CN117203212A - (2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法 - Google Patents

(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法 Download PDF

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CN117203212A CN202280025930.5A CN202280025930A CN117203212A CN 117203212 A CN117203212 A CN 117203212A CN 202280025930 A CN202280025930 A CN 202280025930A CN 117203212 A CN117203212 A CN 117203212A
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平井义则
森耕平
安河内宏昭
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Abstract

本发明的(2‑甲基嘧啶‑5‑基)硼酸衍生物(3)的制造方法的特征在于包括：通过从5‑溴嘧啶衍生物(1)中使羧基脱羧而合成5‑溴‑2‑甲基嘧啶(2)的工序。由此，能够通过环境负担少的方法效率良好地制造5‑溴‑2‑甲基嘧啶(2)，因此能够效率良好地制造作为医药品中间体有用的(2‑甲基嘧啶‑5‑基)硼酸衍生物(3)。

Description

(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药品中间体有用的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法。
背景技术
作为(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法，已知有以下这样的以5-溴-2-甲基嘧啶作为合成中间体进行制造的方法。
1)通过在钯催化剂存在下使二甲基锌与5-溴-2-碘嘧啶反应而制造5-溴-2-甲基嘧啶。接着，使其在-78℃下与正丁基锂反应，转变为2-甲基-5-锂嘧啶，与三异丙氧基硼烷反应，经由水解反应而制造(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(专利文献1)。
2)在乙醇钠存在下使盐酸乙脒与粘溴酸反应，制成5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸，将其转变为5-溴-2-甲基嘧啶。接着，通过使包含5-溴-2-甲基嘧啶、联硼酸频那醇酯、PdCl2(dppf)2及乙酸钾的混合物在85℃下反应，制造2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2015-537010号公报
专利文献2：日本特表2012-514650号公报
发明内容
发明要解决的课题
然而，对于专利文献1中记载的方法而言，在制造5-溴-2-甲基嘧啶的工序中使用了对环境负担大的重金属试剂，在这方面存在问题。另外，在专利文献2中记载的制造5-溴-2-甲基嘧啶的工序中，尽管没有使用重金属试剂，但合成5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸的工序的收率为42％，接着合成5-溴-2-甲基嘧啶的工序的收率为61％，在收率方面需要改善。
解决课题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果开发了能够以工业规模实施的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述[1]～[8]。
[1]一种(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法，所述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物以下述式(3)表示，该方法包括：
通过从以下述式(1)表示的5-溴嘧啶衍生物中使羧基脱羧，从而合成以下述式(2)表示的5-溴-2-甲基嘧啶的工序，
[化学式1]
(式中，R1表示氢原子或CO2H。)
[化学式2]
[化学式3]
(式中，R2、R3彼此独立地表示氢原子、或者任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基。另外，R2及R3任选一起形成环。)。
[2]根据[1]所述的制造方法，其中，在150℃以下的温度下进行上述脱羧的工序。
[3]根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，在选自碳原子数1～5的醇及水中的至少1种溶剂中进行上述脱羧的工序。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，该方法包括：
在流动反应器中使上述5-溴-2-甲基嘧啶、三烷氧基硼化合物及有机锂试剂接触而制造上述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的工序。
[5]根据[4]所述的制造方法，其中，在-50℃以上的温度下使上述5-溴-2-甲基嘧啶、上述三烷氧基硼化合物及上述有机锂试剂接触。
[6]根据[4]或[5]所述的制造方法，其中，使包含上述5-溴-2-甲基嘧啶和上述三烷氧基硼化合物的溶液与上述有机锂试剂接触。
[7]根据[4]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，上述三烷氧基硼化合物为三异丙氧基硼烷。
[8]根据[4]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，上述有机锂试剂为正丁基锂。
发明的效果
