CN117357626A - 腹膜透析流体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及腹膜透析流体，其包含一定量的第一溶液和一定量的第二溶液，一定量的第一溶液和一定量的第二溶液具有预定的比例，一定量的第一溶液和一定量的第二溶液在给药时混合在一起，流体在一定量的第一溶液和一定量的第二溶液混合时的pH为6.9至7.5。第一溶液是pH为2.2至3.5的酸性溶液，并且含有选自由葡萄糖、葡萄糖聚合物或其混合物组成的组中的渗透剂；第二溶液是pH为7.4至8.2的碱性缓冲溶液，并且含有选自由L‑谷氨酰胺、L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺、L‑谷氨酰胺酰‑L‑丙氨酸、L‑谷氨酰胺酰‑L‑甘氨酸、L‑甘氨酰‑L‑谷氨酰胺或其混合物组成的组中的保护剂，以及量为30至45mmol/L的乳酸盐缓冲液，以第一溶液和第二溶液混合时流体中的总量计算。

Description

腹膜透析流体
技术领域
本发明涉及腹膜透析流体(以下也称为“PDF”)。
背景技术
腹膜透析流体去除***患者体内的溶质和水分。PDF的机制是已知的，不需要在这里详细阐述。
PDF溶液包括渗透剂。为了本发明的目的，渗透剂是葡萄糖。含有葡萄糖作为渗透剂的PDF在下文中被称为“葡萄糖基”PDF。这种葡萄糖基PDF中的葡萄糖含量通常约为0.5至4g/L。
然而，已知葡萄糖易于降解并形成葡萄糖降解产物(GDP)((1)，EP 2 962 683A1)。
因此，已知在相当酸性的pH值下储存含葡萄糖的渗透溶液(1)。
PDF的已知实施方式，如Messrs.Baxter制造的“PDG4”产品系列(https://www.baxterpi.com/pi-pdf/Dianeal_PI.pdf，检索于2022年6月23日)包含一种pH值约为5.0-5.5的单一葡萄糖溶液。然而，此类产品中GDP的含量很高。
因此，其他实施方式采用甚至更低pH值的渗透溶液，例如3至5。然而，腹膜给药这样具有低pH值的溶液是不可能的，或者至少是痛苦的。
因此，这些进一步的实施方式含有第二溶液，其是一种碱性缓冲溶液，在给药前与渗透溶液混合，以形成一种即用(“RTU”)最终溶液，其pH值约为中性，如6.9至7.5。
这两种溶液是以它们各自量的预定比例制备的。它们分别储存，但在给药时混合在一起。作为一种方便的储存方式，已知多室袋，特别是双室袋，将溶液容纳在分离的隔室中，然而，这些隔室可以彼此连接以在给药时混合(例如通过可剥离的密封件)。
作为缓冲液，使用乳酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液两者以及上述缓冲液的混合物。
现有技术的各种商业方案提供了关于以下的不同方案
-两种溶液的pH值
-两种溶液的各自量，以及
-碱性溶液中缓冲液的量：
在Messrs.Baxter公司生产的“40Glucose Clear Flex”产品系列中，含葡萄糖的溶液和碱性缓冲溶液以3:1的比例混合。碱性缓冲溶液含有乳酸盐缓冲液，其量为使得溶液在混合时得到15mmol/L的总量，此外，还含有碳酸氢盐缓冲液，其量为使得溶液在混合时得到25mmol/L的总量(https://www.baxter.ca/sites/g/files/ebysai1431/files/2018-12/Physioneal_Clearflex_EN.pdf，检索于2022年6月24日)。溶液的pH值没有公开，但假设分别为2.1(含葡萄糖的溶液)和>9(碱性缓冲液)。
