CN117357533A - 富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的临床应用。本发明首次提出富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的临床应用，富马酸奥比特嗪与替莫唑胺两者具有明显的协同作用，有效提高疗效，相对于单一组分疗效更为显著，提高了对肿瘤细胞的杀伤性；有效降低用药量，从而减少毒副作用。两者联合使用也可节约成本，减轻病人的经济负担，为脑胶质瘤的防治提供了一条新途径，在医药学领域有广阔的应用前景。

Description

富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的 应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的应用。

背景技术

脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，其中一半以上为恶性度最高的胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme，GBM)。世界卫生组织(WHO)中枢神经***肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。

胶质瘤占所有原发性中枢神经***肿瘤的32％，占中枢神经***恶性肿瘤的81％。恶性胶质瘤的发病率为(5～8)/100万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，位列第3位。WHO 1998年公布按肿瘤致死率排序，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，是35～54岁患者的第3位死亡原因^[2]。根据美国脑肿瘤注册中心(CentralBrain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)统计，在原发性恶性中枢神经***肿瘤中，GBM的发病率最高，占了46.1％，约为3.20/10万，且男性多于女性；GBM的发病率随着年龄的增长而增加，最高发的年龄为75～84岁，新诊断的中位年龄是64岁。2012年中国肿瘤登记报告显示中国脑及中枢神经***恶性肿瘤死亡率为3.87/10万，位列十大高病死率肿瘤之第9位。以恶性胶质瘤为代表中枢神经***恶性肿瘤造成了巨大的社会经济及家庭负担，一直是当今肿瘤研究的热点。

胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。近年来，高级别胶质瘤发病机制研究的热点包括：等位基因的杂合性缺失及基因的遗传性变异研究，DNA错配修复，细胞信号通路紊乱(如EGFR及PDGF通路)，PI3K/AKt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突变和肿瘤干细胞研究等。脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。

GBM的治疗方法主要采用手术和放化疗等多种治疗方式相结合的综合治疗。GBM术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。由于高级别胶质瘤的侵袭性特性，即便经过替莫唑胺同步放化疗和辅助化疗标准方案治疗，胶质母细胞瘤患者无进展生存期为6.9个月，说明绝大多数高级别胶质瘤患者初次治疗后都会复发，胶质瘤复发或进展是指在治疗过程临床症状恶化，影像学表现为明显肿瘤增大和(或)出现新的肿瘤病灶。其中肿瘤的局部复发是最主要的初次复发方式，其他复发方式还有脑脊液播散及远处复发。

复发性GBM的治疗选择包括再次行手术、放疗以及辅助***治疗，包括细胞毒化疗、血管生成抑制剂和免疫治疗，但目前尚无针对复发性GBM的标准治疗方法。手术在复发性GBM患者中的作用非常有限，仅适用于局部复发的患者。临床数据证实化疗药物治疗复发性GBM的效果也很有限。GBM复发后可选方案：①贝伐单抗；②贝伐单抗加化疗(伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，替莫唑胺，卡铂)；③替莫唑胺；④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑤PCV联合方案治疗；⑥环磷酰胺；⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。

总体来看，GBM的治疗仍存在巨大挑战，患者预后也不佳，数据显示GBM患者的5年生存率不足10％。因此，GBM还需要创新治疗来实现生存预后的改善。

替莫唑胺是相对耐受良好的口服烷化药剂，咪唑四嗪类衍生物，口服后吸收迅速，易通过血脑屏障，在细胞内转化为强效的烷化剂，使鸟嘌呤烷基化，损伤DNA，导致瘤细胞死亡。Stupp等于2002年报道了替莫唑胺作为一线药物治疗新诊断胶质母细胞瘤的临床效果，发现患者的生存率明显提高。Stupp等于2005年进一步报道了放疗加同步和后续辅助替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤临床试验的结果，该方案可明显提高患者的中位生存期及两年生存率，中位生存时间由12.1个月延长至14.6个月，2年生存率由10.4％提高到26.5％。自此，Stupp方案被北美、欧洲、澳大利亚广泛推荐为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案。替莫唑胺自应用临床以来虽然取得了令人欣喜的疗效，但其有效率却不足50％，造成这一结果的主要原因是其耐药性。根据以往的经验，在药物半数有效浓度作用下，多药联合方案对肿瘤细胞的抑制作用常较单药化疗方案高，因而含有替莫唑胺的两药、多药联合方案成为新的研究热点^[3]。