根据本发明，能够通过环境负担少的方法效率良好地制造作为医药品中间体有用的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物。更详细而言，根据本发明，可以在不使用重金属试剂的情况下效率良好地制造作为(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的合成中间体的5-溴-2-甲基嘧啶。
附图说明
图1是示出本发明所采用的流动反应器的结构的一例的示意图。
符号说明
1、2、5、6：原料供给流路
3、4：送液装置
7：混合/反应部
8：温度传感器
9：温度调节装置
10：反应液排出流路
11：反应液储藏容器
12：流动反应器
具体实施方式
以下，对本发明的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法的详细情况进行说明。
作为本发明的原料的5-溴嘧啶衍生物以下述式(1)表示。
[化学式4]
(式中，R1表示氢原子或CO2H)。
作为本发明的中间体的5-溴-2-甲基嘧啶以下述式(2)表示。
[化学式5]
作为本发明的生成物的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物以下述式(3)表示。
[化学式6]
(式中，R2、R3彼此独立地表示氢原子、或者任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基。另外，R2及R3任选一起形成环)。
这里，作为以R2、R3表示的碳原子数1～6的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等链状烷基；环丙基、环戊基、环己基等环烷基。
在R2及R3一起形成环的情况下，形成由R2及R3键合而一起形成的基团与硼原子及氧原子形成的环。R2及R3键合而一起形成的基团是指以*-R2a-R3a-*(*表示与氧原子的键合部位；R2a为从R2去除1个氢原子后的2价的基团，R3a为从R3去除1个氢原子后的2价的基团)表示的2价的基团，可以列举例如：亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基、1,1’-二环己烷-1,1’-二基、2,2-二甲基丙烷-1,3-二基等。R2及R3一起形成的环优选为5元环或6元环，更优选为5元环。在R2及R3一起形成了环的情况下，作为(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物，具体可以举出以下述式(4)～(7)表示的化合物等，其中，优选为以下述式(4)或(5)表示的化合物。
[化学式7]
作为碳原子数1～6的烷基所任选具有的取代基，可以列举例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲氧基、乙氧基等烷氧基；环氧基等环状醚基；甲硫基等烷基硫基；乙酰基；氰基；硝基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；二甲基氨基、二乙基氨基等二烷基氨基等。另外，碳原子数1～6的烷基所具有的上述取代基的数量没有特别限制。
优选为R2和R3均为氢原子或异丙基的方式、或者R2及R3键合而一起形成的基团为1,1,2,2-四甲基亚乙基的方式，进一步优选为R2和R3均为氢原子。
接下来，关于以上述式(3)表示的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法，首先，对于通过从上述5-溴嘧啶衍生物(1)(以下有时称为化合物(1))中使羧基脱羧而合成上述5-溴-2-甲基嘧啶(2)(以下有时称为化合物(2))的工序进行说明。
作为上述工序的原料的化合物(1)例如可以通过将以下述式(1a)表示的化合物(以下有时称为化合物(1a))水解而得到。
[化学式8]
(式中，R1a表示氢原子或-COOR4a。R4及R4a表示烷基。)
作为以R4及R4a表示的烷基，优选为碳原子数1～6的烷基。具体可以举出与作为以R2及R3表示的碳原子数1～6的烷基而说明的基团相同的基团，其中，优选为链状烷基，更优选为碳原子数1～4的链状烷基。
R1a优选为-COOR4a。
上述水解反应通常在水、以及酸或碱的存在下进行。另外，作为溶剂，可以与上述水一起使用水溶性有机溶剂。作为水溶性有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇等醇类溶剂。
作为上述溶剂的用量，如果过多，则从成本、后处理的观点考虑是不优选的，因此，作为上限，相对于上述化合物(1a)优选为50倍重量以下、进一步优选为20倍重量以下。另外，作为上述溶剂的用量的下限，相对于上述化合物(1a)例如为1倍重量以上。
作为上述碱，可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物等。作为上述碱，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为上述酸，可以列举：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲磺酸等磺酸、乙酸、柠檬酸等羧酸等有机酸。作为上述酸，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
在上述水解反应中，相对于化合物(1a)1摩尔，优选使用1～10摩尔的酸或碱。
反应温度优选为20～120℃、更优选为30℃～80℃。反应时间通常为0.1～24小时。
在酸的存在下进行上述水解反应的情况下，能够直接合成化合物(1)，在碱的存在下进行上述水解反应的情况下，可得到化合物(1)的碱金属盐等的水解物(盐)，因此，需要从该水解物(盐)合成化合物(1)的工序。
在碱的存在下进行上述水解反应的情况下，在水解反应结束后，可以根据需要将水解物(盐)分离或纯化，也可以不分离及纯化而将水解物(盐)以反应混合物的状态进行处理来合成化合物(1)。具体而言，可以通过在反应混合物中加入酸而合成化合物(1)。以下，有时将向反应混合物中加入酸而得到的溶液称为“含有化合物(1)的酸性溶液”。