在Messrs.Baxter公司生产的“40Glucose Viaflex”产品系列中，含葡萄糖的溶液和碱性缓冲溶液以725:1275的比例混合。碱性缓冲溶液含有乳酸盐缓冲液，其量为使得溶液在混合时得到15mmol/L的总量，此外，还含有碳酸氢盐缓冲液，其量为使得溶液在混合时得到25mmol/L的总量(https://www.baxter.ca/sites/g/files/ebysai1431/files/2018-11/Physioneal_Viaflex_EN.pdf，检索于2022年6月24日)。溶液的pH值没有公开，但假设分别为4.2(含葡萄糖的溶液)和7.6(碱性缓冲液)。
Messrs.Baxter公司目前生产的产品系列还包括双腔室。含葡萄糖的溶液和碱性缓冲溶液以1:1的比例混合。碱性缓冲溶液含有乳酸盐缓冲液，其量为使得溶液在混合时得到35mmol/L的总量。
溶液的pH值没有公开，但基于样品产品测量，分别为约3.0(含葡萄糖的溶液)和约8.6(碱性缓冲液)。
根据与该产品相关的产品信息，提到碳酸氢钠作为赋形剂。
在Messrs.Fresenius于2006年出版的小册子“完美平衡中的安全性和生物相容性(Safety and biocompatibility in perfect balance)”中报道了pH值为约3.1的酸性溶液和pH值为约8.0的缓冲溶液(2)。两种溶液的混合比例没有公开。
因此，从这些现有技术的溶液中已知，在使用具有低pH值例如3或甚至仅2(这在GDP形成方面是有利的)的葡萄糖溶液的情况下，碱性溶液的pH值需要高(甚至9或更高)。
EP 2 962 683 A1为了减少GDP的形成，提出了一种通过混合两种或更多种溶液来制备的流体，其中钠含量低，并且其中在含葡萄糖的溶液中不含钠离子。没有公开pH值。
EP 1 465 688 B2在血液透析的背景下，采用基于碳酸氢盐的溶液和电解质(葡萄糖)溶液，并且公开了在中等或极端pH条件下这两种溶液的几个pH范围。
在EP 1 038 552、EP 1 131 077、EP 1 744 768、EP 2 647 397和WO 2018/201443中公开了讨论用于腹膜透析的双室产品的进一步的现有技术。
一些临床和实验观察结果表明，PDF具有细胞毒性，与长期腹膜透析(PD)治疗的技术失败风险高达30％相关(2)。
WO 2008/106702A1提供了一种葡萄糖基腹膜液，其含有L-谷氨酰胺形式的保护剂和能够释放L-谷氨酰胺的二肽，所述二肽是L-谷氨酰胺酰-L-甘氨酸、L-甘氨酰-L-谷氨酰胺、L-谷氨酰胺酰-L丙氨酸或L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，或所述二肽的两种或更多种混合物，其中所述二肽在透析流体中的浓度为2mM至25mM。
根据该专利申请，发现这些二肽，特别是L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(以下缩写为“Ala/Gln”)，有助于预防技术失败。
一些出版物进一步研究了Ala/Gln在葡萄糖基PDF中的作用((3)至(27))。
在下文中，术语L-丙氨酰-L-谷氨酰胺或“Ala/Gln”既代表Ala/Gln本身，也代表本发明范围内的所有其他保护剂。
发明内容
本发明的根本问题在于提供含有所述保护剂，特别是Ala/Gln的葡萄糖基PDF，同时提供GDP形成方面的最佳结果。
该问题通过权利要求1的主题得以解决。在从属权利要求中公开了优选实施方式。
具体实施方式
在配制含有所述保护剂的即用葡萄糖基腹膜透析流体的情况下，遇到了些许问题。
一方面，发现Ala/Gln和葡萄糖在单一溶液中混合会导致二肽和葡萄糖之间的反应。此外，在低pH值下，Ala/Gln本身易于分解。
因此，单一溶液实施方式将不能在较长的时间段内存储，然而这对于PDF是必要的。
另一方面，已知二肽如Ala/Gln在碱性条件下不稳定((28)，(29))并形成降解产物。考虑到PDF必须在约120℃对溶液进行热灭菌，情况更是如此。
然而，从以上讨论的溶液中可以看出，如果出于使GDP形成最小化的原因而设想含葡萄糖的溶液的低pH值，则碱性缓冲溶液的必要pH值需要高。
然而，令人惊讶的是，发现包含权利要求1中定义的两种溶液的PDF解决了本发明的根本问题。
