CN117279627A - 阿培利司配制品 - Google Patents

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CN117279627A CN202280030605.8A CN202280030605A CN117279627A CN 117279627 A CN117279627 A CN 117279627A CN 202280030605 A CN202280030605 A CN 202280030605A CN 117279627 A CN117279627 A CN 117279627A
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L·切尔库帕利
S·戈尔德
C·科赫哈尔
M·塔里克
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Abstract

阿培利司配制品本发明的特征是颗粒配制品，其包含由自由流动的颗粒组成的内相，以及优选地另外的外相，该内相包括阿培利司或其药学上可接受的盐作为活性药物成分，以及至少一种药学上可接受的载体材料，该外相不含所述API，包含至少一种药学上可接受的载体材料；以及相关发明实施例。

Description

阿培利司配制品
技术领域
本发明涉及分别包含化合物(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，又称(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，又称BYL719或阿培利司(alpelisib)，或其药学上可接受的盐的新型颗粒配制品，及其用途或用于在治疗PIK3CA相关过度生长谱(PROS)和其他相关发明实施例中使用的所述颗粒配制品。
背景技术
组织增生是生物体从胚胎发育到成年生命的严格调控的过程。PI3K/AKT/mTOR信号传导通路是细胞增殖的主要调节因子之一。PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活导致细胞功能的显著失调，进而导致竞争性生长优势。这些基因的体细胞突变和获得或损失与许多不同的实体瘤和血液肿瘤有关。除了PIK3CA在癌症中充分表征的作用外，PIK3CA的合子后体细胞突变也已在一系列过度生长障碍中被发现。这些障碍包含一组广泛的临床可识别的突变驱使的畸形，称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)。PROS与组织过度生长相关，这些组织包括但不限于脂肪、肌肉、皮肤、骨、神经、血管或***。PROS的特征是先天性或儿童早期发病的过度生长、偶发、以及镶嵌式分布。节段性过度生长通常在发病时是先天性的，但通常在1岁时注意到，在一些情况下，组织进行性过度生长持续到成年。PROS的并发症取决于解剖学部位和过度生长的程度，但可能包括功能损害(例如，行走或吞咽)、疼痛、心脏功能损害、肺动脉高压、癫痫发作、神经发育受损、复发性浅表感染、血栓栓塞和/或出血、以及其他表现，所有这些都可能导致衰弱，并导致早期死亡。目前的治疗依赖于主要以减积为目标的外科手术--截肢术，和/或血管内闭塞手术。外科手术后的再生长经常发生，且通常需要反复进行外科手术。对有针对性的、新的治疗方法和有效的治疗来对抗PROS存在巨大的未满足需求。
阿培利司(BYL719)在美国(美国FDA：2019年5月24日)获批用于与内分泌疗法氟维司群(fulvestrant)组合，以治疗患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性，这些患者通过FDA批准的试验检测为激素(HR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性，PIK3CA突变，接受基于内分泌的方案之中或之后疾病进展。此外，已向患有严重PROS临床表现的患者施用阿培利司。表现出实质性改善的患者与从PROS相关并发症中部分或完全恢复相关。由于阿培利司的积极作用，使得当在治疗开始前考虑外科手术作为一种选择时，在少数患者中避免抢救性外科手术成为可能。
本发明的配制品是新型的、不含防腐剂的湿颗粒状产品，其含有阿培利司或其药学上可接受的颗粒形式的盐，具有良好的溶出特性，并允许在患者中量身施用，这允许以药理学活性日剂量容易、方便且安全地摄入，尤其是在儿科群体中。
发明内容
本发明提供了适于施用于吞咽困难的患者、老年患者和尤其是儿科患者的颗粒配制品，该颗粒配制品包含(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(或阿培利司或BYL719)，或其药学上可接受的盐，尤其用于在治疗PIK3CA相关过度生长谱(PROS)中使用。
具体实施方式
在第一实施例中，本发明提供了自由流动的(意味着它可以被滴流)颗粒配制品，尤其是用于治疗吞咽困难的患者、老年患者或尤其是儿科患者，该颗粒配制品包含颗粒形式的内相，以及优选地另外的颗粒外相；该内相包括(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸-2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(又称阿培利司；或称为BYL719)，或其药学上可接受的盐，优选阿培利司作为游离碱，作为活性药物成分(API)和至少一种药学上可接受的载体材料；该颗粒外相不含所述API，包含至少一种药学上可接受的载体材料。
在第二实施例中，本发明提供了药物单剂量单位受器，其包含根据第一实施例所述或如本文其他地方所定义的颗粒配制品。
在第三实施例中，本发明提供了根据前述实施例所述或如本文其他地方所定义的颗粒配制品或药物单剂量单位受器，用于在治疗人类患者，尤其是任何吞咽困难的患者、老年患者或尤其是儿科患者中使用，所述用途包括在增生性疾病，尤其是称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)的突变驱使的畸形的治疗中施用所述颗粒配制品(或施用于患有所述疾病的患者)，优选地包括来自包含根据第一发明实施例或如本文其他地方所定义的颗粒配制品的药物单剂量单位受器的单位剂量。