作为上述酸，可以列举：盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲磺酸等磺酸、乙酸、柠檬酸等羧酸等有机酸。作为上述酸，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为酸的用量，优选为含有化合物(1)的酸性溶液的pH达到2～5的量。
在碱的存在下进行水解后加入酸后、或者在酸的存在下进行水解使水解物(化合物(1))不脱羧而残留的情况下，可以通过进行用于从反应液获得生成物的一般处理而得到化合物(1)。例如，向反应液中加入通常的提取溶剂、例如甲苯、二氯甲烷、二***、乙酸乙酯、己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，提取化合物(1)，通过减压、加热等操作从得到的提取液中蒸馏去除反应溶剂及提取溶剂，得到化合物(1)。
这样得到的化合物(1)具有能够用于后续工序的足够的纯度，为了进一步提高后续工序的收率、或后续工序中得到的化合物的纯度，可以通过分馏、柱色谱、活性炭处理等通常的纯化方法而进一步提高纯度。
另外，可以不从上述含有化合物(1)的酸性溶液、或在酸的存在下进行上述水解反应而得到的反应液中分离化合物(1)而进入脱羧工序。另外，在进行酸的存在下的水解反应的情况下，可以在进行水解后立即进行脱羧。
以上述式(1a)表示的化合物的制造方法没有特别限定，可以举出例如Tetrahedron,2009,65,757-764.中记载的下述方法a、下述方法b。
方法a：在氢化钠共存下使5-溴-2-氯嘧啶与丙二酸烷基酯(例如丙二酸叔丁酯、丙二酸甲酯等)反应，制造2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸烷基酯(例如2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸叔丁酯、2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸甲酯等)，接着，通过进行酸水解而制造2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸烷基酯(在式(1a)中，R1a为氢原子的化合物；例如，2-(5-溴嘧啶-2-基)乙酸甲酯等)的方法。
方法b：通过在氢化钠共存下使5-溴-2-氯嘧啶与丙二酸二烷基酯(例如丙二酸二乙酯等)反应，从而制造2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二烷基酯(在式(1a)中，R1a为-COOR4a的化合物；例如2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯等)的方法。
通过将化合物(1)置于适当的条件下(优选为加热条件下)进行脱羧反应，可得到目标的5-溴-2-甲基嘧啶(2)。反应可以在无溶剂条件下进行，也可以为了改善加热效率、操作性而加入溶剂进行。作为上述溶剂，没有特别限定，优选为醇类溶剂或水，更优选为碳原子数1～5的醇或水。具体为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇或水，进一步优选为乙醇或水。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上，混合比率没有特别限制。
作为上述溶剂的用量，如果过多，则从成本、后处理的观点考虑是不优选的，因此，作为上限，相对于上述化合物(1)优选为50倍重量以下、进一步优选为20倍重量以下。另外，作为上述溶剂的用量的下限，相对于上述化合物(1)例如为1倍重量以上、优选为5倍重量以上。
对于本工序的反应温度，作为上限，优选为150℃、进一步优选为100℃、特别优选为80℃。作为下限，优选为0℃、进一步优选为30℃。
对于本工序的反应时间，没有特别限制，可以适当设定，优选为0.001～72小时、进一步优选为0.1～48小时。
作为本工序的操作，可以通过将上述的含有化合物(1)的酸性溶液置于适当的条件下(优选为加热条件下)，从而连续地进行化合物(1a)的水解反应和脱羧反应。
作为反应结束后的处理，可以进行用于从反应液中获得生成物的通常的处理。例如，向反应液中加入通常的提取溶剂、例如甲苯、二氯甲烷、二***、乙酸乙酯、己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，提取化合物(2)，通过减压、加热等操作从得到的提取液中蒸馏去除反应溶剂及提取溶剂，得到化合物(2)。
这样得到的化合物(2)具有能够用于后续工序的足够的纯度，为了进一步提高后续工序的收率、或后续工序中得到的化合物的纯度，可以通过分馏、柱色谱、活性炭处理等通常的纯化方法而进一步提高纯度。
根据上述工序，能够在不使用对环境负担大的重金属试剂的情况下效率良好地合成5-溴-2-甲基嘧啶(2)。在通过上述方法从化合物(1a)合成5-溴-2-甲基嘧啶(2)时，其总计收率例如为75％以上、优选为80％以上、更优选为85％以上。
接着，对于从上述5-溴-2-甲基嘧啶(2)制造上述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物(3)(以下有时称为化合物(3))的方法进行说明。
作为具体的制造方法，例如可以按照专利文献1、2中记载的方法制造，可以列举：使5-溴-2-甲基嘧啶(2)、三烷氧基硼化合物及有机锂试剂接触的方法(以下有时称为方法c)；使5-溴-2-甲基嘧啶(2)、二硼酸酯化合物、钯催化剂及碱接触的方法(以下有时称为方法d)；等。
首先，对方法c进行说明。
在方法c中，优选使包含5-溴-2-甲基嘧啶(2)和三烷氧基硼化合物的混合物与有机锂试剂接触。由此，能够以更高收率得到作为目标物的化合物(3)。优选以溶液形式提供上述混合物，优选也以溶液形式提供上述有机锂试剂。在将上述混合物制成溶液的情况下，优选制成使5-溴-2-甲基嘧啶(2)和三烷氧基硼化合物溶解于有机溶剂而成的原料液A。在将有机锂试剂制成溶液的情况下，优选制成将有机锂试剂溶解于有机溶剂而成的原料液B。
作为上述三烷氧基硼化合物，可以举出以下述式(30)表示的化合物。