本发明提供的第一溶液是在强酸性环境中含有渗透剂葡萄糖的溶液。
本发明提供的第二溶液是含有所述保护剂的碱性缓冲溶液，但其pH值仅为弱碱性。
令人惊讶的是，发现即使使用低pH值，例如2.2至3.5的含葡萄糖的溶液(从而使GDP的形成最小化)，在混合第一溶液和第二溶液时，含有Ala/Gln的碱性缓冲溶液的仅非常低的碱度，例如7.4至8.2，就足以建立中性流体。同时，由于溶液的碱度低，Ala/Gln在储存时的降解也可以最小化。
需要注意的是，预计Ala/Gln本身不会对pH产生任何影响。
在本发明的优选实施方式中，所述第一溶液的pH值为2.2至2.9，更优选2.2至2.8，最优选2.5至2.8。
在进一步优选的实施方式中，所述第二溶液的pH值为7.4至7.9，更优选7.4至7.8，最优选7.5至7.8。
所述第二溶液中乳酸盐的量为30至45mmol/L，优选34至41mmol/L，最优选约35mmol/L。所有这些值都是指混合所述第一溶液和第二溶液后产生的(“即用”-RTU)流体的量。例如，如果第一溶液和第二溶液的混合比为1:1，RTU流体中的目标量为34至41mmol/L，则第二溶液中乳酸盐的量为68至82，优选约70mmol/L。
这类似于目前销售的由Messrs.Baxter公司目前销售的产品系列中已知的乳酸量。然而，尽管在该产品中，含葡萄糖的溶液的pH值为3.0(即，至少在本发明的优选实施方式中酸性较低)，但碱性溶液的pH为约8.6(即，比本发明中碱性更强)，两种溶液的各自量相同。
乳酸盐优选以乳酸钠的形式提供。
在本发明中，所述第一溶液的量与所述第二溶液的量的比例可以为3:1至1:3，优选为2:1至1:2，甚至更优选为1.5:1至1:1.5。
在特别优选的实施方式中，所述比例为约1:1。
关于第一溶液和第二溶液的术语“量”是指溶液的各自体积。
再次令人惊讶的是，当将十分相等甚至完全相等量的两种溶液彼此混合时，会产生中性的，因此生理上可接受的PDF即用(“RTU”)。
本发明的另一实施方式的特征在于，所述第一溶液和所述第二溶液都含有生理上可接受量的一种或多种钠化合物(再次根据两种溶液混合后的流体中的所得量计算)。在其他现有技术方案中，钠化合物仅存在于两种溶液中的一种中。
两种溶液中钠离子的总量可以为130mmol/L至140mmol/L。
本发明的PDF的第一溶液优选进一步包含生理活性剂，其选自由含有钠离子、钙离子、镁离子及其混合物的生理学上可接受的化合物组成的组。
对包括PDF中的上述离子的生理活性剂的需要是本领域技术人员已知的，因此不需要更详细地讨论。
可用于流体中的典型生理活性剂可选自氯化钠、氯化钙和氯化镁。
为了将第一溶液和第二溶液的pH值调节至所需值，可以分别使用生理学上可接受的酸(例如HCl)和可接受的碱(例如NaOH)。
保护剂的量，特别是Ala/Gln的量优选为2mM至25mM，更优选为5mM至10mM，最优选为约8mM(同样以所述第一溶液和第二溶液混合时流体中的量计算)。
优选地，所述保护剂在储存至少一年后，优选地在储存两年后的量为其原始量的95％或更多。长期研究发现，Ala/Gln在第二溶液中的降解量确实很低。
此外，还发现葡萄糖降解的量，即在储存期间在所述第一溶液中形成GDP的量是低的，并且基本上在与市售产品相同的范围内。
在一特别优选的实施方式中，所述保护剂包括或甚至更优选由L-丙氨酰-L-谷氨酰胺组成。
本发明的PDF的两种溶液可以通过将上述成分分别在水中混合并对所得溶液进行加热灭菌来制备。
令人惊讶的是，已经发现在第二溶液中仅加入非常少量的碳酸氢盐化合物，在热灭菌和储存过程中，显然具有稳定保护剂防止降解的进一步效果。
此外，在不希望受理论约束的情况下，加入该量的碳酸氢盐化合物被认为有助于在混合两种溶液时实现目标中性pH值。
因此，在另一方面，本发明提供了一种制备本发明的PDF的第二溶液的方法，包括将第二溶液中的成分以及另外的1mmol/L至6mmol/L量的碳酸氢盐缓冲液(以所述第一溶液和第二溶液混合时流体中的量计算)混合在一起，并对混合溶液进行灭菌的步骤。