在第四实施例中，本发明提供了根据前述第一或第二实施例或如本文其他地方所定义的颗粒配制品或药物单剂量单位受器在治疗人类患者，尤其是任何吞咽困难的患者、老年患者或尤其是儿科患者中的用途，所述用途包括在增生性疾病，尤其是称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)的突变驱使的畸形的治疗中施用所述颗粒配制品(或施用于患有所述疾病的患者)，优选地包括来自包含根据第一发明实施例或如本文其他地方所定义的颗粒配制品的药物单剂量单位受器的单位剂量。
在第五实施例中，本发明提供了治疗增生性疾病或尤其是称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)的突变驱使的畸形的方法，该方法包括尤其向需要这种治疗的人类患者，尤其是任何吞咽困难的患者、老年患者或尤其是儿科患者，施用治疗有效量的如第一实施例或本文其他地方所定义的颗粒配制品，优选地使用如第二实施例或本文其他地方所定义的药物单剂量单位受器来施用。
在第六实施例中，本发明提供了如第一实施例或本文其他地方所定义的颗粒配制品用于制造药物的用途，该药物包含所述呈自由流动的颗粒形式的颗粒配制品，该颗粒配制品用于在治疗增生性疾病，尤其是称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)的突变驱使的畸形中使用，尤其是用于在制造如第二实施例或本文其他地方所定义的用于所述治疗的药物单剂量单位受器中使用。
在第七实施例中，本发明提供了用于制造本发明的颗粒配制品的方法，该方法包括通过以下形成具有内相和外相的颗粒：
(i.)通过湿法制粒，添加一种或多种稀释剂，添加崩解剂，并且添加黏合剂，然后干燥混合物来制备包含(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(又称阿培利司)，或其药学上可接受的盐，尤其是阿培利司的游离碱形式的内相；
(ii.)制备所述包含稀释剂和润滑剂的外相；以及优选地
(iii.)用所得的颗粒(干燥的)配制品填充药物单剂量单位受器。
在上述第一至第七实施例和本文其他实施例的优选实施例中，颗粒配制品包含更优选不包括崩解剂的外相，因为这不是使活性药物成分阿培利司从内相游离所需要的。
在另一个实施例中，特别是在所有实施例中，在内相中，该自由流动的颗粒配制品，尤其是如果包装在药物单剂量受器中，特别是棒状包装中时，尤其含有1％至5％，优选2％至5％，例如3％至4％，例如3.33％；或者替代性地尤其含有20mg至200mg，优选25mg至150mg，例如20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐(在阿培利司盐的情况下，所提及的量是指所述盐的阿培利司部分)，尤其是游离形式的阿培利司，或所述内相包括：稀释剂，尤其是乳糖、山梨醇，或尤其是微晶纤维素，如Avicel PH101，该稀释剂的量尤其为25％至45％，优选为28％至42％，如30％至40％，如36.17％；和/或是甘露醇(尤其是Mannitol Pharma)，该稀释剂的量尤其为25％至45％，优选为28％至42％，例如30％至40％，例如34％；崩解剂，尤其是交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或优选羧甲基淀粉钠，该崩解剂的量尤其为2％至7％，优选为3％至6％，例如3％至7％，例如5％；和黏合剂，尤其是羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉或优选羟丙基甲基纤维素，该黏合剂量尤其为1％至5％，优选为1.5％至4.5％，例如2％至4％，例如3％，
其中该外相含有以下(或尤其由以下组成)：稀释剂，尤其是乳糖、山梨醇、甘露醇或尤其是(优选微晶)纤维素，例如纤维素MK GR，该稀释剂的量尤其为10％至30％，优选为10％至25％，例如15％至20％，例如17.5％；和润滑剂，例如compritol 888，硬脂酰富马酸钠或优选硬脂酸镁，该润滑剂的量尤其为0.25％至4％，优选为0.3％至3％，例如0.5％至1.5％，例如1％；
所选择的所有量，例如在最终的颗粒配制品(包含该内相和，如果给出的话，外相的粉末)中分别合计达100％。
其中提及的成分的百分比(％)是指占总颗粒配制品的重量百分比(％)。
具有同级定义范围的实施例(级别1)无优选，级别2)＝在“尤其”之后，级别3)＝在“优选地”之后，级别4)＝在“如”之后，级别5)在“例如”之后)定义了在紧接的前一个实施例中所定义的范围的优选实施例。
在另一个实施例中，该自由流动的颗粒配制品包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：该内相含有：(i)1％至5％、2％至5％、3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或者替代性地20mg至200mg、25mg至150mg、20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐(在阿培利司盐的情况下，所提及的量是指该盐的阿培利司部分)，尤其是游离形式的阿培利司；以及(ii)选自乳糖、山梨醇、和微晶纤维素的稀释剂，该稀释剂的量为25％至45％、28％至42％、30％至40％、或36.17％，和/或选自甘露醇的稀释剂，该稀释剂的量为25％至45％、28％至42％、30％至40％、或34％；(iii)选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的崩解剂，该崩解剂的量为2％至7％、3％至6％、3％至7％、或5％；以及(iv)选自羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素的黏合剂，该黏合剂的量为1％至5％、1.5％至4.5％、2％至4％、或3％；并且其中该外相含有：(i)选自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纤维素的稀释剂，该稀释剂的量为10％至30％、10％至25％、15％至20％、或17.5％；以及(ii)选自compritol 888、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁的润滑剂，该润滑剂的量为0.25％至4％、0.3％至3％、0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