[化学式9]
(式中，R2及R3与上述相同，R30表示烷基。)
作为以R30表示的烷基，优选为碳原子数1～6的烷基。具体可以举出与作为以R2及R3表示的碳原子数1～6的烷基而说明的基团相同的基团，其中，优选为链状烷基，更优选为碳原子数1～4的链状烷基，进一步优选为甲基、乙基或异丙基。
作为上述三烷氧基硼化合物，可以具体列举：三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三异丙氧基硼烷、甲氧基硼酸乙二醇酯、甲氧基硼酸频哪醇酯、乙氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯等，优选为三异丙氧基硼烷、甲氧基硼酸频哪醇酯、乙氧基硼酸频哪醇酯、异丙氧基硼酸频哪醇酯，进一步优选为三异丙氧基硼烷。
作为上述三烷氧基硼化合物的用量，相对于上述5-溴-2-甲基嘧啶(2)例如为0.1～10当量、优选为0.5～10当量、进一步优选为0.8～5当量、特别优选为1～2当量。这里，当量是指通过三烷氧基硼化合物的物质的量/5-溴-2-甲基嘧啶(2)的物质的量而求得的值。
作为上述有机锂试剂，可以列举例如：甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂、正庚基锂、苯基锂等。优选为正丁基锂、正己基锂，进一步优选为正丁基锂。
作为上述有机锂试剂的用量，相对于上述化合物(2)例如为0.1～10当量、优选为0.5～10当量、进一步优选为0.8～5当量、特别优选为1～2当量。另外，通过将有机锂试剂的量调整为相对于上述化合物(2)优选为1.05～5当量、更优选为1.10～3当量、进一步优选为1.13～2当量，能够进一步效率良好地制造作为目标物的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物(3)。这里，当量是指通过有机锂试剂的物质的量/化合物(2)的物质的量而求得的值。
包含5-溴-2-甲基嘧啶(2)和三烷氧基硼化合物的溶液(优选为原料液A)可将5-溴-2-甲基嘧啶(2)和三烷氧基硼化合物溶解于有机溶剂(以下也称为有机溶剂A)而制备。作为上述有机溶剂A，可以列举例如：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；二***、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二烷、环戊基甲基醚等醚类溶剂等。需要说明的是，这些有机溶剂A可以单独使用，也可以组合使用2种以上，混合比率没有特别限制。在方法c中，从反应性、后处理等的观点考虑，优选使用选自芳香族烃类溶剂及醚类溶剂中的至少1种，进一步优选为选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚及环戊基甲基醚中的至少1种。
作为上述有机溶剂A的用量，相对于上述化合物(2)1重量份例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1.0重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下、特别优选为10重量份以下。
原料液B可将有机锂试剂溶解于有机溶剂(以下有时称为有机溶剂B)而制备。作为上述有机溶剂B，可以列举例如：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；二***、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二烷、环戊基甲基醚等醚类溶剂等。需要说明的是，这些有机溶剂B可以单独使用，也可以组合使用2种以上，混合比率没有特别限制。在工序c中，从有机锂试剂的保存稳定性的观点考虑，优选为选自脂肪族烃类溶剂及芳香族烃类溶剂中的至少1种，进一步优选为选自正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷及甲苯中的至少1种。
作为上述有机溶剂B的用量，相对于上述化合物(2)1重量份例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1.0重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下。另外，作为有机溶剂B的用量，相对于有机锂试剂1重量份例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1.0重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下。
方法c中的反应温度例如可以设为100℃以下、优选设为50℃以下、更优选设为25℃以下。其中，在方法c中采用分批式的情况下，为了提高收率，需要低于-70℃这样的极低温条件。反应温度的下限例如为-90℃以上。
这样得到的反应液可以根据需要适当地进行后处理。例如，可以向得到的反应液中加入水；盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、氯化铵等酸性水溶液；氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱性水溶液；等使反应停止的试剂(淬灭剂)，使反应液的反应停止(淬灭)。得到的反应液或淬灭后的液体可以根据需要添加乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂而提取目标化合物。
