CN117186093A - PI3Kα变构抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及PI3Kα变构抑制剂。具体而言，涉及可用作PI3Kα(H1047R突变)的选择性变构抑制剂的式(I)的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于治疗PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的用途。
Description
本发明要求申请日为2022年12月15日的申请号为2022115711994的中国专利申请的优先权。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及可用作突变型PI3Kα的选择性变构抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，特别是癌症的用途。
背景技术
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一类能磷酸化磷脂酰肌醇膜脂中肌醇环3-OH基团的胞内酶，主要调节细胞的生长、增殖、分化和迁移等(J.Med.Chem.2019,62,4815-4850)。PI3K可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)(Nature,1997,387,673-676)；而PIP3则能激活下游信使蛋白，包括AKT(蛋白激酶B,PKB)和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)。
PI3K依据结构特性分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。其中Ⅰ型PI3K研究最为广泛，包括IA和IB。ⅠA型包括：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ；ⅠB型为PI3Kγ。PI3Kα和PI3Kβ广泛存在所有组织中，而PI3Kδ和PI3Kγ主要存在于血液细胞、内皮细胞以及中枢神经***中。PI3Kα含有催化亚基p110α和调节亚基p85，PI3Kα的突变广泛存在于多种癌症中。癌症基因组图谱(TCGA)对3000多个癌症的突变分析表明：编码PI3Kα的基因PIK3CA是最常见的第二大突变癌基因。PI3Kα最常见的突变有3种：E542K、E545K以及H1047R(Proc.Natl.Acad.Sci.2012,109,15259-15264)。E545K突变可以与ISR1结合，增加胰岛素受体响应，而不依赖p85的天然抑制作用(Science,2007,317,239-242)；激酶结构域的H1047R突变，对于细胞膜的锚定作用提高，因此可以直接激活PI3K-AKT-mTOR信号通路而不依赖于RAS的激活(Trends Biochem.Sci.2015,40,88-100)。2022年ASCO会议报道：在121221个成人癌症患者的分析中，E545K突变占据20％，E542K突变占据11％，而H1047R突变占据22％。因此，针对突变型PI3Kα的选择性抑制剂研究显得尤为必要。
第一代PI3K抑制剂为pan-PI3K抑制剂，其作为ATP竞争正构抑制剂被开发。实例如GDC-0941，但由于其对整个PI3K家族的抑制(J.Med.Chem.2008,51,5522-5532)，导致带来较高的毒副作用和较低的临床治疗窗口，从而造成受限的临床剂量。随后，伴随着PI3Kδ和PI3Kα选择性正构抑制剂的开发，idelalisib、copanlisib、alpelisib相继被FDA批准上市，用于治疗具有特定PI3K突变的癌症患者。尽管如此，临床方面也报道该类药物具有较大的毒副作用。Alpelisib在治疗具有PI3Kα突变的乳腺癌患者中，有相当多的患者血糖升高，需要联合使用二甲双胍等降糖药物(Ann Oncol.2018,29(suppl_8):mdy424.010–mdy424.010)。与此同时，血糖的升高，也会极大的激活胰岛素受体通路(Nature,2018,560,499-503；Cancer Discov.2019,9,482-491)，从而反馈激活PI3Kα，造成药物药效降低。因此，开发针对突变型PI3Kα的抑制剂显得非常关键，这类抑制剂通过减少对于野生型PI3Kα的抑制，从而减弱反馈激活通路，进一步提高临床效果且减少了高血糖等副作用。
目前尽管在选择性PI3Kα正构抑制剂研究方面取得了进展，如诺华公司的alpelisib获批用于治疗ER+且PI3Kα突变的晚期乳腺癌患者，但由于其对于野生型PI3Kα的强烈抑制，因此开发更加有效、高选择性的突变型PI3Kα的抑制剂才能解决未被满足的临床需求，而ER+乳腺癌患者中，H1047R又占据PI3Kα突变最高的比例(～20％)，因此找到突变型高选的PI3Kα抑制剂显得更加重要。
本发明开发了新一代的PI3Kα变构抑制剂，对于突变型PI3Kα(H1047R突变)具有良好的选择性，有望解决上述难题。
发明内容
在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环A和环B为并环形成8-14元杂芳基；
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、6-10元双环杂环基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；
R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(II)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(III)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(IV)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(V)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VI)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VII-1)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VII-2)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(VIII)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(IX)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(X)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(XI)的结构：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(XII)的结构：