在另一个实施例中，该自由流动的颗粒配制品包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：该内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或者替代性地20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐(在阿培利司盐的情况下，所提及的量是指该盐的阿培利司部分)，尤其是游离形式的阿培利司；以及(ii)选自乳糖、山梨醇、和微晶纤维素的稀释剂，该稀释剂的量为30％至40％、或36.17％，和/或选自甘露醇的稀释剂，该稀释剂的量为30％至40％、或34％；(iii)选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的崩解剂，该崩解剂的量为3％至7％、或5％；以及(iv)选自羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素的黏合剂，该黏合剂的量为2％至4％、或3％；并且其中该外相含有：(i)选自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纤维素的稀释剂，该稀释剂的量为15％至20％、或17.5％；以及(ii)选自compritol 888、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁的润滑剂，该润滑剂的量为0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
在另一个实施例中，该自由流动的颗粒配制品包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：该内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或者替代性地20mg或25mg或50mg或100mg或125mg的阿培利司或其药学上可接受的盐(在阿培利司盐的情况下，所提及的量是指该盐的阿培利司部分)，尤其是游离形式的阿培利司；以及(ii)作为微晶纤维素(如Avicel PH101)的稀释剂，该稀释剂的量为30％至40％、或36.17％，和/或作为甘露醇(如Mannitol Pharma)的稀释剂，该稀释剂的量为30％至40％、或34％；(iii)作为羧甲基淀粉钠的崩解剂，该崩解剂的量为3％至7％、或5％；以及(iv)作为羟丙基甲基纤维素的黏合剂，该黏合剂的量为2％至4％、或3％；并且其中该外相含有：(i)作为微晶纤维素(如纤维素MK GR)的稀释剂，该稀释剂的量为15％至20％、或17.5％；以及(ii)作为硬脂酸镁的润滑剂，该润滑剂的量为0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
在另一个实施例中，该自由流动的颗粒配制品包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：该内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或者替代性地20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐(在阿培利司盐的情况下，所提及的量是指该盐的阿培利司部分)，尤其是游离形式的阿培利司；以及(ii)作为微晶纤维素(如Avicel PH101)的稀释剂，该稀释剂的量为36.17％，和/或作为甘露醇(如Mannitol Pharma)的稀释剂，该稀释剂的量为34％；(iii)作为羧甲基淀粉钠的崩解剂，该崩解剂的量为5％；以及(iv)作为羟丙基甲基纤维素的黏合剂，该黏合剂的量为3％；并且其中该外相含有：(i)作为微晶纤维素(如纤维素MK GR)的稀释剂，该稀释剂的量为17.5％；以及(ii)作为硬脂酸镁的润滑剂，该润滑剂的量为1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
在一个实施例中，本发明涉及用于在治疗增生性疾病中使用的本发明的自由流动的颗粒配制品。
在一个实施例中，本发明涉及用于在治疗PROS中使用的本发明的自由流动的颗粒配制品。
在一个实施例中，本发明涉及治疗增生性疾病优选为PROS的方法，该方法包括向有需要的患者施用本发明的自由流动的颗粒配制品，该颗粒配制品包含治疗有效量的(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(或阿培利司)，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明进一步涉及药物受器，其包含根据本发明的颗粒配制品和指导本发明的颗粒配制品施用的印刷说明书，该颗粒配制品含有(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(或阿培利司)，或其药学上可接受的盐。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。除非另外说明，否则以下通用定义应当适用于本说明书。
术语“阿培利司”意指(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，或(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，或BYL719。阿培利司及其药学上可接受的盐描述于PCT专利申请号WO 2010/029082(通过援引以其全文特此并入)中。用于制备阿培利司的方法在其中的实例15中描述。优选地，阿培利司呈游离碱形式(即不与另一种不同的酸或碱形成盐)。阿培利司或其药学上可接受的盐，尤其是阿培利司本身，是根据本发明的颗粒配制品的强制性活性药物成分(API)。