上述淬灭所使用的水、酸性水溶液、碱性水溶液的用量没有特别限制，通常，相对于上述反应底物(即，作为原料的化合物(2))，下限为0.1倍重量、优选为0.5倍重量、更优选为1倍重量，上限为100倍重量、优选为80倍重量、更优选为50倍重量。需要说明的是，在想要以硼酸酯(即，式(3)中的R2及R3中的至少一者为任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或R2及R3一起形成环的化合物)的形式得到作为生成物的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物(3)的情况下，可以在将反应液添加于水的同时添加酸等，一边将pH保持为中性附近一边进行。另外，在想要以(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(即，式(3)中的R2及R3均为氢原子的化合物)的形式得到生成物的情况下，可以将反应液在淬灭时的pH保持为酸性而进行。另外，可以根据需要加入乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，以水-有机溶剂的2层体系实施淬灭。提取液也可以进一步根据需要通过酸性水、无机盐水、或水进行清洗。通过减压加热等操作从得到的提取液中蒸馏去除反应溶剂及提取溶剂后，可得到目标化合物。
这样得到的目标化合物具有能够用于后续工序的足够的纯度，为了进一步提高后续工序的收率、或后续工序中得到的化合物的纯度，可以通过分馏、柱色谱、活性炭处理等通常的纯化方法而进一步提高纯度。
接下来，对方法d进行说明。
作为方法d中使用的二硼酸酯化合物，可以举出以下述式(31)表示的化合物。
[化学式9]
(式中，R2及R3与上述相同。R21及R31彼此独立地表示氢原子、或者任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基。另外，R21及R31任选一起形成环。)
作为以R21及R31表示的任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基，与作为以R2及R3表示的任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基而说明的基团相同，其优选方式也相同。另外，作为R21及R31一起形成的环，与作为R2及R3一起形成的环而说明的方式相同，其优选方式也相同。R2及R3可以与R21及R31相同，也可以不同，优选相同。
作为二硼酸酯化合物，具体可以列举：联硼酸新戊二醇酯、联硼酸频那醇酯、双联(2-甲基-2,4-戊二醇硼酸酯)(bis(hexylene glycolato)diboron)、双联邻苯二酚硼酸酯、双(乙二醇)二硼酸酯、双(正丙二醇)二硼酸酯、双(新戊二醇)二硼酸酯等，其中，优选为联硼酸新戊二醇酯、联硼酸频那醇酯、或双联(2-甲基-2,4-戊二醇硼酸酯)。
作为二硼酸酯化合物的用量，相对于上述化合物(2)，优选为0.5～10当量、进一步优选为0.8～5当量、特别优选为1～2当量。这里，当量是通过二硼酸酯化合物的物质的量/化合物(2)的物质的量而求得的值。
作为方法d中使用的钯催化剂，可以列举：乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三乙基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)等。
作为钯催化剂的用量，相对于上述化合物(2)例如为0.0001～0.1当量、优选为0.001～0.01当量。这里，当量是通过钯催化剂的物质的量/化合物(2)的物质的量而求得的值。
作为方法d中使用的碱，可以列举：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；甲氧基钠等碱金属醇盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属的碳酸盐；磷酸钾等碱金属的磷酸盐；乙酸钠、乙酸钾等有机酸的碱金属盐；等。其中，优选为有机酸的碱金属盐，更优选为乙酸的碱金属盐。
作为碱的用量，相对于上述化合物(2)优选为0.5～10当量、进一步优选为0.8～5当量、特别优选为1～3当量。这里，当量是通过碱的物质的量/化合物(2)的物质的量。
在方法d中，优选在溶剂的存在下进行反应。作为方法d中使用的溶剂，可以列举作为上述有机溶剂A而说明的脂肪族烃类溶剂、芳香族烃类溶剂、醚类溶剂等。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上，混合比率没有特别限制。在方法d中，优选使用醚类溶剂。
作为上述溶剂的用量，相对于上述化合物(2)1重量份，例如为0.1重量份以上、优选为0.5重量份以上、更优选为1.0重量份以上，例如为100重量份以下、优选为50重量份以下、更优选为30重量份以下。
在方法d中，反应温度优选为20～120℃、更优选为50～100℃、进一步优选为70℃～90℃。
在方法d中，反应时间没有特别限定，例如为30分～24小时、优选为1小时～12小时。
这样得到的反应液可根据需要适当地进行后处理。例如，在根据需要将得到的反应液过滤后，通过减压加热等操作蒸馏去除反应溶剂，得到目标化合物。
这样得到的目标化合物具有能够用于后续工序的足够的纯度，为了进一步提高后续工序的收率、或后续工序中得到的化合物的纯度，可以通过分馏、柱色谱、活性炭处理等通常的纯化方法而进一步提高纯度。
在上述方法c及方法d中，可以采用分批式，另外，也可以采用流动反应器而制造。特别是在方法c中使用了流动反应器的情况下，即使不需要专利文献1中实施的-78℃下的反应这样的超低温条件，也能够效率良好地实施，从工业规模的制造的观点考虑是优选的。在使用流动反应器进行方法c的情况下，可以使从流动反应器的原料供给路径1进入的上述包含5-溴-2-甲基嘧啶(2)和三烷氧基硼化合物的溶液(原料液A)与从另外的原料供给路径2进入的有机锂试剂的溶液(原料液B)反应，制造上述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物(3)。