其中变量R1、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(XIII)的结构：
其中变量R1、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(XIV)的结构：
其中变量R1、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。在另一些实施方案中，所述式(I)的化合物具有式(XV)的结构：
其中变量R1、R3、R4、R5、X1、X2、X3、m、n和环C如上文对于式(I)的化合物所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
本发明的再一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症。
本发明的再一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的用途。
本发明的再一方面涉及一种预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的方法，所述方法包括给有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则本申请说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下述含义。应理解，在本文未明确定义的情况下，术语应赋予其在本领域中公知的含义。进一步地，应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而非意图以任何方式对本发明的保护范围进行限制。除非另有说明，否则当本文中描述的化合物的结构式和化学名称存在不一致时，以结构式为准。
除非另有说明，否则本文中记载的范围都包括该范围的端点以及该范围中所包含的每个整数。例如，“m或n是0-4中的任一整数”表示m或n可以是0、1、2、3或4。另外，由这些整数所构成的任意子范围都意图包括在本发明的范围内。
本文中使用的基团前缀“Cx-y”表示该基团中含有的碳原子数的范围，其中x和y均为整数。例如，C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包括其中的任意子范围，例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
本文中使用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的饱和一价烃基。烷基通常含有1-6个碳原子(“C1-6烷基”)，优选1-5个碳原子(“C1-5烷基”)，更优选1-4个碳原子(“C1-4烷基”)、1-3个碳原子(“C1-3烷基”)或1-2个碳原子(“C1-2烷基”)。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文中使用的术语“烯基”是指包含至少一个双键的具有指定碳原子数的直链或支链的不饱和一价烃基。烯基通常含有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)，优选2-5个碳原子(“C2-5烯基”)，更优选2-4个碳原子(“C2-4烯基”)或2个碳原子(“乙烯基”)。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基和1,4-己二烯-1-基。
本文中使用的术语“亚烯基”是指衍生自烯基的二价基团，其中烯基如前文所定义。亚烯基通常含有2-6个碳原子(“C2-6亚烯基”)，优选2-4个碳原子(“C2-4亚烯基”)或2个碳原子(“亚乙烯基”)。亚烯基的例子包括但不限于亚己烯基、亚戊烯基、亚丁烯基、亚丙烯基和亚乙烯基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子连接的烷基(即“-O-烷基”)，其中烷基如前文所定义。烷氧基通常含有1-6个碳原子(“C1-6烷氧基”)，更优选1-4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选氟原子和氯原子。
本文中使用的术语“卤代”是指取代基中的一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的如前文所定义的卤素原子替代。例如，“卤代C1-6烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子替代的“C1-6烷基”，其中“C1-6烷基”如前文所定义。卤代C1-6烷基的例子包括但不限于氯甲基、氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
本文中使用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
本文中使用的术语“碳环”或“碳环基团”是指具有指定碳原子数且不含杂原子的饱和或部分不饱和的非芳族环状烃基团。碳环通常含有3-14个碳原子(“C3-14碳环”)，优选3-12个碳原子(“C3-12碳环”)、3-10个碳原子(“C3-10碳环”)、3-8个碳原子(“C3-8碳环”)或3-6个碳原子(“C3-6碳环”)。碳环可以是单环或多环的，包括稠环、桥环和螺环***。当碳环为饱和的环状烃基时，应用术语“环烷基”。碳环基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。
本文中使用的术语“芳基”是指具有6-14个，更通常6-10个碳原子且没有环杂原子的单环或多环的芳族基团。对于多环***，包括不含有环杂原子的芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环***，当连接点位于芳族碳原子处时，应用术语“芳基”(例如，5,6,7,8-四氢萘-2-基)。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基和茚基。
本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