所述碳酸氢盐缓冲液的量优选为2mmol/L至4mmol/L，甚至更优选为约3mmol/L。
同样，这个量太小，以至于不能预期在将两种溶液相互混合时对pH值会产生如此大的影响。此外，该量甚至更小，以至于在较长的储存期(例如1年或2年)后，在混合后的第二溶液或流体中可能不再检测到碳酸氢盐。这是因为碳酸氢根阴离子和CO2之间的平衡，后者可能能够至少部分地穿透含有溶液的膜。
然而，可以表明，混合第一溶液和第二溶液时的目标中性pH值也可以在较长的储存时间后获得。
碳酸氢盐化合物优选为碳酸氢钠。
本发明的第一溶液和第二溶液可以方便地填充到包括通过例如可剥离密封件彼此分离的多个腔室的袋中，特别是填充到如前所述的双腔室袋中。
填充到袋子中后，对溶液进行灭菌，可选地进一步用超袋包装并储存。
实施例
实施例1–灭菌后含有丙氨酰-谷氨酰胺二肽(AGD)的溶液的pH值变化：
含AGD的溶液的pH值以0.5的pH梯度进行调节。这些样品用于分析灭菌过程中溶液的pH行为，并找到含有AGD的碱性溶液的最合适组合，以达到即用溶液(RTU溶液)中所需的pH范围。混合后RTU溶液中含AGD的碱性溶液的最终目标组成和混合前碱性溶液的实际组成(基于1:1的酸性溶液和碱性溶液的混合比例)如下：
表1：RTU溶液中碱性溶液的组成
成分 RTU溶液的浓度[mmol/L]
钠(Na+) 132.00
乳酸盐 35.00
AGD 8.00
对于1L溶液的制备，通过校准天平对以下量的原材料进行称重：
表2：制备碱性溶液的原材料的量
原材料 称重单位[g/L]
氯化钠 11.338
乳酸钠(60％) 13.074
AGD 3.475
为了制备含有AGD的碱性溶液，将约250mL去离子水置于烧杯中。在搅拌的情况下加入所有成分，并将溶液转移到平板罐中。在搅拌的同时加入去离子水，并用1M NaOH溶液调节pH值，直到达到所需值。将去离子水填充至1L的最终体积，并控制pH。所需体积的溶液通过填充管转移到袋子中。在表3所示的条件下，用标准程序对5000mL具有可灭菌外包装的袋子进行灭菌(蒸汽-空气混合物法)：
表3：5000mL袋子的灭菌方案
制备六种不同pH值的溶液(pH 6.0至8.5，以0.5梯度)，并在灭菌前后测定pH值，以测定灭菌后的pH变化。
所有pH调查均根据欧洲药典现行有效专论2.2.3“pH的电位测定”，使用合格的pH电极，用经NIST认证的可追溯缓冲溶液pH 1.0、4.0、7.0、9.0和10.0校准相应的pH范围(碱性、中性或酸性)进行。
表4：灭菌前后含AGD的碱性溶液的pH值评估结果
表4中的结果显示，在pH 6至7.5的酸性范围内，灭菌过程对约1至1.5个单位的碱性溶液的pH值有显著影响。在8.00和8.50的较高pH值下，差异较小(约0.3个单位)。这些结果表明AGD在碱性pH值下对溶液的pH值具有优异的稳定性。
实施例2-通过添加少量碳酸氢盐化合物(碳酸氢钠)稳定AGD：
为了确定碳酸氢钠对灭菌过程中pH值变化的影响，制备了具有恒定碳酸氢盐含量和不同pH值的溶液。RTU溶液中的最终浓度如下：
表5：RTU溶液中包含碳酸氢钠的碱性溶液的组成
成分 RTU溶液中的浓度[mmol/L]
钠(Na+) 132.00
乳酸盐 35.00
AGD 8.00
碳酸氢钠 3.00
对于1L碱性溶液的制备(同样基于1:1的混合比例)，通过校准天平称量以下原材料的量：
表6：用于制备包含碳酸氢钠的碱性溶液的原材料的量
原材料 称重单位[g/L]
氯化钠 10.987
乳酸钠(60％) 13.074
AGD 3.475
碳酸氢钠 0.504
将约500mL去离子水置于烧杯中。在搅拌的情况下加入所有成分，并将溶液转移到平板罐中。在搅拌的同时加入去离子水，并用1M NaOH溶液调节pH值，直到达到所需值。将去离子水填充至1L的最终体积，并控制pH。所需体积的溶液通过填充管转移到袋子中。按照标准程序对3000mL具有灭菌外包装的袋子进行灭菌。