富马酸奥比特嗪是Procaspase-3激动剂，强效的促凋亡剂。凋亡蛋白Caspase-3在抑制肿瘤发展中起到重要的作用，现在一般认为Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，也是CTL细胞杀伤机制的重要组成部分。在大约一半的人类肿瘤中，Caspase-3低表达，导致肿瘤细胞不可控的增殖。而Procaspase-3在多种肿瘤组织如神经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肝癌呈高表达，Procaspase-3在肠癌组织的表达是癌旁正常组织的6倍。在多种肿瘤细胞系如肺癌、肾癌、乳腺癌均检测到Procaspase-3的高表达。基于肿瘤组织有高表达的Procaspase-3，且存在“保险机”导致Procaspase-3不能有效的转变为Caspase-3。因此对于催化Procaspase-3转化Caspase-3有助于抗肿瘤作用。

研究显示，富马酸奥比特嗪对多种肿瘤细胞生长有显著抑制作用，且有和替莫唑胺联用治疗脑胶质瘤，和放疗联用治疗头颈部肿瘤的潜力。基于前期非临床的研究结果及同类药物的临床实践，拟申请进行一项富马酸奥比特嗪联合替莫唑胺联合用药在胶质瘤的临床疗法。

发明内容

本发明提拱了富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药在治疗脑胶质瘤中的应用。所述联合用药增强了抗肿瘤的疗效。

本发明提供了一种药物组合物，其包括用作联合用药的富马酸奥比特嗪和替莫唑胺，所述药物用于治疗脑胶质瘤。本发明还提供了包含所述药物组合物的制剂及其用于治疗脑胶质瘤的应用。本发明还提出了所述药物组合物用于制备所述制剂的应用。

在一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物包括用作联合用药的治疗有效量的富马酸奥比特嗪和替莫唑胺，所述药物组合物用于治疗脑胶质瘤。

优选地，所述脑胶质瘤为间变性星型细胞瘤、间变性少突星型细胞瘤、胶质母细胞瘤或胶质肉瘤等。

优选地，所述的富马酸奥比特嗪和替莫唑胺的用量比例，例如为450～800mg/d:150～250mg/m²或450～800mg/d:50-125mg/m²。

在另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其中所述制剂包含治疗有效量的所述药物组合物以及药学上可接受的辅料，所述制剂用于治疗脑胶质瘤。

所述制剂的剂型可为，但不限于，注射剂、片剂、粒剂或胶囊。

优选地，所述富马酸奥比特嗪和替莫唑胺的用法为每28天为1治疗周期。

优选地，所述富马酸奥比特嗪用法为每治疗周期连续28天的单次或者多次给药。

优选地，所述替莫唑胺的用法为每治疗周期内连续或者不连续的多次给药。

优选地，所述替莫唑胺的用法为每治疗周期内连续或者不连续给药5～14天。

在另一方面，本发明提供了一种制备药物制剂的用途，其中所述制剂包括治疗有效量的本发明所述的药物组合物，所述制剂用于治疗脑胶质瘤。

在另一方面，本发明提供了本发明的药物组合物或药物制剂用于治疗脑胶质瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的药物组合物或药物制剂。