除非另外指明，否则术语“包含/包括(comprising/including)”或“含有”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”和“该/所述(the)”以及相似的指示语应解释为涵盖单数和复数两者。当将复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激过敏反应和其他问题并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、赋形剂、组合物和/或剂型。
“老年患者”优选为60岁或以上的患者，例如70岁或以上的患者。
“儿科患者”意指小于21岁，或12至16岁(青少年)、或2至12岁(儿童)、或1个月至2岁(婴儿)、或初生至1个月(新生儿)的患者。优选地儿科患者是年龄在21岁以下、18岁或以下、15岁或以下、12岁或以下、9岁或以下、6岁或以下、5岁或以下的儿童或青少年患者。
“吞咽困难的患者”是由于身体和/或心理限制而难以吞咽片剂、胶囊等形式的药物配制品的患者。
术语“(自由流动的)颗粒配制品”(在本文又称“本发明的配制品(formulation ofthe invention、formulation of the present invention)”等)是指如下事实：根据本发明的配制品能够在给药期间在干燥状态下自由流动(尽管为了施用于患者，它可以施用于流体，如果汁、茶、咖啡、汤、乳、酸奶、水或其他食物或饮料)。
术语“自由流动的颗粒”尤其是指由颗粒组成的干燥粉末，以便所得粉末能够在干燥状态下自由流动。
术语“内相”是指颗粒相，其包括活性成分(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(阿培利司)或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体材料，例如一种或尤其是两种稀释剂、一种崩解剂和黏合剂。
术语“外相”是指颗粒的外相，该外相不包含API，而仅包含至少一种药学上可接受的载体材料，例如含有稀释剂和润滑剂。
术语“药物单剂量单位受器”是指包括一个单剂量的任何(优选在填充颗粒配制品后密封的)容器，尤其是烧瓶(例如由金属、玻璃或塑料，或其任何组合制成；优选地在填充后密封，例如用盖子或箔密封)、瓶(例如由金属、玻璃或塑料，或其任何组合制成；优选地在填充后密封，例如用盖子或箔密封)、袋(例如由一个或多个塑料片(优选金属化的)和/或金属制成)、小袋(例如由一个或多个塑料片(优选金属化的)和/或金属制成)、药囊(例如由塑料(优选金属化的)或金属制成)，或者尤其是作为棒状包装，其中该袋、小袋、药囊或棒状包装优选地例如通过热处理密封，以形成紧密的受器。
术语“棒状包装”是指本发明实施例中高度优选的药物单剂量单位受器。也被称为“单剂量容器中的颗粒”，该术语可尤其包括或特别指铝密封药囊。
根据本发明的受器封闭的配制品，尤其是棒状包装封闭的配制品，提供了储存和运输的优势，优于例如体积更大且运输问题更大的用于儿科群体的悬浮液配制品。棒状包装配制品不需要给药杯、勺子、瓶、分配器或任何用于测量剂量的东西。优选的棒状包装含有本发明实施例的颗粒配制品，并且相比之下，是采用坚固的、儿童安全铝包装的小的、单剂量药囊。
术语“单位剂量”是指给药期间施用于患者的剂量。
术语“日剂量”是指在任何一天或二十四小时时间段内施用于特定患者的治疗剂的总剂量。所述日剂量可优选地通过使用根据本发明的药物单剂量单位受器中的一个或多个来施用。
在本文，短语“有效量”或“治疗有效量”优选地用于意指足以使有需要的受试者在活动、功能和反应上的临床显著的缺陷特别地减少至少约5％，尤其是减少至少15％，优选地减少至少50％，更优选地减少至少90％，且最优选地阻止该缺陷的量。替代性地，有效量或治疗有效量是当与未治疗的患者相比时，足以提供相对于疾病的基线临床上可观察的病征和症状的可观察的改善的量。
本发明的颗粒配制品的施用可以通过直接施加(从受器或经由例如勺子等)于相应患者的口中来进行，或者可以通过将颗粒配制品倒入液体或食物中然后口服来进行。
在使用术语“治疗”时，这尤其意指治疗性治疗，其目的是完全治愈、部分治愈、症状缓解，或其他形式的疗法或是任何其他有用的治疗。
术语“约”或“大约”优选地应具有在给定值或范围的±10％内，更优选地在±5％内，更优选地在±2％或±1％内的含义。
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是特异性2-甲酰胺环氨基脲衍生物化合物，该化合物有效地并选择性地靶向IA类PI3K的(α)-同种型并具有以下化学结构：
该化合物又称(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺或BYL719或阿培利司。
(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)及其药学上可接受的盐描述于PCT专利申请号WO2010/029082(通过援引以其全文特此并入)中，并且其制备方法已描述于例如其中的实例15中。优选地，阿培利司呈游离碱形式。
适合用于本发明的颗粒配制品的内相和/或外相的药学上可接受的载体材料包括稀释剂和填充剂、崩解剂、黏合剂和/或润滑剂。
稀释剂优选地选自由以下组成的组：甘露醇(包括α、β和δ多晶型)、山梨醇、麦芽糖糊精、乳糖(例如，乳糖一水合物)、微晶纤维素、麦芽糖醇、木糖醇及其任何组合，优选地，在内相中使用微晶纤维素和/或甘露醇，而在外相中使用纤维素，尤其是微晶纤维素。
崩解剂优选地选自由以下组成的组：羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如，以商品名或/>或/>CL商购的)、交联海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、吉兰糖胶、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉甘氨酸钠(sodium carboxymethyl starchglycine)及其任何组合。优选地使用羧甲基淀粉钠。
黏合剂优选地选自纤维素，如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(＝聚维酮)及其任何组合。优选地使用羟丙基甲基纤维素。
