CN117337282A - 作为s1p调节剂的螺环胺衍生物 - Google Patents

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G·巴克菲施
K·博迪
K·亨普尔
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M·梅兹勒
M·奥克瑟
S·特纳
J·范贝格耶克
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

本发明涉及螺环胺衍生物，这些螺环胺衍生物是S1P受体的调节剂并且可用于治疗CNS障碍。

Description

作为S1P调节剂的螺环胺衍生物
技术领域
本发明涉及对S1P受体具有亲和力的螺环胺衍生物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备用于治疗、减轻或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及经由任何S1P受体调节内源性S1P信号传导***的疾病和病况的药物中的用途。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种具有生物活性的鞘脂，其介导广泛多种细胞反应，诸如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。S1P可以与定位于质膜的G蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族(EDG受体)的成员结合。迄今为止，该家族的五个成员已被鉴定为不同细胞类型中的S1P受体，S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。S1P可以在许多细胞类型中产生细胞骨架重排，以调节中枢神经***(CNS)和外周器官***中的免疫细胞运输、血管稳态和细胞通信。
已知S1P由血管内皮分泌，并且以200纳摩尔-900纳摩尔的浓度存在于血液中，并与白蛋白和其它血浆蛋白结合。这既提供细胞外液中的稳定储库，又提供向高亲和力细胞表面受体的有效递送。S1P以低纳摩尔亲和力与五种受体S1P1-5结合。此外，血小板还含有S1P，并且可能会局部释放以引起例如血管收缩。受体亚型S1P1、S1P2和S1P3被广泛表达并代表心血管***中的主要受体。此外，S1P1也是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎完全存在于造血和淋巴***中。S1P5主要(但不完全)在中枢神经***中表达。S1P5的表达似乎仅限于小鼠中的少突胶质细胞，即大脑的髓鞘细胞，而在大鼠和人类中发现了星形胶质细胞和内皮细胞水平的表达，但在少突胶质细胞上没有。
S1P受体调节剂是在一种或多种S1P受体上作为(抗)激动剂发出信号的化合物。鉴于不需要的心血管和/或免疫调节作用，本发明涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，并且优选涉及对S1P1和/或S1P3受体具有选择性的激动剂。现已发现S1P5激动剂可用于治疗认知障碍，特别是与年龄相关的认知衰退。
尽管正在进行研究以开发可用于治疗与年龄相关的认知衰退和痴呆的疗法，但这尚未产生许多成功的候选疗法。因此，需要具有所需特性的新的疗法。
发明内容
本发明提供具有以下结构的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种包含化合物1或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种调节S1P受体(例如，S1P5)活性的方法，该方法包括使化合物1或其药学上可接受的盐与S1P受体接触。
本发明还提供一种治疗与S1P5的活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种用于治疗患者的CNS障碍的方法，该方法包括：向患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
本发明还提供化合物1或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。
本发明还提供化合物1或其药学上可接受的盐用于制备在治疗中使用的药物。
本发明还提供用于制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。
具体实施方式
化合物
本文提供一种化合物，该化合物是具有以下结构的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是具有以下结构的化合物1a：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是具有以下结构的化合物1b：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸。
在一些实施方案中，化合物是(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸。
在一些实施方案中，化合物是(R)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸。
在一些实施方案中，化合物是前述化合物中的任何化合物的盐酸盐。
还应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供(而该实施方案旨在组合，就好像以多重依赖的形式撰写一样)。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开提供或以任何合适的子组合提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另外指明，否则意指所有立体异构体，诸如对映体和非对映体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以旋光性或外消旋形式分离。如何从非旋光性的起始材料制备旋光性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法中的任一种方法进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，该手性拆分酸是旋光性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是例如旋光性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄基-胺(例如，S和R形式或非对映纯形式)、2-苯甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通过使用合适的洗脱溶剂组合物在填充有旋光性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上进行洗脱来进行。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，化合物具有(S)-构型。
