂组织坏死脱落，或采用腐蚀药剂如重铬酸钾、硝酸银等破坏糜烂组织，严重者甚至手术切除宫颈或子宫。上述疗法给患者带来极大的痛苦，在去除糜烂组织的同时也累及大量的正常组织。目前市售的其他药物制剂，一般以乙醇作溶剂，刺激性强，溶质本身也产生刺激，引起疼痛，并损伤正常皮肤。另外，这些产品在功能上多限于杀菌，有控制感染的效果，但破坏了微生态平衡，使感染得不到根治。因此，本领域一直需要能有效治疗***的药物。
本发明人在进行“生物波”理论的研究过程中，建立了细菌波动生长模型。经过研究认识到这种波动有其内在的调节机制：某些化学物质参与生物波动过程的调节，把病态的周期性慢波转变成正常的生理性混沌快波，这类物质称为促波因子。经分离提纯和鉴定，确定有一种因子为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用与其对细胞的润滑和保护作用有关。人体的许多生化和生理过程需要促波因子的参与，当体内这种促波因子缺乏时则会导致异常状况。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是一种化学试剂，二十世纪九十年代以来陆续被用于治疗牙周炎(WO9102530A1)、微生物感染(WO9718790A3)、炎性肠病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、***肥大(US05116615)、下消化道粘膜器质性病变(WO93/14765)等疾病以及组织生长调节剂(WO/8 702244)、美容(JP59013708A2)、洗发制剂(JP2011505A2)等。目前尚无在制备治疗***药物方面的应用。
本发明现发现N-乙酰-D-氨基葡萄糖能有效地治疗***，这一发现是非常出人意料的，因为要治愈***需要控制微生物感染、抗局部渗出、消除组织炎性水肿和疼痛以及促进组织修复等多方面配合，医生必须为患者开出多种药物联合治疗，而现发现单独以N-乙酰-D-氨基葡萄糖为活性成分的药物能够治愈***。虽然现有技术中公开过N-乙酰-D-氨基葡萄糖的抗微生物感染和组织生长调节作用，这一发现仍然是令人惊异的。
基于上述发现，本发明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备治疗***的药物中的应用。
另一方面，本发明涉及一种治疗***的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其药物可接受的盐。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖为结构如下的化合物：
N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市场上买到或可以按已知方法制得。例如，专利申请WO97/31121公开了一种从壳多糖酶法制备N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本专利申请JP63273493公开了一种将壳多糖部分酸水解为N-乙酰-壳寡糖，然后用酶处理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的药物可接受的盐中，可提及与药物可接受的酸形成的那些，例如与无机酸形成的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐，以及与有机酸形成的那些，如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。
将式(I)的化合物或其药物可接受的盐作为主要活性成分，与多种药学上可接受的赋形剂或/和载体结合，制备成外用水剂、乳剂、霜剂、膏剂、栓剂等制剂形式，用于治疗***。活性物质的用量为整个制剂量的0.2-6％。所述药物的日剂量为每人100-2000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖。
虽无意拘于任何理论，但本发明人认为本发明式(I)化合物治疗***的功效是通过调节机体的细胞再分布来实现的。细胞再分布指机体组织细胞或微生物细胞的位置不断更替，胞内生物大分子的节律性凝-溶状态的更替。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过调节不同层次的细胞再分布发挥其特殊的功效。宏观细胞位置的更替表现波动生长特征。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过调节机体细胞及微生物细胞波动生长的正常进行，使微生物不能在局部定植。在微生态学功效上，主要扶持正常菌群生长，而不采用补充生态菌群方法，避免了补充菌群存在着定植条件的适应性问题。在促进皮肤粘膜组织修复方面，其对炎症、损伤、感染、渗出具有控制效果，这是本产品独有的特色。可广泛适用于控制症状，以及从根本问题上进行治疗。
以下试验实施例用于证明本发明式(I)化合物的促波特性、低毒性、抗微生物定植活性和治疗***的临床观察。
一、式(I)化合物的促波试验
1.实验材料和方法：
1.1.样品：式(I)化合物纯品。
1.2.实验材料：
菌种：奇异变形杆菌、乳酸杆菌。
培养基：改良LB培养基(组成成份为：1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化钠、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3.实验方法：
在LB平板中心点种奇异变形杆菌，37℃培养9小时，开始出现不断向外扩展间隔3小时的同心环，以此作为对照；在LB平板中加入终浓度为0.5％式(I)化合物同法点种奇异变形杆菌，37℃培养，结果不但形成每隔3小时出现的同心环，而且与对照相比，可见在每条环上有许多细小的波动也表现出来。
液体培养结果表明，式(I)化合物能促进乳酸杆菌的生长。
2.实验结果及评价：
本实验采用生物波动模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，结果可见式(I)化合物不仅可以使细菌细胞表现正常的生物波特征，而且使这种波动表现出更加微细的波动方式，表明式(I)化合物对生物波动是有促进作用的，这种促波作用可参与皮肤细胞的修复和再分布作用。
二、式(I)化合物的毒理试验包括：
1.急性毒性试验：包括口服、静脉注射和最大极限量给药试验；
2.Ames试验；
3.小鼠骨髓细胞微核试验；
4.鼠***畸性试验
5.小鼠睾丸染色体畸变试验；
6.慢性致死试验；
7.亚慢性毒性(90天喂养)试验；
8.传统致畸试验；
试验结论表明：式(I)化合物急性毒性试验剂量超过2g/kg，是人注射剂量的300倍，仍未出现急性中毒反应；在长期毒性试验中，最高剂量已达到1g/kg，经四周试验观察，未出现中毒反应；在生殖试验中，从常规剂量7mg/kg喂小鼠，经三次传代，证明式(I)化合物对小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠发育均无影响，属无毒物质。
三、以抗定植作用排除病原微生物的试验
原位细菌定植、定性、定量检测试验结果表明，式(I)化合物基本无杀菌抑菌作用，它是通过抗定植的作用使得病原微生物如白色念珠菌、***嗜血杆菌等不能定植生长，从而达到抗感染的目的。
四、临床试验
采用2％N-乙酰-D-氨基葡萄糖喷雾剂试用于人群，截至一九九九年八月止，共观察病人123例。从试用结果看，与空白对照组(不用药)和阳性药物(AgNO3)对照组比较，统计分析表明治疗组在痊愈率、有效率方面与阳性药物对照组和空白对照组相差显著，N-乙酰-D-氨基葡萄糖喷雾剂对***的治疗效果是显著的，疗效统计结果如下：
| 例数 | 痊愈 | 有效 | |
| 治疗组 | 83 | 48 | 15 |
| 阳性药物对照组 | 60 | 5 | 8 |
| 空白对照组 | 40 | 2 | 6 |
Claims (2)
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其药物可接受的盐在制备治疗***的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述药物为外用水剂、乳剂、霜剂、膏剂、栓剂形式的制剂。
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