本文中使用的术语“杂芳基”是指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子和总共5-14个环原子的具有芳族结构的一价基团。杂芳基包括含有1-4个，优选1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环***(“5-6元单环杂芳基”)和含有1-4个，优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元多环***，例如8-10元双环(“8-10元双环杂芳基”)和10-14元三环(“10-14元三环杂芳基”)，其中多环***的至少一个环是芳族的。对于多环***，包括具有芳族和非芳族环的稠环、桥环和螺环***，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳族环的原子(碳原子或杂原子)处，则应用术语“杂芳基”(例如5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、嘌呤基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并哒嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基和吩噻嗪基。
本文中使用的术语“杂环基”是指含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子和总共3-14个环原子的饱和或部分不饱和的非芳族基团。杂环基包括含有1-3个，优选1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-10元单环***(“3-10元单环杂环基”)和含有1-4个，优选1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的8-14元多环***(包括稠环、桥环和螺环***)，例如8-10元双环(“8-10元双环杂环基”)和10-14元三环(“10-14元三环杂环基”)。对于具有芳族和/或非芳族环的多环***，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳族环的原子(碳原子或杂原子)处时，应用术语“杂环基”(例如5,6,7,8-四氢喹啉-6-基)。杂环基的例子包括但不限于氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢噁唑基、异二氢噁唑基、二氢噻唑基、异二氢噻唑、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡嗪基、二氢哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吲哚啉基和异吲哚啉基。
本文中使用的术语“任选”是指该术语后面所紧接着描述的情况可以发生，但也可以不发生。例如，“任选被R5取代的苯基”涵盖“未被R5取代的苯基”和“被R5取代的苯基”两种情况。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与对象例如人或其它哺乳动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题，同时具有相称的效益/风险比的那些物质或材料。
本文中使用的术语“预防”是指降低或消除疾病的可能性。
本文中使用的术语“治疗”是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随症状。
本文中使用的术语“对象”是指作为预期实验、治疗对象的动物，优选哺乳动物，例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，最优选人。
本发明技术方案的详细描述
提供以下具体实施方案以使得本领域技术人员能够更清楚地理解本发明的内容。应理解，这些实施方案仅为举例说明的目的，而非是对本发明的保护范围进行限制。
在该方面的一些实施方案中，提供了以下化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物：
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本发明化合物的药学上可接受的盐是指式(I)的化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐。这样的盐包括式(I)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，如碱金属盐(例如锂、钠、钾、铷、铯盐)、碱土金属盐(例如镁、钙、锶、钡盐)、铝盐、铵盐、与含氮有机碱(例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二乙基氨基乙醇、乙二胺、咪唑、吗琳、2-羟基乙基吗琳、二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等)形成的盐和氨基酸盐(例如赖氨酸盐、精氨酸盐)；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等)或有机酸(富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、抗坏血酸等)形成的盐。药学上可接受的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使式(I)的化合物与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。
本发明化合物的“立体异构体”是指由分子中的原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。当式(I)的化合物中存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当式(I)的化合物中存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体。所有式(I)的化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、顺反异构体及混合物，均包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以以互变异构体形式存在。术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮、亚胺-烯胺、酰胺-亚氨酸互变异构体。所有这些互变异构体包括在本发明的范围内。