本发明的化合物还可包括出现在中间体或最终化合物中的所有原子同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个组成原子可用天然或非天然丰度的原子同位素代替或取代。在一些实施方案中，该化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘代替或取代。在一些实施方案中，该化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，该化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素引入有机化合物的合成方法是本领域已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F.Thomas(NewYork，N.Y.，Appleton-Century-Crofts，1971年；The Renaissance of H/D Exchange，JensAtzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey和Jochen Zimmermann，Angew.Chem.Int.Ed.，2007年，第7744-7765页；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，James R.Hanson，Royal Society of Chemistry，2011年)。同位素标记的化合物可用于各种研究，诸如NMR光谱学、代谢实验和/或测定。
如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。该术语还意指本发明的化合物，不管它们是如何制备的，例如合成地、通过生物过程(例如，代谢或酶转化)或它们的组合。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其它物质诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起存在或可被分离。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以各种形式存在，并且可例如采取溶剂化物(包括水合物)的形式。化合物可以是任何固态形式，诸如多晶型体或溶剂化物，因此除非另外明确指明，否则在说明书中提及化合物及其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本上分离的。所谓“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上与其形成或检测的环境分离。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明的化合物或其盐的组合物。
本文采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，表述“环境温度”和“室温”是本领域所理解的，并且通常是指大约是在其中进行反应的房间的温度的温度，例如反应温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残余物(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残余物诸如羧酸的碱或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质，如醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(MackPublishing Company，Easton，1985年)，第1418页，Berge等人；J.Pharm.Sci.，1977年，第66卷第1期，第1-19页；以及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley，2002年)。
合成
本发明的化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备，并且可根据众多可能的合成路线中的任一种合成路线来合成，诸如以下方案中的那些。
用于制备本发明的化合物的反应可在有机合成领域的技术人员可容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂在进行反应的温度下，例如可从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度变化的温度下，可与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，技术人员可选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及合适保护基团的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质描述于例如Kocienski，Protecting Groups，(Thieme，2007年)；Robertson，Protecting GroupChemistry，(Oxford University Press，2000年)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley，2007年)；Peturssion等人，“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry”，J.Chem.Educ.，1997年，第74卷第11期，第1297页；以及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(Wiley，2006年)。
反应可根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，可通过光谱学手段，诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱法或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)来监测产物形成。
下面的方案提供关于制备本发明的化合物的一般指导。本领域技术人员将理解，可使用有机化学的一般知识修改或优化方案中所示的制备以制备本发明的各种化合物。
化合物1、1a和1b可例如使用以下方案中例示的方法来制备。
化合物D、E和F可使用如方案1中例示的方法来制备。在方案1中描绘的方法中，在碱(例如KOH)的存在下用锍盐处理酮A以提供环氧化物B。环氧化物B在碱(例如三乙胺)的存在下用1,2-乙醇胺处理以提供二醇C。二醇C在酸(例如，乙酸中的HBr)的存在下环化以提供吗啉D。吗啉D可通过手性拆分(例如，超临界流体色谱法)拆分为对映体E和F。
方案1.