润滑剂优选地选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、硬脂酸钙、硬脂酸铝、PEG 4000-8000、滑石、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(例如，通过嘉法狮公司(Gattefossé)以商标888ATO商购的)、棕榈硬脂酸甘油酯(例如，通过嘉法狮公司以商标/>商购的)、氢化棉籽油、蓖麻籽油及其任何组合。优选地使用硬脂酸镁。
用于颗粒配制品的其他药学上可接受的赋形剂(可以在最终包装状态下滴流)是可能的。实例为药学上可接受的甜味剂、药学上可接受的着色剂(染料或颜料)、药学上可接受的调味剂、防腐剂等，或其两种或更多种的混合物。
用于老年患者和尤其是儿科患者的配制品通常可以含有防腐剂和调味剂。本发明的棒状包装配制品不含防腐剂。另外，阿培利司是中性分子，没有令人不快的味道，因此在本发明的颗粒配制品中不需要调味剂。
药理学和效用
本发明的颗粒配制品可用于治疗增生性疾病，尤其是癌症或称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)的PIK3CA突变驱使的畸形，优选地用于治疗吞咽困难的患者、老年患者或儿科患者，且尤其是儿科患者。适合用本发明的颗粒配制品治疗的癌症的实例包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、胰腺癌和结直肠癌。优选地，用本发明的颗粒配制品治疗的增生性疾病是选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌和头颈部癌。优选地，用本发明的颗粒配制品治疗的增生性疾病是PROS。
组织增生是生物体从胚胎发育到成年生命的严格调控的过程。PI3K/AKT/mTOR信号传导通路是细胞增殖的主要调节因子之一，是多种治疗性策略的熟知靶点。PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活导致细胞功能的显著失调，进而导致竞争性生长优势。这些基因的体细胞突变和获得或损失与许多不同的实体瘤和血液肿瘤有关(De Santis MC等人，(2017)PI3K Signaling in Tissue Hyper-Proliferation：From Overgrowth Syndromes toKidney Cysts[组织超增生中的PI3K信号传导：从过度生长综合征到肾囊肿].Cancers(Basel)[癌症(巴塞尔)]；9(4)：30)。除了PIK3CA在癌症中充分表征的作用外，PIK3CA的合子后体细胞突变也已在一系列过度生长障碍中被发现，这些障碍包含一组广泛的临床可识别的突变驱使的畸形，称为PIK3CA相关过度生长谱(PROS)。PIK3CA相关过度生长谱(PROS)表示一组由PIK3CA基因中的合子后变体引起的异类的、罕见的、不对称过度生长障碍(Keppler-Noreuil KM，Sapp JC，Lindhurst MJ等人，(2014)Clinical delineation andnatural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum[PIK3CA相关过度生长谱的临床描述和自然史].Am.J.Med.Genet.A[美国医学遗传学杂志A辑]p.1713-33)。PIK3CA编码磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的p110α催化亚基，该亚基将酪氨酸激酶生长因子和激素受体的激活转导为蛋白激酶B(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号传导的激活，以促进组织生长。在PROS中，该通路的激活与过度生长相关，其可能包括脂肪组织、肌肉、皮肤、骨、血管或***、或神经组织(Kurek KC等人，(2012)Somatic mosaic activatingmutations in PIK3CA cause CLOVES syndrome[PIK3CA的体细胞镶嵌式激活突变导致CLOVES综合征].Am.J.Hum.Genet.[美国人类遗传学杂志]90(6)：1108-15；Lindhurst MJ，Parker VE，Payne F等人，(2012)Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasiais caused by somatic activating mutations in PIK3CA[伴纤维脂肪增生的镶嵌式过度生长是由PIK3CA的体细胞激活突变引起的].Nat.Genet[自然遗传学]；44(8)：928-33)。PROS的患病率很难估计，因为它的罕见性、最近的表征(即2014年由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)进行)、确定的差异、广泛的表型谱以及导致误诊的非典型或轻度表型的发生(Keppler-Noreuil KM等人，(2014)Clinical delineation andnatural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum[PIK3CA相关过度生长谱的临床描述和自然史].Am.J.Med.Genet.A[美国医学遗传学杂志A辑]p.1713-33；MirzaaGM等人，(2013)Megalencephaly syndromes and activating mutations in the PI3K-AKT pathway：MPPH and MCAP[巨脑畸形综合征和PI3K-AKT通路的激活突变：MPPH和MCAP].Am J Med Genet C Semin Med Genet[美国医学遗传学杂志，C部分，医学遗传学研讨会]p.122-30)。PROS的特征是先天性或儿童早期发病的过度生长、偶发、以及镶嵌式分布。节段性过度生长通常在发病时是先天性的，但通常在1岁时注意到，在一些情况下，组织进行性过度生长持续到成年。