本发明化合物的“溶剂化物”是指式(I)的化合物与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、二甲亚砜等)、水等。例如式(I)的化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。所有这些溶剂化物包括在本发明的范围内。
在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成明显刺激并且不会消除活性成分的生物活性的载体(或称赋形剂)。药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自以下的一种或多种：填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂和助悬剂。本领域技术人员可以根据例如预期施用途径、活性成分的性质等因素选择合适的药学上可接受的载体。
通过本领域常规技术，可以将药物组合物配制成各种药学上可接受的剂型，例如适合口服施用的剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液、乳剂、颗粒剂；适合肠胃外施用的剂型，如无菌溶液、混悬剂和重构用粉剂；适合透皮施用的剂型，如透皮贴剂；适合直肠施用的剂型，如栓剂；适合吸入的剂型，如气雾剂、溶液和干粉；和适合局部施用的剂型，如乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这些剂型可以通过药物制剂领域的常规方法制备而成。
在本发明的第三方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的药物中的用途。
在本发明的第四方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症。
在本发明的第五方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物用于预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的用途。
在本发明的第六方面，提供了一种预防和/或治疗由PI3Kα介导的疾病，尤其是癌症的方法，所述方法包括给有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的化合物是PI3Kα的抑制剂，因此可用于治疗PI3Kα介导的疾病。术语“PI3Kα介导的疾病”是指与PI3Kα的活性相关或PI3Kα在其中起作用的疾病。此类疾病包括但不限于癌症。所述癌症包括例如乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、***、胰腺癌、***癌、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、甲状腺癌、支气管癌、肝内胆管癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肾癌、膀胱癌、子宫癌、***癌、多发性骨髓瘤、食道癌、淋巴细胞性白血病、脑癌、口腔癌、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、头颈癌、骨癌、皮肤癌、睾丸癌等。
在一些实施方案中，PI3Kα为突变型PI3Kα。在一些实施方案中，PI3Kα具有选自以下的至少一种突变：E542K、E545K和H1047R。在一些实施方案中，PI3Kα具有H1047R突变。
本发明的化合物和药物组合物可以以合适的方式施用于有需要的对象，例如通过口服、肠胃外(静脉内、皮下、肌内、腹膜内或鞘内注射)、肺部、鼻部、舌下、直肠、***、皮肤或粘膜施用。
实施例1
本发明的化合物可通过多种方法制备，其中一些阐述在下列实施例中。应理解，这些具体方法不对本发明构成任何限制。下列实施例中所用的试剂和起始原料获自商业供应商或是本领域普通技术人员容易制备的。
常用缩略词注释：
缩略词：PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；DCM＝二氯甲烷；DCE＝二氯乙烷；CH3CN＝乙腈；1,4-dioxane＝1,4-二氧六环；DMSO＝二甲基亚砜；HFIP＝六氟异丙醇；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；Hex＝正己烷；IPA＝异丙醇；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CuI＝碘化亚铜；CuCN＝氰化亚铜；triphosgene＝三光气；p-TsOH＝对甲苯磺酸；T3P＝1-丙基磷酸环酐；TsN3＝对甲苯磺酰基叠氮；PPA＝多聚磷酸。
关键中间体的制备
中间体a1的制备：
第一步：在100mL反应瓶中，将甲基丙二酸a1-1(1.0g,8.47mmol)和2,4,6-三氯苯酚a1-2(3.5g,17.8mmol)溶于13mL三氯氧磷中，升温至90℃下反应12小时，冷却至室温。减压蒸除溶剂，向混合物中加入50mL冰水，并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到化合物a1-3(1.4g)，收率：35％。
第二步：氮气保护下，将上步中间体a1-3(1.3g,2.73mmol)溶于30mL无水甲苯中，加入化合物2-氨基-3-溴-5甲基吡啶a1-4(423mg,2.27mmol)，升温至105℃下反应2小时，停止反应，冷却至室温。向反应液中加入100mL冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/2)，得到中间体a1-5(500mg)，收率：82％。LCMS：ESI–MS(m/z):269[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步中间体a1-5(500mg,1.87mmol)和三氯氧磷(2.0mL)溶于3mL二氯乙烷中，缓慢滴加1.0mL DIEA，滴毕，升温至105℃下反应24小时。向体系中补加2.0mL三氯氧磷和0.5mL DIEA，继续搅拌16小时，停止反应，冷却至室温。减压蒸除溶剂，向混合物中加入50mL冰水，并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,3/1)，得到中间体a1(200mg)，收率：37％。LCMS：ESI–MS(m/z):287[M+H]+。
中间体a2的制备：