这里，流动反应器包含利用亚毫米级的微细流路的微流动反应器、和将该微流动反应器扩大规模的化学反应装置。微流动反应器由于其微细的反应场所(微细流路)而具有高速混合性能(例如，在微小空间中将双组份混合时，双组份的物质扩散距离缩短，因此物质移动格外高速化)、除热性能(由于反应场所小，因此热效率极高，容易控制温度)、反应控制性能、界面控制性能等特有的效果，而且，具有伴随工艺整体的紧凑化的安全性提高、设备费用的大幅削减、导入现有工艺所带来的工艺增强、能够制造现有生产方式所无法制造的物质等优点。流动反应器也包括以不损害微流动反应器的特征的范围将流路直径扩大至毫米～厘米级而提高了操作性的化学反应装置，由于能够增大处理量，因此可以应对实用化。该流动反应器具体具备：2个以上的原料供给流路(可以是原料送液部、原料供给线。也包括以“原料供给口”限定的情况)、将供给的原料混合的混合部、使混合有原料的反应液流通的反应部(也称为反应器流路、滞留流路等。也可以是反应器线、滞留线)、以及将流过反应部的反应液排出的反应液排出流路(可以为反应液排出部、反应液排出线。也包括以“反应液排出口”限定的情况)。需要说明的是，如果充分地进行混合，则混合部与反应部的边界可以不明确，可以连续地变化，可以没有区别地成为一体(以下有时称为混合/反应部)、混合部和反应部可以独立。混合部及反应部的流路可以为微细流路，也可以为管等线状、螺旋状的流路。
上述流动反应器可以具备接收从反应液排出流路排出的反应液的反应液储藏容器。反应液储藏容器中可以预先包含用于使反应停止的淬灭剂，可以在将反应液储存于反应液储藏容器后加入淬灭剂而使反应停止。
上述流动反应器可以具备泵等送液装置。
另外，上述流动反应器可以具备能够调节原料供给流路、混合部及反应部(可以为混合/反应部)中至少一者以上的温度的温度调节装置(温度调节室、温度调节浴、套管容器、热介质流路等)。此外，上述流动反应器可以具备用于确认反应液的温度的温度传感器。
图1是本发明中能够使用的化学反应装置的构成的一例的示意图。如这一例这样，化学反应装置(流动反应器12)优选具有用于分别引入原料液A及原料液B的2个以上的原料供给流路(在图1的例中为原料供给流路1、5及2、6)，具备将从这些原料供给流路供给的原料液A及原料液B混合而使反应液反应的混合部及反应部(在图1的例中为混合/反应部7)、以及将反应液排出的反应液排出流路(在图1的例中为反应液排出流路10)。另外，根据需要，可以具备用于调节反应温度的温度调节装置(在图1的例中为温度调节装置9)、用于确认内温的温度传感器(在图1的例中为温度传感器8)。
在图1中，作为用于将原料液供给至混合/反应部7的送液装置3、4，通常可以使用隔膜泵、注射泵、柱塞泵、蠕动泵等送液泵。
在图1中，作为混合/反应部7所使用的混合器，示出了静态型混合器，但也可以是螺旋型混合器。另外，在混合部和反应部分开的情况下，该混合部及反应部可以采取各种形状。例如，混合部中可以使用T字型混合器(也称为T字管)、Y字型混合器(也称为Y字管)、V字型混合器(也称为V字管)。另外，反应部可以为在板状的板上刻有微小流路的结构、将这些板重合成层叠状的结构，可以使用极小直径的管状的管。该管状的管可以为直管结构、多次弯曲的结构、螺旋状的结构。
上述混合/反应部7优选为管状，其流路截面的形状可以为圆形、多边形及变形的圆形(例如，凸型或凹型)中的任意形状，更优选为圆形或多边形。
上述混合/反应部7的长度可以根据反应时间(滞留时间)而适当设定，例如为0.5cm以上、优选为1.0cm以上。作为混合/反应部7的长度的上限，例如为100m以下、优选为10m以下。
上述混合/反应部7的流路截面积例如为0.01mm2以上、优选为0.15mm2以上、进一步优选为0.3mm2以上。作为混合/反应部的流路截面积的上限，例如为300cm2以下、优选为70cm2以下、进一步优选为30cm2以下。
上述混合/反应部7的材质没有特别限制，可以根据耐溶剂性、耐压性、耐热性等的要求而适当选择。可以使用例如不锈钢、哈氏合金、钛、铜、镍、铝等金属、PEEK树脂、有机硅树脂、氟树脂等树脂、玻璃、陶瓷、SiC等。
在图1中，作为接收反应液的反应液储藏容器11，示出了烧瓶，但并不限定于此，可以根据装置的大小而适当设定，可以为大型的容器、反应釜。
另外，作为能够用于本发明的化学反应装置，并不限定于图1所示的流动反应器，可以适当利用板型微流动反应器、旋流器型反应器、层叠型微流体管等公知的装置。
原料液A和原料液B混合而成的反应液流过流动反应器的混合/反应部的时间(反应时间、滞留时间)可以根据原料液A及原料液B的种类、浓度、使原料液A和原料液B流过流路的流速而适当设定，例如为0.001毫秒以上、优选为0.005毫秒以上、更优选为0.01毫秒以上，例如为15分钟以下、优选为10分钟以下、更优选为5分钟以下。
原料液A和原料液B流过原料供给流路的流速、原料液A和原料液B的反应液流过混合/反应部的流速可以根据原料液A及原料液B的种类、混合/反应部中的滞留时间而适当设定，例如为0.01mL/分以上、优选为0.1mL/分以上、更优选为0.5mL/分以上，例如为5000mL/分以下、优选为3000mL/分以下、更优选为1000mL/分(60L/小时)以下。
作为反应部(可以为混合/反应部)中的有机锂试剂的量，相对于上述化合物(2)，例如为0.1～10当量、优选为0.5～10当量、进一步优选为0.8～5当量、特别优选为1～2当量。另外，通过将反应部(可以为混合/反应部)中的有机锂试剂的量调整为相对于上述化合物(2)优选为1.05～5当量、更优选为1.10～2当量，可以进一步效率良好地制造作为目标物的(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物(3)。这里，当量是通过有机锂试剂的物质的量/化合物(2)的物质的量而求得的值。需要说明的是，反应部(可以为混合/反应部)中的有机锂试剂相对于化合物(2)的量可以通过调整原料液A及原料液B中的化合物(2)及有机锂试剂的浓度、原料液A及原料液B的流速而进行调整。
上述流动反应器可以在各混合/反应部独立地或共通地具备用于调节混合/反应部的温度的装置(温度调节室、温度调节浴、套管容器等。在图1中为温度调节装置9)。原料液A和原料液B的反应温度(温度调节装置的设定温度)可以采用上述的方法c中的反应温度。需要说明的是，如上所述，在方法c中使用了流动反应器的情况下，可以不需要超低温条件而效率良好地实施，因此，作为原料液A和原料液B的反应温度，例如为-70℃以上、优选为-50℃以上、更优选为-40℃以上，例如为100℃以下、优选为50℃以下、更优选为25℃以下、进一步优选为0℃以下。