本发明首次公开了富马酸奥比特嗪联合替莫唑胺在提高治疗脑胶质瘤的增效的作用，富马酸奥比特嗪和替莫唑胺，各自单用对大鼠C6脑胶质瘤模型有显著的治疗作用；当前合用方案下，两药合用有增效作用，同时对替莫唑胺的毒性作用有缓解作用，增效呈现为，低剂量合用组为相加效应，中剂量合用组和次高剂量合用组为协同效应；缓解毒性呈现为，各合用剂量组的相加效应，实现抗肿瘤效果的显著提高，通过联合用药减少了替莫唑胺用量，从而减低毒副作用，对富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联合用药抗脑胶质瘤应用具有显著的意义。

附图说明

图1：富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对荷瘤大鼠生存期的影响(Log-rank检验，各药物处理组与模型对照组相比有显著统计学差异，P<0.01)。

图2：各组荷瘤大鼠的脑重分布图(存活大鼠)。

图3：各组荷瘤大鼠的脑重/体重指数分布图(存活大鼠)。

图4：各组荷瘤大鼠的脑重分布图(所有大鼠)。

图5：各组荷瘤大鼠的脑重/体重指数分布图(所有大鼠)。

图6：受试大鼠荷瘤大脑的大体照片。

图7：部分荷瘤大鼠脑组织切片(HE染色)。其中：可见瘤体组织，部分出现出血灶，A：模型对照1(试验结束时仍存活)；B：模型对照2(试验结束时仍存活)；C：模型对照3(试验过程中死亡)；D：模型对照4(试验过程中死亡)；E：低剂量合用1(试验结束时仍存活)；F：低剂量合用2(试验结束时仍存活)。

图8：受试物富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对荷瘤大鼠体重的影响(和对照组比较)*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(Two-way ANOVA以及两两比较的Bonferroni检验)。

图9：受试物富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对荷瘤大鼠相对体重的影响(和对照组比较)vs control*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(Two-way ANOVA以及两两比较的Bonferroni检验)。

图10：富马酸奥比特嗪与替莫唑胺各自单用对大鼠C6脑胶质瘤脑原位移植瘤模型动物存活率影响的量效曲线。

图11：富马酸奥比特嗪与替莫唑胺合用大鼠C6脑胶质瘤脑原位移植瘤模型动物存活率的影响(预期相加量效曲带与实际量效曲线的比较)。

图12：富马酸奥比特嗪单用组的体重增长值曲线图。

图13：替莫唑胺单用组的体重增长值曲线图。

图14：富马酸奥比特嗪与替莫唑胺合用大鼠C6脑胶质瘤脑原位移植瘤模型动物体重增长值的影响(预期相加量效曲带与实际量效曲线的比较)。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备除非特别说明，以下实施例所用试剂盒材料均为市购。

实施例：动物体内药效实验研究富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联用对脑胶质瘤肿瘤生长的抑制作用

1、实验材料

(1)药物：富马酸奥比特嗪、替莫唑胺；

(2)受试细胞：大鼠中枢神经细胞瘤C6细胞。

(3)实验动物：Wistar大鼠，清洁级，120-150g，雌性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物许可证号：SCXK-(京)2012-0001。实验动物合格证编号：No.110011210104738227。受试动物饲养于中研子创(北京)生物科技有限公司实验动物中心的无菌独立送风IVC笼中，动物设施许可证编号：SCXK-(京)2017-0006。饲以专门为大鼠配制的消毒饲料，自由饮用水。动物实验室内温度保持在25℃左右，相对湿度保持在40-70％。

2、实验分组

分组结果如下：

1)模型对照组

2)富马酸奥比特嗪40mg/kg组(低剂量组)

3)富马酸奥比特嗪80mg/kg组(中剂量组)

4)富马酸奥比特嗪160mg/kg组(高剂量组)

5)替莫唑胺6.25mg/kg组(低剂量组)

6)替莫唑胺12.5mg/kg组(中剂量组)

7)替莫唑胺25mg/kg组(高剂量组)

8)富马酸奥比特嗪40mg/kg+替莫唑胺6.25mg/kg组(低剂量合用组)