表7：3000mL袋子的灭菌方案
在灭菌前后测定pH值，以测定灭菌后的pH变化。
表8：灭菌前后含AGD和NaHCO3的碱性溶液的pH值评估结果
表8中的结果显示，在3mmol/L NaHCO3存在下，灭菌过程对碱性溶液的pH值没有显著影响。与实施例1相比，在灭菌过程中，少量碳酸氢盐的存在显然对pH值具有影响。假设碳酸氢盐对溶液具有某种缓冲作用。
实施例3–酸性溶液和碱性溶液的混合：
对于pH混合实验，制备含有酸性葡萄糖和碱性AGD的溶液。在第一步中，将溶液的pH值以0.5pH的梯度进行调节。这些样品用于分析灭菌过程中溶液的pH行为，并分析酸性溶液和碱性溶液的组合在混合溶液中的pH范围的结果。作为混合溶液，即，即用溶液(RTU溶液)的目标pH值，设定范围为6.9至7.5。
表9：RTU溶液中酸性溶液的组成
成分 RTU溶液中的浓度[mmol/L]
钙(Ca2+) 1.25
镁(Mg2+) 0.5
葡萄糖(C6H12O6) 214.0
表10：制备酸性溶液的原材料的量
原材料 称重单位[g/L]
二水氯化钙 0.367
六水氯化镁 0.204
一水葡萄糖 84.817
通过加入1M HCl调节酸性溶液的pH值，直到达到所需的pH值。
按照实施例2中所述的方法制备碱性溶液。
通过将样品(酸性和碱性)以1:1的比例混合，然后立即分析pH值，制备即用溶液。
表11：混合溶液的结果，其中酸性溶液的pH值显示在表的第一列，碱性溶液的pH数值显示在表的第一行。
pH值 6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50
2.00 4.46 4.48 4.51 4.59 4.80 5.37
2.50 4.84 4.90 4.95 5.15 6.71 7.87
3.00 5.06 5.13 5.23 5.73 7.52 8.12
3.50 5.16 5.24 5.38 6.23 7.63 8.19
表11中的结果表明，在混合酸性溶液和碱性溶液后，无法达到6.9至7.5的目标pH范围。
实施例4—酸性溶液和碱性溶液的混合：
在进一步的试验中，pH值设置如下：
-酸性溶液pH 2.0至3.4(0.2梯度)
-碱性溶液pH 7.6至9.0(0.2梯度)
此外，在调节pH值之前，向碱性溶液中加入3mmol/L NaHCO3(称为即用溶液)。
如实施例3所述，在pH范围为2.0至3.4的范围内，以0.2的梯度制备酸性溶液。根据实施例2制备碱性溶液，并以0.2的梯度将pH值调节在7.2至9.0的范围内。按照表7所示的对3000mL袋子的标准程序对两种溶液进行灭菌。
通过将酸性溶液和碱性溶液以1:1的比例混合，然后立即分析pH值，制备即用溶液。
表12：混合酸性和碱性溶液(+NaHCO3)后的pH值
灰色标记的pH值对应于6.9至7.5的pH范围，该范围已被定义为最终产品的目标范围。根据混合试验的结果，有几种可能性，可以调节酸性和碱性溶液的pH值，以实现RTU溶液pH值为6.9-7.5的所需目标范围。
实施例5–酸性溶液和碱性溶液以及混合的即用溶液的实施例：
下面提供了分别具有不同葡萄糖含量的根据本发明的酸性溶液和碱性溶液的三个实施例。对于所有的实施例，酸性溶液和碱性溶液的混合比例设定为1:1(基于体积)。
表13：含有3.86％葡萄糖的即用溶液(RTU溶液)的酸性溶液和碱性溶液的组成
酸性溶液组成,pH＝2.6 [mmol/L] 量[g/L]
一水葡萄糖，C6H12O6 x H2O 428.00 84.817
氯化钠，NaCl 186.02 10.872
二水氯化钙，CaCl2 x 2H2O 2.50 0.368
六水氯化镁，MgCl2 x 6H2O 1.00 0.203
盐酸，HCI–q.s.–约 0.87 0.032
碱性溶液组成,pH＝7.7 [mmol/L] 量[g/L]