第一步：氮气保护下，将原料2-氨基-3溴-5甲基苯甲酸a2-1(2.0g,8.7mmol)和三乙胺(3.5g,24.8mmol)溶于20mL乙醇中，加入化合物异硫氰酸甲酯(950mg,13.0mmol)，升温至65℃下反应3小时，停止反应，冷却至室温，析出固体。抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到黄色固体a2-2(1.8g)，收率：73％。LCMS：ESI–MS(m/z):286[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体a2-2(1.8g,6.36mmol)和DIEA(0.2mL)溶于10mL三氯氧磷中，升温至105℃下反应12小时。减压蒸除溶剂，向混合物中加入50mL冰水，并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,3/1)，得到中间体a2(1.2g)，收率：67％。LCMS：ESI–MS(m/z):288[M+H]+。
中间体a3的制备：
第一步：氮气保护下，将原料3溴-5-甲苯-1,2-二胺a3-1(4.0g,20.0mmol)和丙酮酸乙酯a3-2(11.6g,100.0mmol)溶于20mL甲醇中，室温下反应1小时，停止反应，析出固体。抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到黄色固体a3-2(3.0g)，收率：59％。LCMS：ESI–MS(m/z):253[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体a3-2(3.0g,11.9mmol)溶于60mL二氯乙烷中，加入三氯氧磷(1.18g,77.4mmol)，升温至105℃下反应1小时。减压蒸除溶剂，向混合物中加入80mL冰水，并加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,2/1)，得到中间体a3(3.0g)，收率：93％。LCMS：ESI–MS(m/z):271[M+H]+。
中间体b1-b4,b7-b8,b11-b12的制备：
第一步：将中间体a1(200mg,0.70mmol)和化合物5-氟异吲哚啉b1-1(142mg,1.04mmol)溶于4mL无水乙腈中，加入DIEA(360mg,2.76mmol)，升温至80℃下反应3小时，停止反应。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,2/1)，得到中间体b1-2(130mg)，收率：48％。LCMS：ESI–MS(m/z):388[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体b1-2(130mg,0.34mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡b1-3(182mg,0.50mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.034mmol)，升温至90℃下反应16小时,冷却至室温。向反应液中加入氟化钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(EA)，得到中间体b1(70mg)，收率：59％。LCMS：ESI–MS(m/z):352[M+H]+。
参照化合物b1的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下分子。
中间体b5-b6,b13-b14的制备：
第一步：冰浴，将原料b5-1(1.0g,3.82mmol)溶于10mL甲醇和二氯甲烷的混合溶液中(v/v,1/1)，加入NaBH4(460mg,11.5mmol)，室温下反应3小时，停止反应。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到化合物b5-2(500mg)，收率：50％。LCMS：ESI–MS(m/z):265[M+H]+。
第二步：冰浴，将上步中间体b5-2(500mg,1.89mmol)溶于6mL二氯甲烷中，逐滴加入PBr3(1.0g,3.78mmol)，滴毕，室温下反应2小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,2/1)，得到化合物b5-3(500mg)，收率：81％。。LCMS：ESI–MS(m/z):327[M+H]+。
第三步：将上步中间体b5-3(500mg,1.53mmol)和DIEA(597mg,4.6mmol)溶于5mL乙腈中，加入原料2-氨基苯甲酸甲酯b5-4(347mg,2.29mmol)，升温至90℃下反应12小时，冷却至室温。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到化合物b5(200mg)，收率：39％。LCMS：ESI–MS(m/z):398[M+H]+。
参照化合物b5的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下分子。
中间体b9的制备：
第一步：将原料b9-1(10.3g,49mmol)溶于乙二胺中(13.8g,230mmol)，加入催化剂P2S5(100mg)，升温至85℃反应12小时，冷却至室温。向反应液中加入200mL水，析出固体，过滤，得到化合物b9-2(11.0g)，收率：89％。LCMS：ESI–MS(m/z):254[M+H]+。
第二步：冰浴，将上步中间体b9-2(11.0g,43.5mmol)和KOH(550mg)溶于100mL乙醇中，逐滴加入二硫化碳(16.5g,217mmol)，滴毕，升温至70℃反应12小时，冷却至室温。减压蒸除溶剂，向反应液中加入稀盐酸调节pH至3左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物b9-3(12.8g)，LCMS：ESI–MS(m/z):296[M+H]+。
第三步：将上步中间体b9-3(12.8g,43.4mmol)和碳酸钾(7.2g,52.0mmol)溶于100mL丙酮中，逐滴加入MeI(9.2g,65.0mmol)，滴毕，升温至60℃下反应2小时，冷却至室温。减压蒸除溶剂，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到化合物b9(9.2g)，收率：95％。LCMS：ESI–MS(m/z):310[M+H]+。
中间体b10的制备：
步骤：将中间体b9(120mg,0.44mmol)和二氧化锰(76mg,0.88mmol)溶于10mL甲苯中，室温下反应72小时。过滤，减压蒸除溶剂，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,2/5)，得到化合物b10(60mg)，收率：50％。LCMS：ESI–MS(m/z):308[M+H]+。