9)富马酸奥比特嗪80mg/kg+替莫唑胺12.5mg/kg组(中剂量合用组)

10)富马酸奥比特嗪120mg/kg+替莫唑胺18.75mg/kg组(次高剂量合用组)

3、实验方法

受试物富马酸奥比特嗪用40％的羟丙基-β-环糊精溶解后，灌胃给药，每天一次。替莫唑胺药物，用0.5％的羧甲基纤维素钠溶解后，灌胃给药，每天一次。同时观察各组动物情况，活动状况和存活状况，如出现活动异常、动物死亡等，及时记录。

待模型对照组大鼠死亡过半时，结束实验。将存活大鼠麻醉后处死，统计动物死亡时间和存活率，取大鼠荷瘤全脑组织，称重，并计算脑重/体重指数，选择部分动物脑组织常规组织切片；以动物存活状况、脑重和脑重/体重指数等指标，作为评价富马酸奥比特嗪、替莫唑胺及两药合用，对大鼠神经胶质瘤C6大鼠脑原位肿瘤生长抑制作用的指标。

(1)实施例1模型对照组

模型对照组较早出现体重减轻，动物鼻腔、眼睛和口腔均出现出血现象(6d)，状态低迷，进食量降低，第7天开始出现动物死亡，第8天有2只动物死亡，第9天有1只动物死亡，第10天有2只动物死亡，到第11天时，10只大鼠中，有6只死亡，全组动物死亡超过半数，故按实验方案强制结束实验，结束试验时存活率为40％。本组存活的大鼠，有1只濒临死亡，3只体重有下降。处死大鼠，取脑组织，称重，本组的存活大鼠平均脑重为2.142±0.179g，计算得脑重/体重指数为1.471±0.205％。动物死亡时，均取脑组织，称重，本组全部大鼠脑重为1.924±0.242g，计算得脑重/体重指数为1.365±0.172％。

(2)实施例2富马酸奥比特嗪给药组

富马酸奥比特嗪每天灌胃给药1次，共给药10次。各组动物出现体重减轻，动物鼻腔、眼睛和口腔均出现出血现象的时间较模型对照组晚，动物死亡数量明显减少。

富马酸奥比特嗪40mg/kg给药组在第7天出现鼻腔出血。在第8天1只动物死亡，第9天2只动物死亡，第10天1只动物死亡，试验结束时，共死亡4只大鼠，存活率为60％。存活大鼠中，有1只大鼠体重明显下降。本组存活大鼠的平均脑重为2.066±0.092g，脑重/体重指数为1.313±0.154％；本组全部大鼠脑重为2.048±0.157g，计算得脑重/体重指数为1.344±0.149％。

富马酸奥比特嗪80mg/kg给药组在第8天出现眼睛出血现象。在第9天和第10天各有1只动物死亡，试验结束时，共死亡2只大鼠，存活率为80％。存活大鼠中，有2只大鼠体重出现明显下降。本组存活大鼠的平均脑重为2.157±0.146g，脑重/体重指数为1.392±0.140％；本组全部大鼠脑重为2.090±0.257g，计算得脑重/体重指数为1.389±0.162。

富马酸奥比特嗪160mg/kg给药组在第8天观察到有动物口鼻出血，动物体重下降。在第9天1只动物死亡，试验结束时，共死亡1只大鼠，存活率为90％。存活大鼠中，有2只大鼠体重明显减轻。本组存活大鼠的平均脑重为2.188±0.226g，脑重/体重指数为1.285±0.126％；本组全部大鼠脑重为2.137±0.266g，计算得脑重/体重指数为1.289±0.120g。