尽管已经提出了PROS中的一些基因型-表型相关性(Mirzaa G等人，(2016)PIK3CA-associated developmental disorders exhibit distinct classes Ofmutations with variable expression and tissue distribution[PIK3CA相关的发育障碍表现出不同类别的突变，具有可变的表达和组织分布].JCI Insight[JCI见解]；1(9)：e87623；Keppler-Noreuil KM等人，(2014)Clinical delineation and natural historyof the PIK3CA-related overgrowth spectrum[PIK3CA相关过度生长谱的临床描述和自然史].Am.J.Med.Genet.A[美国医学遗传学杂志A辑]p.1713-33.)，但表型的主要决定因素是致病突变的时间和位置。因此，PROS的特征为高度的个体间表型异质性。过度生长的特征差异很大，原因不明：一些病变表现出限于儿童时期的过度生长，而其他个体在成年生命期间有进行性软组织过度生长。PROS的并发症取决于解剖学部位和过度生长的程度，但可能包括功能损害(例如，行走或吞咽的功能损害)、疼痛、心脏功能损害、肺动脉高压、癫痫发作、神经发育受损、复发性浅表感染、血栓栓塞和/或出血、以及其他表现，所有这些都可能导致衰弱，并导致早期死亡。目前的治疗依赖于主要以减积为目标的外科手术--截肢术，和/或血管内闭塞手术。外科手术后的再生长经常发生，且通常需要反复进行外科手术。对有针对性的、新的治疗方法和有效的治疗来对抗PROS存在巨大的未满足需求。
阿培利司，其又称(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或BYL719，是口服α-特异性I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，属于2-氨基噻唑类化合物。在生化测定中，阿培利司对PI3K的p110α亚基(IC50＝4.6nM)的有效抑制与对其他I类PI3K同种型相比≥50倍(例如，p110βIC50＝1156nM，p110δIC50＝290nM，p110γIC50＝250nM)，且对大多数其他激酶无活性(Fritsch C等人，(2014)Characterization of the novel and specific PI3Kαinhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategyfor clinical trials[新型特异性PI3Kα抑制剂NVP-BYL719的表征和临床试验患者分层策略的开发].Mol.Cancer Ther.[分子癌症治疗学]，p.1117-29)。
阿培利司已经在同情使用计划下向患有PROS的患者施用。其被施用于两名患者(一名成人和一名儿童)，这两名患者确诊了PIK3CA突变、并患有严重PROS临床表现。成人参与者是29岁的男性，此前曾接受西罗莫司(Sirolimus)治疗并取得进展。儿科患者是确诊为PIK3CA c.3140A＞G(H1047R)突变的九岁女孩，她没有接受过针对其PROS/CLOVES综合征的任何靶向性***性治疗。两名患者都能很好地耐受治疗，并且除了成人患者经历了高血糖症(但利用营养疗法得到很好的控制)外，没有不良反应；阿培利司不影响儿科患者的生长。在两名患者中，PROS病变体积的缩小与受累器官功能的改善和体能状态的改善相关。在同情使用下，利用阿培利司已成功地治疗了几名患有PROS的成人和儿科患者。
本发明的颗粒配制品可特别用于治疗儿科患者的PIK3CA相关过度生长谱(PROS)。
在一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗PROS障碍纤维脂肪增生(FH)。虽然该PROS障碍不是恶性的，但其可能会导致健康和医疗问题，如由于腿的长度不同而导致的行走难题，由于过度生长而导致的肢体移动难题，以及由于变形而导致普通日常活动困难。
在另一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗先天性、脂肪瘤、过度生长、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨异常和/或脊柱侧凸，其统称为CLOVES综合征。CLOVES综合征是罕见的进行性先天性障碍，涉及多个器官，包括皮肤、血管***和肌肉骨骼***。
在另一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗巨脑畸形-毛细血管畸形综合征。巨脑畸形-毛细血管畸形综合征是罕见的发育缺陷，其特征为脑和多个体细胞组织的过度生长，伴有毛细血管皮肤畸形、巨脑畸形(MEG)或半侧巨脑畸形(HMEG)、脑皮质异常如多小脑回畸形、面部畸形、伴体脑不对称的体细胞生长异常、发育延迟和指状异常(digitalanomalies)。
在另一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗半侧增生-多发性脂肪瘤综合征(hemi hyperplasia-multiple lipomatosis syndrome)。半侧增生-多发性脂肪瘤综合征是罕见的遗传性过度生长综合征，其特征为非进行性、不对称性、中度半侧增生，与分布于全身(特别是背部、躯干、四肢、手指和腋部)的生长缓慢、无痛、多发性、复发性皮下脂肪瘤肿块相关。
在另一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗半侧巨脑畸形。半侧巨脑畸形是罕见的累及一侧脑的畸形。患有这种障碍的儿童可能有大的、不对称的头部，伴有癫痫发作、部分瘫痪和认知发育受损，通常需要大脑半球切除外科手术。
在另一个实施例中，本发明的颗粒配制品可用于治疗面部先天性浸润性脂肪瘤病(CILF)。这是一种非常罕见的障碍，其中成熟的脂肪细胞侵入面部区域邻近组织，导致面部不对称。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗PIK3CA相关过度生长谱(PROS)障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用本发明的颗粒配制品，该颗粒配制品包含治疗有效量的阿培利司或其药学上可接受的盐。