从混合/反应部排出的反应液可根据需要适当地进行后处理。在图1中，将从混合/反应部7排出的反应液集中于反应液储藏容器11中，然后，实施后处理工序，可以将上述淬灭剂预先放入反应液储藏容器11中，使集中于反应储藏容器11的反应液的反应停止(淬灭)。淬灭等后处理工序与上述的方法c中说明的工序相同。
根据本发明，能够不使用重金属试剂且效率良好地制造作为医药品中间体有用的化合物(3)的合成中间体、即化合物(2)。另外，根据本发明的优选的方式，即将得到作为目标物的化合物(3)之前的2个工序(通过从化合物(1)中使羧基脱羧而合成化合物(2)的工序、以及由化合物(2)制造化合物(3)的工序)或3个工序(将化合物(1a)水解而合成化合物(1)的工序、通过从化合物(1)中使羧基脱羧而合成化合物(2)的工序、以及由化合物(2)制造化合物(3)的工序)的收率良好。由此，能够效率良好地制造作为医药品中间体有用的化合物(3)。需要说明的是，上述2个工序或3个工序的总计收率优选为35摩尔％以上、更优选为50摩尔％以上、进一步优选为70摩尔％以上。
本申请基于2021年3月29日提出的日本专利申请第2021-056124号主张优先权。为了参考而将2021年3月29日提出的日本专利申请第2021-056124号的说明书的全部内容援引至本申请。
实施例
以下，列举实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明并不受下述实施例的限制，在能够符合上述和/或下述的主旨的范围内适当施加变更而实施是显而易见的，这些均包含于本发明的技术范围。
在实施例及参考例中，通过HPLC法确认了反应的进行，确定了摩尔转变率、反应收率。需要说明的是摩尔转变率是指目标生成物的物质的量相对于反应液中包含的反应底物及目标生成物的物质的量的合计的比例。HPLC分析条件如下所述。
柱：东曹TSK-GEL ODS-120T(250×4.6mm，5μm)
流动相：磷酸水缓冲液(pH＝2.5)/乙腈＝7/3(v/v)
流速：1.0ml/分
检测波长：UV254nm
柱温：40℃
(参考例1)2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯的制造
在氮气氛围中，向烧瓶中加入氢化钠(纯度65％、14.0g、0.39mol)、四氢呋喃(THF)(270g)，冷却至1℃。向其中用35分钟加入丙二酸二乙酯(37.3g、0.23mol)的四氢呋喃(30g)溶液。搅拌20分钟后，用30分钟添加2-氯-5-溴嘧啶(30g、0.16mol)的四氢呋喃(300g)溶液。搅拌20分钟后，开始加热，将温度调节为65℃，搅拌19小时。通过HPLC确认了反应进行后，冷却至25℃，加入甲苯(300g)、饱和氯化铵水溶液(596g)。接着，加入30％氢氧化钠水溶液(54g)将pH调整为9。进行分液，去除水层，将得到的有机层浓缩，由此得到了2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯69.5g(纯度56％、收率79摩尔％)。
(实施例1)5-溴-2-甲基嘧啶的制造
在氮气氛围中，向参考例1中合成的2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯(69.5g、纯度56％、0.12mol)加入乙醇(82.3g)、30％氢氧化钠水溶液(82.3g)，将温度调节为55～59℃，搅拌1小时。通过HPLC确认了反应进行后，冷却至25℃。用1.5小时加入1M柠檬酸水溶液(389.5g)，将pH调整为4。将温度调节为68～76℃，搅拌20小时，通过HPLC确认了反应进行后，冷却至25℃。加入甲苯(200g)后，进行分液，分离成有机层和水层。向该水层中加入甲苯(200g)进行分液，去除水层。将通过第1次分液得到的有机层与通过第2次分液得到的有机层混合，加入饱和食盐水(80g)进行分液，去除水层。通过将得到的有机层浓缩，得到了5-溴-2-甲基嘧啶156.7g。去除浓缩物的溶剂的HPLC面积百分率为95％。
(实施例2)(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制造
在氮气氛围中，将实施例1中制造的5-溴-2-甲基嘧啶(155.5g、0.90mol)、三异丙氧基硼烷(35.9g、0.19mol)及THF(225ml)混合，冷却至-71℃。用1.5小时加入正丁基锂/己烷溶液(1.6M、115.4ml、0.18mol)。在-71℃下搅拌1小时，通过HPLC确认了反应进行后，升温至0℃。用1小时加入20％氯化铵水溶液(351.3g)，将pH调整为8.8。进行分液，去除有机层，将水层冷却至0℃。向水层中加入浓盐酸(19g)，调整为pH4.0，搅拌4小时后，过滤了结晶。用冷水(84g)清洗结晶滤饼后，在减压下于40℃干燥23小时，以白色结晶的形式获得了(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(12.2g、纯度99％、由2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯得到的总计收率69摩尔％)。
(实施例3)：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的制 造
在氮气氛围中，向试验管中加入实施例1中制造的5-溴-2-甲基嘧啶(0.499g、2.89mmol)、联硼酸频那醇酯(0.808g、1.1当量)、乙酸钾(0.567g、2.0当量)、PdCl2(dppf)2(94.7mg、0.04当量)、以及二烷(5.00g)，在85℃下反应5小时。将反应液过滤后，进行浓缩，由此得到了2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶1.1g(从2-(5-溴嘧啶-2-基)丙二酸二乙酯得到的总计收率81摩尔％、纯度47％)。
如实施例2、3这样，通过从在反应体系内由2-(5-溴吡啶-2-基)丙二酸二乙酯生成的5-溴嘧啶衍生物中使羧基脱羧，合成5-溴-2-甲基嘧啶，接着制造(2-甲基-嘧啶-5-基)硼酸衍生物，从而能够效率良好地制造目标化合物。