化合物1可使用如方案2中例示的方法来制备。在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)的存在下用丙烯酸乙酯处理化合物D以提供化合物G。可在适当的过渡金属偶联条件下(例如，Pd催化的偶联反应)用(2-氯-6-乙基苯基)甲醇偶联化合物G以提供化合物H。例如，可在碱(例如，碳酸铯)的存在下用Pd2dba3完成偶联。化合物H可皂化(例如，用LiOH)并用酸(例如，HCl)处理以提供化合物1。
方案2.
化合物1a和1b可根据上述方案2以与化合物1类似的方式制备，以化合物E或化合物F代替化合物D开始，以分别提供化合物1a或化合物1b。
在一些实施方案中，本发明涉及一种制备化合物1的方法，该化合物1具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，该方法包括：
(a)使化合物G或其盐：
与具有以下结构的化合物反应：
以制备化合物H或其盐：
以及(b)使化合物H或其盐与氢氧化物反应，随后用酸处理以形成化合物1。
在一些实施方案中，化合物G或其盐通过使化合物D或其盐：
与CH2＝CH-C(O)OEt反应来制备。
在一些实施方案中，化合物D通过使化合物C或其盐：
与质子酸反应来制备。
在一些实施方案中，化合物C或其盐通过使化合物B：
与1,2-乙醇胺反应来制备。
在一些实施方案中，化合物B通过使化合物A：
与溴化三甲基锍反应来制备。
本发明还涉及一种用于制备化合物1的盐酸盐的方法，该方法包括用盐酸处理化合物1。
本发明还涉及一种用于制备化合物1a的盐酸盐的方法，该方法包括用盐酸处理化合物1a。
本发明还涉及一种用于制备化合物1b的盐酸盐的方法，该方法包括用盐酸处理化合物1b。
治疗方法
化合物1、1a或1b调节SIP受体，特别是S1P5受体。更具体地，化合物1、1a或1b是S1P5受体激动剂。化合物1、1a或1b可以是S1P5受体的选择性激动剂，其中选择性是相对于其它S1P受体，诸如S1P1、S1P2、S1P3和S1P4中的一者或多者。因此，本发明涉及通过使化合物1、1a或1b与S1P5受体接触来调节S1P5受体的方法。接触可在体外或体内进行。
化合物1、1a或1b(包括它们的盐)可用于治疗和预防与S1P受体(例如S1P5)相关的疾病或其中涉及经由任何SIP受体调节内源性SIP信号传导***的疾病。特别地，化合物1、1a或1b可用于治疗或预防CNS(中枢神经***)障碍，诸如神经退行性障碍，特别是但不限于认知障碍(特别是与年龄相关的认知衰退)和相关病况，诸如例如阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼皮克病和精神***症中的认知缺陷、强迫性行为、重度抑郁症、自闭症、多发性硬化症和疼痛。优选地，本发明的化合物可用于治疗或预防认知障碍(特别是与年龄相关的认知衰退)和相关病况。在一些实施方案中，疾病是尼曼皮克病，诸如C型尼曼皮克病。
如本文所用，术语“接触”是指将指定部分在体外***或体内***中结合在一起，使得它们在物理上足够接近以相互作用。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人。
短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在寻找的在组织、***、动物、个体或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”是指以下项中的一者或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或障碍的病理学或症状的个体的疾病、病况或障碍(即，阻止病理学或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、病况或障碍的病理学或症状的个体的疾病、病况或障碍(即，逆转病理学或症状)，诸如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或降低发生本文提及的疾病中的任何疾病的风险；例如，预防或降低可能易患疾病、病况或障碍但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状的个体中发生疾病、病况或障碍的风险。
组合疗法
一种或多种另外的药剂可与化合物1、1a或1b联合用于治疗本文所述的S1P受体相关疾病、障碍或病况。这些药剂可以与本发明化合物组合在单一剂型中，或者这些药剂可以作为单独的剂型同时或依次施用。在一些实施方案中，另外的药剂是抗阿尔茨海默病药物。在一些实施方案中，另外的药剂是抗血管性痴呆药物。在一些实施方案中，另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚、尼莫地平、海德金、麦角林、CDP-胆碱或叶酸。
在一些实施方案中，另外的药剂是抗精神病药。在一些实施方案中，另外的药剂是氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、阿立哌唑、阿塞那平、依匹唑派(brexpiprazole)、卡利拉嗪、氯氮平、洛哌啶酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或齐拉西酮。
制剂、剂型和施用
当用作药物时，本公开的化合物可以药物组合物的形式施用。因此，本公开提供一种组合物，其包含如本文所述的化合物、如权利要求中任一项所叙述和本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其实施方案中的任何实施方案，以及至少一种药学上可接受的载体。这些组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括经皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、***和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以是单次推注的形式，或者可以是，例如，通过连续输注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或期望的。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该组合物适用于局部施用。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封装在例如胶囊、香囊、纸或其它容器形式的这种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的载体、承载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、软膏剂的形式，其例如包含至多按重量计10％的活性化合物，软明胶和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在一些实施方案中，组合物是缓释组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