本发明的颗粒配制品的活性和特征可以在标准临床试验和/或动物试验中指出。
在成人患者(例如老年患者或其他吞咽困难的成人患者)中，阿培利司可以在成人中以约1至6.5mg/kg的有效日剂量口服施用。阿培利司可以以约70mg至455mg，例如约100至400mg，或约240mg至400mg，或约125mg至400mg，或约125mg至300mg的日剂量，每天以单剂量或最多达四次的分开剂量口服施用于50至70kg体重的成人。优选地，阿培利司以约125、200、250或300mg/天、或350mg至约400mg的日剂量施用于50至70kg体重的成人(例如老年患者或吞咽困难的成人)。在成人患者中，阿培利司优选地以250mg每日一次随食物一起口服施用。
在儿科患者中，阿培利司可以以每个患者每天约10mg、或每天20mg(优选)、或25mg/天(优选)、或每天30mg、或每天40mg、或每天50mg(优选)、或每天60mg、或每天70mg、或75mg/天、或每天80mg、或每天90mg、或每天100mg、或每天110mg、或每天120mg、或125mg/天(优选)、或每天130mg、或每天140mg、或每天150mg、或175mg/天或200mg/天(优选)或250mg/天的有效日剂量口服施用。在儿科患者中，阿培利司优选地以50mg每日一次随食物一起口服施用。
应当理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，这些因素包括年龄、体重、总体健康、与一种或多种活性药物的药物组合、疾病的类型和严重程度。通过本发明的教导，本领域技术人员将具有选择特定患者的适当剂量水平治疗的经验和技能。
在另一个实施例中，本发明进一步涉及药物单剂量单位受器，该受器包括根据本发明的颗粒配制品和指导用于治疗PROS的阿培利司或其药学上可接受的盐的施用的印刷说明书。
实例
以下实例说明上文所描述的本发明，但是不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实例1
20mg或50mg颗粒配制品的制造
20mg和50mg颗粒配制品是使用下表1中的单位量制造的。制造工艺的环境条件为22℃±3℃，55％RH±10％RH。
将Mannitol Pharma、阿培利司、羧甲基淀粉钠()(羧甲基淀粉钠(NA-carboxymethyl-starch))和Avicel PH101(纤维素，微晶PH101)在高剪切制粒机中共混在一起。将HPMC-603(HPMC，羟丙甲纤维素)在不锈钢器皿中经搅拌溶解于纯化水中。允许溶胀和消泡(持续约5小时)，直到获得透明溶液。然后将溶解后的HPMC-603以0.8kg/min-1.0kg/min的速度添加至高剪切制粒机中的混合物中，同时在130-203rpm的叶轮转速和1450rpm的剪切桨转速下制粒。以0.8kg/min-1.0kg/min的速度，用满足目标加水量所需的所需量的水冲洗液体进料***。将湿物料在高剪切制粒机中，以150-203rpm的叶轮转速和1450rpm的剪切桨转速捏合10-60秒。将颗粒在流化床干燥器中干燥，直到达到约≤1.7％的干燥失重(％LOD)。将干燥的颗粒在筛分研磨机(筛分大小1mm，圆形线丝)中筛分。将外相赋形剂纤维素MK GR(PH102)通过筛分研磨机(筛分大小1mm/圆形线丝)过筛，添加到颗粒中，并在共混机中以9rpm的目标速度共混18分钟。将硬脂酸镁过筛(0.5mm)并添加到颗粒中，然后在共混机中以9rpm的目标速度共混11分钟。准备好最终共混物并用于使用包装材料填充到棒状包装中(两种强度的棒状包装尺寸均为90mm x 25mm)。最终共混物的保持时间为30天，且储存温度不超过25℃。
表1
本发明的颗粒配制品具有良好的流动性，使其在如棒状包装的受器中均匀填充。本发明的颗粒配制品的特征是减少了细料的百分比(颗粒中残留的粉末量)，这有助于避免产生粉尘，因为细颗粒沉降在棒状包装进行包装的密封区域上，干扰棒状包装的密封。

Claims (16)

1.一种自由流动的颗粒配制品，其包含颗粒形式的内相，以及另外的颗粒外相；所述内相包括阿培利司或其药学上可接受的盐作为活性药物成分，以及至少一种药学上可接受的载体材料；所述颗粒外相不含所述活性药物成分，包含至少一种药学上可接受的载体材料。
2.如权利要求1所述的自由流动的颗粒配制品，用于在治疗吞咽困难的患者中使用，其中所述患者选自老年患者和儿科患者。
3.如权利要求2所述的自由流动的颗粒配制品，其中所述患者是儿科患者。
4.如权利要求1至3中任一项所述的自由流动的颗粒配制品，其包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：所述内相含有：(i)1％至5％、2％至5％、3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或替代性地20mg至200mg、25mg至150mg、20mg或25mg或50mg或100mg或125mg的阿培利司或其药学上可接受的盐；以及(ii)选自乳糖、山梨醇、和微晶纤维素的稀释剂，所述稀释剂的量为25％至45％、28％至42％、30％至40％、或36.17％，和/或选自甘露醇的稀释剂，所述稀释剂的量为25％至45％、28％至42％、30％至40％、或34％；(iii)选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的崩解剂，所述崩解剂的量为2％至7％、3％至6％、3％至7％、或5％；以及(iv)选自羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素的黏合剂，所述黏合剂的量为1％至5％、1.5％至4.5％、2％至4％、或3％；并且
其中所述外相含有：(i)选自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纤维素的稀释剂，所述稀释剂的量为10％至30％、10％至25％、15％至20％、或17.5％；以及(ii)选自compritol 888、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁的润滑剂，所述润滑剂的量为0.25％至4％、0.3％至3％、0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