中间体c1-c5的制备：
第一步：将原料c1-1(3.0g,13.6mmol)和四氢吡咯c1-2(1.0g,13.6mmol)溶于30mLDMSO中，加入碳酸钾(2.8g,20.5mmol)，升温至120℃反应3小时，冷却至室温。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到化合物c1-3(2.0g)，收率：54％。LCMS：ESI–MS(m/z):271[M+H]+。
第二步：将上步中间体c1-3(2.0g,7.4mmol)和铁粉(2.1g,36.9mmol)溶于20mL乙醇和水的混合溶液中(v/v,9/1)，逐滴加入醋酸(0.7g,11.1mmol)，滴毕，升温至80℃反应4小时，冷却至室温。向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到化合物c1-4(1.0g)，收率：56％。LCMS：ESI–MS(m/z):241[M+H]+。
第三步：将上步中间体c1-4(1.0g,4.1mmol)溶于10mL乙酸乙酯中，逐滴加入H2O2(30％,2.8g,82.9mmol)，滴毕，升温至80℃下反应72小时，冷却至室温。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash反向柱层析分离(乙腈/水,4/5)，得到化合物c1(500mg)，收率：51％。LCMS：ESI–MS(m/z):237[M+H]+。
按照以上合成路线，采用相应的原料/类似骨架，合成如下中间体：
中间体c6-c8的制备：
步骤：氮气保护下，将原料c6-1(200mg,0.80mmol)和六甲基二锡c6-2(293mg,1.2mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，加入催化剂Pd(PPh3)4(92mg,0.08mmol)，升温至80℃下反应3小时,冷却至室温，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,4/1)，得到中间体c6(100mg)，收率：41％。LCMS：ESI–MS(m/z):338[M+H]+。
按照以上合成路线，采用相应的原料/类似骨架，合成如下中间体：
实施例2
目标分子P1-P2，H1的制备
第一步：冰浴，氮气保护下，将中间体b1(70mg,0.20mmol)溶于1mL甲醇和1mL二氯甲烷的混合溶液中，加入NaBH4(23mg,0.6mmol)。升温至室温下反应1小时，停止反应。将反应液倒入20mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(DCM/MeOH,20/1)，得到化合物P1-1(70mg)。LCMS：ESI–MS(m/z):354[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步化合物P1-1(70mg,0.198mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中，加入PBr3(160mg,0.59mmol)，室温下反应3小时，停止反应。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经flash柱层析分离(DCM/MeOH,20/1)，得到化合物P1-2(60mg)，收率：73％。LCMS：ESI–MS(m/z):416[M+H]+。
第三步：氮气保护下，将上步化合物P1-2(60mg,0.14mmol)、DIEA(70mg,0.54mmol)和2-氨基苯甲酸P1-3(40mg,0.25mmol)溶于2mL乙腈中，室温下反应2小时。向反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取，有无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经TLC薄层色谱分离，得到目标化合物P1(20mg)。LCMS：ESI–MS(m/z):473[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02–12.36(m,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.47–7.41(m,1H),7.26(dd,J＝14.0Hz,8.0Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.57(t,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.39–5.33(m,1H),5.19(d,J＝12.0Hz,4H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.66(d,J＝8.0Hz,3H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
实施例3
目标分子H2-H5的制备
第一步：氮气保护下，将中间体c6(110mg,0.33mmol)和提前制备的中间体b5(300mg,0.87mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入催化剂Pd(PPh3)4(92mg,0.08mmol)和CuBr(84mg,0.64mmol)，升温至70℃下反应12小时,冷却至室温，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,1/1)，得到化合物H2-1(30mg)，收率：18％。LCMS：ESI–MS(m/z):523[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体H2-1(30mg,0.06mmol)溶于1mL甲醇中，加入10％ NAOH水溶液(1mL)，升温至40℃下反应1小时,冷却至室温。减压蒸除溶剂，粗品溶于3mL水中，用稀盐酸调节pH至4左右，二氯甲烷萃取，粗品经TLC薄层色谱分离(DCM/MeOH,20/1)，得到目标化合物H2(10mg)，收率：33％。LCMS：ESI–MS(m/z):509[M+H]+。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),6.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝12.0Hz,1H),5.14(s,1H),3.31(s,3H),2.39(s,3H),2.12(s,3H),1.71(d,J＝8.0Hz,3H),1.62-1.57(m,4H).