可以将组合物配制成单位剂型，每剂含有约5mg至约1,000mg(1g)。术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有预定量的经计算产生所需治疗效果的活性物质以及合适的药用赋形剂。
活性化合物可以在很宽的剂量范围内有效并且通常以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病况、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和病况以及处方医生的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径在内的多种因素而变化。剂量可能取决于诸如疾病或障碍的类型和进展程度、特定患者的整体健康状况、所选的化合物的相对生物学功效、赋形剂的配方以及其施用途径的变量。有效剂量可以从来自体外或动物模型测试***的剂量反应曲线外推。
其中可以掺入本发明的化合物和组合物以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬剂，以及具有食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置呼吸，或者雾化装置可以连接到面罩、塞条或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
局部制剂可以包含一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可以包含水和一种或多种疏水载体。
实施例
下面提供本发明的化合物的实验程序。在未描述起始材料的制备的情况下，这些是可商购获得的、在文献中已知的或可由本领域技术人员使用标准程序容易地获得。所使用的所有溶剂均可商购获得，并且无需进一步纯化即可使用。反应通常在氮气惰性气氛下使用无水溶剂进行。
实施例1.(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸(化合物1a)的合成
步骤1.5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-环氧乙烷]
在55℃下向三甲基溴化锍(726g，4.62mol)在乙腈(4.7L)和H2O(345mL)中的溶液中添加KOH(1.04kg，18.5mol)10分钟。将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(650g，3.08mol)添加到反应混合物中并且在55℃下搅拌20分钟。该反应平行进行三次。将粗反应混合物冷却至15℃，合并，并用石油醚：TBME(4:1，10 6L×4)萃取。将少量粗产物样品真空浓缩并通过1HNMR进行分析以确认预期产物5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-环氧乙烷]的身份。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ7.47(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.18-3.25(m,2H),2.93-3.05(m,2H),2.37-2.38(m,1H),2.01-2.12(m,1H)。
步骤2.5-溴-1-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
将有机层分成四等份用于该反应步骤。向1,2-乙醇胺(706g，11.6mol)和三乙胺(1.17kg，11.6mol)在异丙醇(2.0L)中的溶液中一次性添加得自步骤1的粗5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-环氧乙烷](2.31mol)的溶液，并将混合物在50℃下搅拌5小时。将四种反应混合物合并，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(8L)中，依次用饱和Na2CO3的饱和溶液(4L)、水(4L)和盐水(2L)洗涤。分离有机层并真空浓缩，得到5-溴-1-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(2.00kg)，为棕色油。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.36(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.37-3.41(m,2H),2.63-2.72(m,1H),2.57-2.60(m,3H),2.52-2.53(m,2H),2.23-2.31(m,1H),1.85-1.88(m,1H)。
步骤3.5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]
向溴化氢在乙酸(735g，40％)和水(4.50L)中的溶液中添加得自步骤2的粗5-溴-1-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(650g，2.27mol)，并将混合物在80℃下搅拌12小时。冷却至15℃后，将三种反应混合物合并并过滤。在80℃下将滤饼溶于乙醇：H2O(10L，4:1)中。将混合物冷却至室温。3天后，过滤结晶产物。将滤饼溶于水(3L)中，并通过添加碳酸钠将混合物的pH调节至8。混合物用乙酸乙酯(2×2L)萃取。向有机层中添加活性炭(200g)，并将混合物搅拌2小时。过滤所得溶液，并浓缩滤液，得到5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉](770g)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.41(m,3H),3.76-3.78(m,2H),2.99-3.02(m,2H),2.94-2.98(m,2H),2.77-2.83(m,2H),2.51-2.52(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.69(br.s,1H)
步骤4.(S)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]
在以下条件下通过手性超临界流体色谱法(SFC)分离5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]的对映体：
柱：ChiralPak AY，内径150×4.6mm，3μm
流动相：A为CO2，并且B为异丙醇(含0.05％二乙胺)
梯度：B从5％至40％，流速：2.4mL/分钟
背压：100巴
柱温：35℃
UV检测器：220nm