(3)实施例3替莫唑胺给药组

替莫唑胺每天灌胃给药1次，共给药10次。各组动物活动能力，毛色均好于模型对照组，出现体重减轻，动物鼻腔、眼睛和口腔均出现出血现象也较少，动物死亡数量明显减少。

替莫唑胺6.25mg/kg给药组在第7天观察到有动物口鼻出血。在第9天10天1只动物死亡，第10天1只动物死亡，试验结束时，共死亡2只大鼠，存活率为80％。本组存活大鼠的平均脑重为2.083±0.240g，脑重/体重指数为1.262±0.153％；本组全部大鼠脑重为2.000±0.283g，计算得脑重/体重指数为1.238±0.174g。

替莫唑胺12.5mg/kg给药组在第7天观察到有动物口鼻出血，个别动物体重开始降低。在10天1只动物死亡，试验结束时，共死亡1只大鼠，存活率为90％。本组存活大鼠的平均脑重为2.077±0.135g，脑重/体重指数为1.350±0.110％；本组全部大鼠脑重为1.971±0.359g，计算得脑重/体重指数为1.284±0.234％。

替莫唑胺25mg/kg给药组在第9天观察到有动物口鼻出血，个别动物体重开始降低。试验结束时，未出现动物死亡，存活率为100％。大鼠的平均脑重为

1.971±0.111g，脑重/体重指数为1.366±0.098％。

(4)富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联合给药组

富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联合给药，动物体重、活动能力，动物鼻腔、眼睛和口腔出血现象均较少，动物死亡数量也较少。

富马酸奥比特嗪40mg/kg+替莫唑胺6.25mg/kg组在第7天观察到有动物口鼻出血，动物体重下降。在第9天1只动物死亡，试验结束时，共死亡1只大鼠，存活率为90％。本组存活大鼠的平均脑重为2.077±0.059g，脑重/体重指数为1.241±0.045％；本组全部大鼠脑重为2.025±0.172g，计算得脑重/体重指数为1.246±0.045％。

富马酸奥比特嗪80mg/kg+替莫唑胺12.5mg/kg组在第8天观察到有1只动物口鼻出血，3只动物体重下降。试验结束时，未出现动物死亡，存活率为100％。本组大鼠的平均脑重为2.104±0.188g，脑重/体重指数为1.311±0.185％。

富马酸奥比特嗪120mg/kg+替莫唑胺18.75mg/kg组给药期间未观测到动物口鼻出血，5只动物体重下降，未出现动物死亡，存活率为100％。本组大鼠的平均脑重为2.097±0.145g，脑重/体重指数为1.345±0.134％。

表1示出：富马酸奥比特嗪单用组、替莫唑胺单用组、富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联用可提高大鼠C6脑胶质瘤脑原位瘤模型动物的存活率，呈现明显的量效关系。

表2示出：和对照组、富马酸奥比特嗪、替莫唑胺单药组相比，富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联用组提高了模型大鼠存活率。

表3示出：和对照组大鼠存活率40％相比，富马酸奥比特嗪单药不同剂量组大鼠存活率提高至60％、80％、90％，替莫唑胺单药不同剂量组大鼠存活率提高至80％、

90％、100％，富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联合不同剂量组大鼠存活率提高至90％、100％、100％。

表2各组大鼠具体死亡时间

表3富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对大鼠脑胶质瘤细胞C6大鼠脑原位移植瘤模型存活率的影响

与对照组(Control)相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验)。

本发明采用基于本实验室发现的多药合用药效相加的数学规律、建立的一带一线数学模型法，通过模拟富马酸奥比特嗪和替莫唑胺各自对大鼠C6脑胶质瘤模型存活率和体重增长值影响的量效曲线，计算得出预期相加作用的量效曲带(线)；然后，将两药合用实际观察的量效曲线与量效曲带(线)进行比较计算。该部分的数据统计和计算过程，详见本文的附件：联合用药的药物效应和药物毒性相关指标协同、相加和拮抗的定量计算。