5.如权利要求1至3中任一项所述的自由流动的颗粒配制品，其包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：所述内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或替代性地20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐；以及(ii)选自乳糖、山梨醇、和微晶纤维素的稀释剂，所述稀释剂的量为30％至40％、或36.17％，和/或选自甘露醇的稀释剂，所述稀释剂的量为30％至40％、或34％；(iii)选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的崩解剂，所述崩解剂的量为3％至7％、或5％；以及(iv)选自羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和羟丙基甲基纤维素的黏合剂，所述黏合剂的量为2％至4％、或3％；并且其中所述外相含有：(i)选自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纤维素的稀释剂，所述稀释剂的量为15％至20％、或17.5％；以及(ii)选自compritol 888、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁的润滑剂，所述润滑剂的量为0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
6.如权利要求1至3中任一项所述的自由流动的颗粒配制品，其包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：所述内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或替代性地20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐；以及(ii)作为微晶纤维素(如Avicel PH101)的稀释剂，所述稀释剂的量为30％至40％、或36.17％，和/或作为甘露醇(如Mannitol Pharma)的稀释剂，所述稀释剂的量为30％至40％、或34％；(iii)作为羧甲基淀粉钠的崩解剂，所述崩解剂的量为3％至7％、或5％；以及(iv)作为羟丙基甲基纤维素的黏合剂，所述黏合剂的量为2％至4％、或3％；并且其中所述外相含有：(i)作为微晶纤维素(如纤维素MK GR)的稀释剂，所述稀释剂的量为15％至20％、或17.5％；以及(ii)作为硬脂酸镁的润滑剂，所述润滑剂的量为0.5％至1.5％、或1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
7.如权利要求1至3中任一项所述的自由流动的颗粒配制品，其包含包装在棒状包装药物单剂量受器中的内相和外相，其中：所述内相含有：(i)3％至4％、或3.33％的阿培利司或其药学上可接受的盐；或替代性地20mg或25mg或50mg或100mg的阿培利司或其药学上可接受的盐；以及(ii)作为微晶纤维素(如AvicelPH101)的稀释剂，所述稀释剂的量为36.17％，和/或作为甘露醇(如Mannitol Pharma)的稀释剂，所述稀释剂的量为34％；(iii)作为羧甲基淀粉钠的崩解剂，所述崩解剂的量为5％；以及(iv)作为羟丙基甲基纤维素的黏合剂，所述黏合剂的量为3％；并且其中所述外相含有：(i)作为微晶纤维素(如纤维素MK GR)的稀释剂，所述稀释剂的量为17.5％；以及(ii)作为硬脂酸镁的润滑剂，所述润滑剂的量为1％；其中所选择的所有量例如在最终的颗粒配制品中合计达100％。
8.如权利要求1至7中任一项所述的颗粒配制品，用于在治疗人类患者中使用，所述人类患者患有吞咽困难，选自老年患者或儿科患者，所述治疗包括施用所述颗粒配制品以治疗涉及PIK3CA相关过度生长谱(PROS)相关的突变驱使的畸形的增生性疾病，包括将来自包含所述颗粒配制品的棒状包装药物单剂量单位受器的单位剂量施用于所述患者。
9.如权利要求1至7中任一项所述的颗粒配制品在治疗吞咽困难的儿科患者中的用途，所述用途包括施用所述颗粒配制品以治疗涉及PIK3CA相关过度生长谱(PROS)相关的突变驱使的畸形的增生性疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述颗粒配制品使用如权利要求4至7中任一项所述的包含所述颗粒配制品的棒状包装药物单剂量单位受器施用。
11.一种治疗增生性疾病或称为PROS的突变驱使的畸形的方法，所述方法包括向需要这种治疗的人类患者施用治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的颗粒配制品，所述人类患者患有吞咽困难，选自老年患者或儿科患者。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述颗粒配制品使用如权利要求4至7中任一项所定义的药物单剂量单位受器施用。
13.如权利要求1至4中任一项所述的颗粒配制品在制造药物中的用途，所述药物包括用于在治疗增生性疾病或PROS中使用的所述呈自由流动颗粒形式的配制品。
14.如权利要求13所述的用途，其中制作所述药物以使其包含如权利要求4至7中任一项所述的药物单剂量单位受器中的颗粒配制品。
15.一种用于制造如权利要求1至7中任一项所述的颗粒配制品的方法，所述方法包括通过以下形成具有内相和外相的颗粒：
(i)通过湿法制粒，添加一种或多种稀释剂，添加崩解剂，并且添加黏合剂，然后干燥混合物来制备包含阿培利司或其药学上可接受的盐的内相；以及
(ii)制备所述包含稀释剂和润滑剂的外相。
16.如权利要求15所述的方法，其进一步包括，在步骤(iii)中，用所得干燥的颗粒配制品填充棒状包装药物单剂量单位受器。
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