(实施例4)(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制造
在氮气氛围中，向1L的试剂瓶中加入2.5M的正丁基锂/己烷溶液(500ml)和甲苯(500ml)，充分混合，制成均匀溶液(原料液B)。接着，向2L的试剂瓶中加入5-溴-2-甲基嘧啶(110g、0.64mol)、三异丙氧基硼烷(179g、0.95mol)、以及四氢呋喃(1540g)，充分混合，制成均匀溶液(原料液A；5-溴-2-甲基嘧啶：0.31M、三异丙氧基硼烷：0.31M)。
使用图1所示的流动反应器12进行了以下的反应。使用隔膜泵(送液装置3及4)向流动反应器内的流路内输送甲苯和THF，将流路内的水分完全蒸馏去除后，将冷却装置(温度调节装置9)的套管温度设定为-40℃。接着，以11.9ml/分的速度输送原料液B，以32.2ml/分的速度输送原料液A，开始流动反应(滞留时间：0.2毫秒)，在内温稳定后，将反应液回收至冰浴中的反应液储藏容器11中60分钟。
以能够保持内温5℃以下的速度将20wt％的NH4Cl水(1.76kg)添加于回收的反应液(2.271kg)中，在该温度下搅拌10分钟后，静置。分离为2层后，回收水层，使用盐酸水将pH调整为4，在-2℃下搅拌15小时。接着，将析出的结晶进行过滤，用50ml的冷水将湿滤饼清洗2次后，在减压下于40℃进行干燥，以白色结晶的形式获得了(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(66.2g、纯度99.8％、收率80摩尔％)。
(实施例5)(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制造
原料液A制备例：加入5-溴-2-甲基嘧啶(100g、0.58mol)、三异丙氧基硼烷(164g、0.87mol)、以及四氢呋喃(1736g)，充分混合，制成均匀溶液(5-溴-2-甲基嘧啶：0.245M、三异丙氧基硼烷：0.368M)。
原料液B制备例：加入2.72M的正丁基锂/己烷溶液(500ml)和甲苯(500ml)，充分混合，制成均匀溶液(正丁基锂：1.36M)。
使用图1所示的流动反应器12进行了以下的反应。使用隔膜泵(送液装置3及4)将甲苯和THF输送至流动反应器内的流路内，将流路内的水分完全蒸馏去除后，将冷却装置(温度调节装置9)的套管温度设定为-45℃。接着，以0.36ml/分的速度输送原料液B，以2.00ml/分的速度输送原料液A，开始流动反应(滞留时间：1.4毫秒)，在内温稳定后，将包含(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的反应液回收至冰浴中的反应液储藏容器11(摩尔转变率：49％、反应收率：47％)。
(实施例6～10)(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制造
除了通过如下所述变更流速而调整了滞留时间以外，通过与实施例5相同的方法制造了(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸。需要说明的是，在表1及后述的表2中，“n-BuLi(eq)”表示混合/反应部7中的n-BuLi相对于5-溴-2-甲基嘧啶的当量。
[表1]
(实施例11～17)(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸的制造
除了如下所述变更流速、套管温度以外，通过与实施例5相同的方法制造了(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸。
[表2]
如实施例4～17这样，通过使用流动反应器，能够在不需要低于-70℃的超低温条件的情况下以-45℃～-25℃从5-溴-2-甲基嘧啶制造(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸。

Claims (8)

1.一种(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的制造方法，所述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物以下述式(3)表示，该方法包括：
通过从以下述式(1)表示的5-溴嘧啶衍生物中使羧基脱羧，从而合成以下述式(2)表示的5-溴-2-甲基嘧啶的工序，
式(1)中，R1表示氢原子或CO2H，
式(3)中，R2、R3彼此独立地表示氢原子、或者任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基，另外，R2及R3任选一起形成环。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
在150℃以下的温度下进行所述脱羧的工序。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
在选自碳原子数1～5的醇及水中的至少1种溶剂中进行所述脱羧的工序。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，该方法包括：
在流动反应器中使所述5-溴-2-甲基嘧啶、三烷氧基硼化合物及有机锂试剂接触而制造所述(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸衍生物的工序。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其中，
在-50℃以上的温度下使所述5-溴-2-甲基嘧啶、所述三烷氧基硼化合物及所述有机锂试剂接触。
6.根据权利要求4或5所述的制造方法，其中，
使包含所述5-溴-2-甲基嘧啶和所述三烷氧基硼化合物的溶液与所述有机锂试剂接触。
7.根据权利要求4～6中任一项所述的制造方法，其中，
所述三烷氧基硼化合物为三异丙氧基硼烷。
8.根据权利要求4～7中任一项所述的制造方法，其中，
所述有机锂试剂为正丁基锂。
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