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，C8H15N3O4 16.00 3.476
乳酸钠溶液(50％)，C3H5NaO3 70.00 15.688
碳酸氢钠，NaHCO3 6.00 0.504
氢氧化钠，NaOH–q.s.–约 1.98 0.079
表14：含有2.27％葡萄糖的即用溶液(RTU溶液)的酸性溶液和碱性溶液的组成
酸性溶液组成,pH＝2.6 [mmol/L] 量[g/L]
一水葡萄糖，C6H12O6 x H2O 252.00 49.939
氯化钠，NaCl 186.02 10.872
二水氯化钙，CaCl2 x 2H2O 2.50 0.368
六水氯化镁，MgCl2 x 6H20 1.00 0.203
盐酸，HCI–q.s.–约 0.87 0.032
碱性溶液组成,pH＝7.7 [mmol/L] 量[g/L]
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺,C8H15N3O4 16.00 3.476
乳酸钠溶液(50％)，C3H5NaO3 70.00 15.688
碳酸氢钠，NaHCO3 6.00 0.504
氢氧化钠，NaOH–q.s.–约 1.98 0.079
表15：含有1.36％葡萄糖的即用溶液(RTU溶液)的酸性溶液和碱性溶液的组成
碱性溶液组成,pH＝7.7 [mmol/L] 量[g/L]
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，C8H15N3O4 16.00 3.476
乳酸钠溶液(50％)，C3H5NaO3 70.00 15.688
碳酸氢钠，NaHCO3 6.00 0.504
氢氧化钠，NaOH–q.s.–约 1.98 0.079
表16：酸性溶液和碱性溶液按1:1的比例混合后的RTU溶液组成
混合溶液，即RTU溶液的pH值在每种情况下都在6.9至7.5的目标pH范围内。
实施例6—AGD的长期稳定性：
已经进行了根据本发明的AGD在碱性溶液中的长期稳定性测试。制备了两种pH值分别为7.4和7.8的样品溶液，分别含有相同量的AGD(16mmol/L)、NaHCO3(6mmol/L)和乳酸钠(70mmol/L)。用1M NaOH调节每个样品的pH。每个样品的等分试样在受控条件下制备，并在25℃/60％rH的规定条件下储存。
灭菌是在以下条件下进行的：
表17：稳定性测试的灭菌程序
通过AS分析研究了AGD的稳定性。通过IEX定性氨基酸分析和茚三酮(Ninhydrine)柱后衍生化进行分析。
两个研究样品在25℃/60％rH下储存52周后，AGD仅略有下降(低于原始量的5％)，两个研究样品显示出相同的趋势。
在pH值为7.4(原始量的98％)的样品中发现AGD的降低最少，pH值为7.8的样品中AGD的降低>原始量的95％。
说明书中引用的非专利文献：
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(5)改善腹膜透析临床结果的生物标志物研究：欧洲腹膜透析培训与研究(EuTRiPD)网络的共识(Biomarker research to improve clinical outcomesofperitoneal dialysis:consensus of the European Training and ResearchinPeritoneal Dialysis(EuTRiPD)network).Kidney Int.2017。
(6)通过向透析液中添加亚氨酰谷氨酰胺调节腹膜免疫的功能和转录组学特征(Functional and Transcriptomic Characterization of PeritonealImmune-Modulation by Addition of Alanyl-Glutamine to Dialysis Fluid).