获得纯度分别为97.6％ee和98.6％ee的第一(快速洗脱)和第二(缓慢洗脱对映体)对映体。第一(快速洗脱)对映体被认为对应于(S)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]，如通过单晶X射线衍射所确定的。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.15-2.22(m,1H)2.52(ddd,J＝12.84,8.43,4.08Hz,1H)2.77-2.77(m,1H)2.77-2.88(m,2H)2.89-3.05(m,4H)3.78(dd,J＝6.73,2.98Hz,2H)7.36-7.42(m,3H)。
步骤5.(S)-3-(5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸乙酯(化合物1a)
向(S)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉](40g，149mmol)在乙醇(400ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(8ml，448mmol)和丙烯酸乙酯(44.8g，448mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化，得到(S)-3-(5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸乙酯(51g，138mmol，93％产率)，为棕色油。如下分析产物：
LC/MS方法
柱：2.0×50mm phenomenex Luna-C18柱，5μm
流动相：A为0.0375％ CF3CO2H的水溶液，并且B为0.018％CF3CO2H的CH3CN溶液
梯度：在3.4分钟内B从10％至100％，在100％ B保持0.45分钟，在0.01分钟内B从100％至10％，然后在10％ B保持0.65分钟(0.8mL/分钟流速)。
检测方法：二极管阵列、蒸发光散射(ELSD)和正电喷雾离子化。
HPLC方法
柱：2.0×50mm phenomenex Luna-C18柱(5μm粒径)
流动相：A为0.0375％ TFA的水溶液，并且B为0.018％ TFA的MeCN溶液
梯度：在4分钟内B从10％至80％，在80％ B下保持0.9分钟，在0.01分钟内B从80％至10％，然后在10％ B下保持1分钟(0.8mL/分钟流速)
检测方法：二极管阵列
QC：m/z＝368.1和370.1
HPLC：产物RT：2.13分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27(t,J＝7.17Hz,3H)2.10(ddd,J＝13.29,7.66,6.17Hz,1H)2.33-2.61(m,7H)2.61-2.85(m,3H)2.98-3.08(m,1H)3.68-3.80(m,2H)4.16(q,J＝7.06Hz,2H)7.31(d,J＝7.94Hz,1H)7.37(s,1H)7.49(br d,J＝7.94Hz,1H)。
步骤6.(S)-3-(5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸乙酯
向三颈烧瓶中装入玻璃珠(4mm，165g)、Pd2dba3(11.44g，12.49mmol)、2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(12.41g，25.6mmol)和碳酸铯(305g，937mmol)。烧瓶配备有顶置式搅拌器、回流冷凝器以及带有氩气入口和温度探针的Claisen适配器。将烧瓶用氩气吹扫90分钟以除去所有氧气。
在单独的烧瓶中，将(S)-3-(5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸乙酯(230g，625mmol)、(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(CAS登记号1268862-18-5，128g，749mmol)在甲苯(1840ml)中混合直至获得均匀溶液。将混合物用氩气吹扫1小时。使用氩气压力，通过导管将溶液转移到反应烧瓶中。将反应混合物温热至70℃，并搅拌14小时。使用水浴将反应混合物冷却至室温，并过滤出无机材料和玻璃珠。用乙酸乙酯(1L)洗涤反应烧瓶，并过滤出任何残余固体。用乙酸乙酯(1.3L)洗涤滤饼。用新鲜制备的5％ L-半胱氨酸(200g)和8％NaHCO3(320g)在水(3480g)中的溶液洗涤深棕色溶液(2×2000g)。在洗涤之间使溶液沉降25分钟。分离有机层并过滤以除去任何残余颗粒。
将少量样品真空浓缩并通过1H NMR进行分析以确认所需产物(S)-乙基-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸酯的身份。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(br d,J＝8.19Hz,1H)7.12-7.23(m,2H)7.08(m,1H)6.83(s,1H)6.78(dd,J＝8.38,2.02Hz,1H)5.09(s,2H)4.09(q,J＝7.13Hz,2H)3.68(m,2H)2.97(m,1H)2.58-2.77(m,5H)2.38-2.51(m,6H)2.28(m,1H)2.07(ddd,J＝13.24,8.16,5.38Hz,1H)1.18(m,3H)1.13-1.16(m,3H)。
步骤7.(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸
将得自步骤6的粗(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸乙酯(4.31g，9.41mmol)溶于THF(1.6L)溶液中并搅拌。添加氢氧化锂(70.6g，2948mmol)和600mL水。20小时后，分离有机层和水层。使用1M HCl滴定水层至pH为7。然后，水层用乙酸乙酯(3×350mL)萃取，然后用1:1(v/v)的CHCl3/异丙醇萃取。将合并的有机层经Na2SO4搅拌30分钟进行干燥。过滤并除去溶剂后，将粗残余物溶于最少量的THF中。通过用庚烷沉淀获得(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸。该产物不经进一步纯化即用于步骤8。
步骤8：(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸盐酸盐
如下将几批得自步骤7的产物合并并作为HCl盐重结晶。将(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸(279g，649mmol)溶于乙酸乙酯(2.8L)中并通过0.45微米过滤器以除去所有颗粒。将溶液冷却至10℃，并逐滴添加1.1当量4M HCl的二氧杂环己烷溶液(178mL)。将另外的乙酸乙酯添加到浓溶液中以能够搅拌。将固体在室温下过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空烘箱中于45℃下干燥过夜以提供所需的(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基)丙酸盐酸盐(280g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.19-7.44(m,4H)7.00(s,1H)6.93(d,J＝8.16Hz,1H)5.14(s,2H)3.94(d,J＝5.07Hz,2H)3.17-3.33(m,4H)3.02-3.16(m,2H)2.82-2.99(m,5H)2.71(q,J＝7.28Hz,2H)2.12(m,1H)1.16(t,J＝7.50Hz,3H)。