数据证明，以试验结束时，体重增长值作为评价计算指标(实际上此时受试动物的体重变化是疾病的病变程度和药物毒性的综合作用的体现，对该指标进行定量分析，也与药物毒性有较强的相关性)。富马酸奥比特嗪单用组随着给药剂量的增高，体重增长值增大，提示富马酸奥比特嗪的疗效较好和毒性较小；替莫唑胺单用药组随着剂量的增高，体重增长值降低，提示替莫唑胺有较强的治疗效果、同时也有较强的毒性作用；两药低、中剂量合用组的体重增长值均高于各自的单用剂量组，次高剂量合用组的体重增长值高于替莫唑胺高剂量单用组。

表4示出：富马酸奥比特嗪给药，动物体重增长值增大，替莫唑胺给药，随着剂量增加，动物体重降低，富马酸奥比特嗪和替莫唑胺联合用药，动物体重值高于替莫唑胺单独给药。富马酸奥比特嗪药物安全性好。

表5示出：富马酸奥比特嗪、替莫唑胺低、中剂量合用组的体重增长值均高于各自的单用剂量组，次高剂量合用组的体重增长值高于替莫唑胺高剂量单用组。

表6示出：富马酸奥比特嗪、替莫唑胺低、中剂量合用组的体重增长值均高于各自的单用剂量组，次高剂量合用组的体重增长值高于替莫唑胺高剂量单用组。提示，富马酸奥比特嗪能够对抗或缓解替莫唑胺的毒性作用。

表4受试物富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对荷瘤大鼠体重的影响

表5受试物富马酸奥比特嗪与替莫唑胺联用对荷瘤大鼠相对体重的影响)

表6富马酸奥比特嗪与替莫唑胺合用大鼠C6脑胶质瘤脑原位移植瘤模型动物体重增长值的影响

替莫唑胺属于烷化剂，口服后能够迅速通过血脑屏障，是目前治疗脑胶质瘤的首选药物，作为细胞毒类化疗药，也有较强的毒性。受试药富马酸奥比特嗪是一种新型抗肿瘤药物，能透过血脑屏障，其机制主要是促进肿瘤细胞内precaspase-3转化为caspase-3，诱导肿瘤细胞的凋亡。两种具有不同机制的抗癌药物联用，有可能增强其对脑胶质瘤的治疗效应，对其毒性也可能有缓解作用。

本发明证明富马酸奥比特嗪和替莫唑胺，各自单用对大鼠C6脑胶质瘤模型有显著的治疗作用；当前合用方案下，两药合用有增效作用，同时对替莫唑胺的毒性作用有缓解作用，增效呈现为，低剂量合用组为相加效应，中剂量合用组和次高剂量合用组为协同效应；缓解毒性呈现为，各合用剂量组的相加效应。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括用作联合用药的富马酸奥比特嗪和替莫唑胺，所述药物用于治疗脑胶质瘤。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脑胶质瘤为间变性星型细胞瘤、间变性少突星型细胞瘤、胶质母细胞瘤或胶质肉瘤。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中富马酸奥比特嗪和替莫唑胺的用量比例为450-800mg/d:150-250mg/m²。

4.一种制剂，其中所述制剂包含权利要求1-3任一项所述的药物组合物以及药学上可接受的辅料，所述制剂用于治疗脑胶质瘤。

5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述制剂的剂型为注射剂、片剂、粒剂或胶囊。

6.根据权利要求4所述的制剂，其中所述富马酸奥比特嗪和替莫唑胺的用法为每28天为1治疗周期。

7.根据权利要求4所述的制剂，其中所述富马酸奥比特嗪的用法为每治疗周期连续28天的单次或者多次给药。

8.根据权利要求4所述的制剂，其中所述替莫唑胺的用法为每治疗周期内连续或者不连续的多次给药。

9.根据权利要求4所述的制剂，其中所述替莫唑胺的用法为每治疗周期内连续或者不连续给药5-14天。

10.一种制备制剂的应用，其中所述制剂包括权利要求1-3任一项所述的药物组合物，所述制剂用于治疗脑胶质瘤。