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Claims (13)

1.一种腹膜透析流体，所述腹膜透析流体包含一定量的第一溶液和一定量的第二溶液，所述一定量的所述第一溶液和所述一定量的所述第二溶液具有预定的比例，所述一定量的所述第一溶液和所述一定量的所述第二溶液在给药时混合在一起，所述流体在所述一定量的所述第一溶液和所述一定量的所述第二溶液混合时的pH为6.9至7.5，
所述第一溶液是pH为2.2至3.5的酸性溶液，并且含有选自由葡萄糖、葡萄糖聚合物或其混合物组成的组中的渗透剂；
所述第二溶液是pH为7.4至8.2的碱性缓冲溶液，并且含有选自由L-谷氨酰胺、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、L-谷氨酰胺酰-L-丙氨酸、L-谷氨酰胺酰-L-甘氨酸、L-甘氨酰-L-谷氨酰胺或其混合物组成的组中的保护剂，以及量为30至45mmol/L的乳酸盐缓冲液，所述乳酸盐缓冲液的量以所述一定量的所述第一溶液和所述一定量的所述第二溶液混合时流体中的总量计算。
2.根据权利要求1所述的流体，其特征在于，所述第一溶液的pH值为2.2至2.9，更优选为2.2至2.8，最优选为2.5至2.8。
3.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述第二溶液的pH值为7.4至7.9，更优选为7.4至7.8，最优选为7.5至7.8。
4.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述乳酸盐缓冲液的所述量为34至41mmol/L，优选为约35mmol/L。
5.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述第一溶液的量与所述第二溶液的量的比例为3:1至1:3，优选为2:1至1:2，甚至更优选为1.5:1至1:1.5。
6.根据权利要求5所述的流体，其特征在于，所述比例为约1:1。
7.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述第一溶液和所述第二溶液均含有生理学上可接受量的一种或多种钠化合物，以所述一定量的所述第一溶液和所述一定量的所述第二溶液混合时流体中的总量计算。
8.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述第一溶液还包含生理活性剂，所述生理活性剂选自由包含钠离子、钙离子、镁离子及其混合物的生理学上可接受的化合物组成的组。
9.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述保护剂的量为2mM至25mM，优选为5mM至10mM，最优选为约8mM，以所述第一溶液和第二溶液混合时流体中的量计算。
10.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，储存至少一年后，优选储存两年后，所述第二溶液中所述保护剂的量为其原始量的95％或更多。
11.根据前述权利要求中任一项所述的流体，其特征在于，所述保护剂是L-丙氨酰-L-谷氨酰胺或所述保护剂包括L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
12.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的流体的第二溶液的方法，包括将第二溶液中的成分与另外的量为1mmol/L至6mmol/L的碳酸氢盐化合物混合在一起，并对混合溶液进行灭菌的步骤，其中碳酸氢盐化合物的量以所述第一溶液和第二溶液混合时流体中的量计算。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述碳酸氢盐化合物的所述量为2mmol/L至4mmol/L，优选为约3mmol/L。
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