实施例A.体外活性
通过测量细胞内Ca2+释放来评估激动剂效力和功效。使用含有补充有10％ FBS、100pg/mL庆大霉素的营养混合物F-12Ham(Sigma-Aldrich)且在5％ C02平衡的培养基培养表达人S1PR5、S1PR1、S1PR3或S1PR4受体、水母发光蛋白和GTP结合蛋白Gq/i5的重组CHO-K1细胞(Euroscreen，布鲁塞尔，比利时)。将20pL培养基中的15.000个细胞接种到Biocoat聚-D-赖氨酸包被的384孔板(Becton Dickinson#35-6663)中，并在24小时后生长至大约95％汇合度。用由含有Ca2+和Mg2+的HBBS(Invitrogen#14025-050)、20mmol/L Hepes(Sigma-Aldrich#H-3375)、2.5mmol/L丙磺舒(Sigma-Aldrich#P-8761和pH为7.4的0.1％BSA(Sigma-Aldrich#A-7030)组成的测定缓冲液替换培养基。如试剂盒说明书中所述使用Calcium 5不洗涤FLIPR测定试剂盒(Molecular Devices#5000625)。将细胞与Calcium 5染料于37℃在5％ CO2的存在下避光温育1小时。在适应室温(RT)45分钟之后，通过添加由系列稀释获得的各种浓度的测试化合物来进行细胞内Ca2+释放的激动剂刺激的评估。使用磷酸-芬戈莫德作为阳性对照和参考激动剂(内在活性100％)。测试化合物对人S1Px受体的激动作用通过EC50值(效能)和它们的功效(Emax)值来表征，该EC50值(效能)是在归一化至拟合的参考激动剂(磷酸-芬戈莫德)效应曲线的上下限之后从拟合至所测量的荧光数据的非线性4参数逻辑曲线推导出的，该功效(Emax)值是通过其以参考激动剂功效(定义为100％的Emax)的％计的最大可实现效应来表示的。
在Euroscreen(Eurofins，法国)进行hS1PR2的功效测试。在不含抗生素的培养基中生长至对数中期的共表达线粒体水母发光蛋白、重组人Gα16和S1P2受体(FAST-0198A)的细胞用PBS-EDTA解离，离心并以1×106个细胞/ml的浓度再悬浮于测定缓冲液(含有HEPES的DMEM/HAM's F12，不含酚红+0.1脂肪酸游离BSA)中。将细胞与腔肠素在室温下温育至少4小时。测试参考激动剂S1P和JTE-013以评价在测试的每一天的测定性能并测定EC50。对于激动剂测试，将细胞悬浮液与测试或参考激动剂在384孔板中1:1混合。使用Hamamatsu功能性药物筛选***6000(FDSS)光度计记录所得的光发射。在实验的每一天，在几种浓度下测试参考化合物以获得剂量-反应曲线和估计的EC50值。将由此获得的用于测试的参考值与从相同受体获得的历史值进行比较，并用于验证实验进程。
下表中提供受体激动数据。
从前面的描述中，本领域技术人员将清楚除了这里描述的那些之外还有本发明的各种修改。这类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。在本申请中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，都通过引用整体并入本文。

Claims (22)

1.一种化合物，所述化合物是具有以下结构的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是具有以下结构的化合物1a：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是具有以下结构的化合物1b：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物是盐酸盐。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
6.一种调节S1P受体活性的方法，所述方法包括使根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与S1P受体接触。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述S1P是S1P5。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述接触包括向患者施用所述化合物。
9.一种治疗与S1P5相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗有需要的患者的CNS障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述CNS障碍是阿尔茨海默病或血管性痴呆。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述CNS障碍是尼曼皮克病。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述CNS障碍是C型尼曼皮克病。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述CNS障碍是精神***症中的认知缺陷、强迫性行为、重度抑郁症、自闭症、多发性硬化症和疼痛。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述CNS障碍是认知障碍。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述认知障碍是与年龄相关的认知衰退。
17.一种制备化合物1的方法，所述化合物1具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，所述方法包括：
(a)使化合物G或其盐：
与具有以下结构的化合物反应：
以制备化合物H或其盐：
以及
(b)使化合物H或其盐与氢氧化物反应，随后用酸处理以形成化合物1。
18.根据权利要求17所述的方法，其中化合物G或其盐是通过使化合物D或其盐与CH2＝CH-C(O)OEt反应来制备：
19.根据权利要求18所述的方法，其中化合物D是通过使化合物C或其盐与质子酸反应来制备：
20.根据权利要求19所述的方法，其中化合物C或其盐是通过使化合物B与1,2-乙醇胺反应来制备：
21.根据权利要求20所述的方法，其中化合物B是通过使化合物A与溴化三甲基锍反应来制备：
22.一种化合物，所述化合物是通过根据权利要求17至21中任一项所述的方法制备的化合物1。
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