参照化合物H2的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
实施例4
目标分子P3-P的制备
第一步：氮气保护下，将中间体b7(100mg,0.4mmol)、碳酸钾(165mg,1.2mmol)和原料P3-1(106mg,0.6mmol)溶于4mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液中(v/v,4/1)，加入催化剂Pd(dppf)Cl2(28mg,0.04mmol)，升温至90℃下反应2小时,冷却至室温，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经flash柱层析分离(PE/EA,5/1)，得到化合物P3-2(90mg)，收率：96％。LCMS：ESI–MS(m/z):347[M+H]+。
第二步：氮气保护下，将上步中间体P3-2(90mg,0.26mmol)溶于4mL甲醇和二氯甲烷的混合溶液中(v/v,1/1)，加入NaBH4(30mg,0.78mmol)，室温下反应2小时,停止反应。减压蒸除溶剂，粗品溶于20mL水中，二氯甲烷萃取，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,1/1)，得到化合物P3-3(60mg)，收率：67％。LCMS：ESI–MS(m/z):349[M+H]+。
第三步：冰浴，氮气保护下，将上步中间体P3-3(60mg,0.17mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入PBr3(90mg,0.34mmol)，室温下反应2小时,停止反应。减压蒸除溶剂，粗品溶于20mL水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(PE/EA,2/1)，得到化合物P3-4(60mg)，收率：67％。LCMS：ESI–MS(m/z):411[M+H]+。
第四步：氮气保护下，将上步中间体P3-4(60mg,0.15mmol)和TEA(60mg,0.58mmol)溶于3mL叔丁醇中，加入原料P3-5(164mg,0.88mmol)，升温至95℃下反应12小时,停止反应。减压蒸除溶剂，粗品溶于30mL水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析色谱分离(DCM/MeOH,20/1)，得到化合物P3-6(30mg)，收率：40％。LCMS：ESI–MS(m/z):517[M+H]+。
第五步：将上步中间体P3-6(30mg,0.06mmol)溶于1mL甲醇中，加入10％ NAOH水溶液(1mL)，升温至40℃下反应2小时,冷却至室温。减压蒸除溶剂，粗品溶于3mL水中，用稀盐酸调节pH至4左右，二氯甲烷萃取，粗品经TLC薄层色谱分离(DCM/MeOH,20/1)，得到目标化合物P3(10mg)，收率：33％。LCMS：ESI–MS(m/z):503[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37–9.25(m,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,3H),7.11(s,1H),6.78(s,1H),5.36(s,1H),4.24(s,3H),2.34(d,J＝16.0Hz,6H),1.64(s,3H).
参照化合物P3的合成路线，采用类似的骨架结构，合成如下目标分子。
/>
实施例5
本发明化合物对于突变型PI3Kα(H1047R)HCC1954细胞的细胞内抑制实验：
将培养在包含10％胎牛血清和1％青链霉素的RPMI1640(Gibco,Cat.No.A10491-01)中的HCC1954细胞接种在384孔微板上，37℃,5％二氧化碳条件下温育12小时。使用Echo550(Labcyte,Echo550)在各孔中加入200微升不同浓度化合物(二甲基亚砜终浓度为0.5％)并在37℃温育2小时。然后，细胞固定于8％的固定液中(Solarbio,Cat.No.P1112)并使用磷酸缓冲液(PBS)清洗一次。清洗后在各孔中加入阻断液(LI-COR，Cat.No.927-40000)室温阻断1小时。移除阻断液后，各孔中加入抗phospho-Akt(S473)Rabbit mAb(CST,Cat.No.4060S)和GAPDH(D4C6R)Mouse mAb(CST,Cat.No.97166S)抗体工作液，4℃孵育12小时。使用包含0.1％吐温-80的PBS溶液(PBST)清洗微孔板三次，加入IRDye 800CW Goatanti-Rabbit IgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-32211)和IRDye 680RD Goat anti MouseIgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-68070)抗体工作液，微孔板在室温避光温育。使用PBST清洗微孔板三次后，在1000rpm离心微孔板1分钟，使用Odyssey CLx(LI-COR)仪器扫描读板，记录信号值并计算IC50值。
化合物对于H1047R突变的乳腺癌细胞HCC1954的pAKT抑制结果如下表1所示：
表1化合物对于pAKT的抑制结果
N.D.＝未测试
以上结果表明：本发明的分子对于PI3KαH1047R突变的细胞具有良好的抑制效果。
本发明化合物对于突变型PI3Kα(H1047R)MDA-MB-453细胞的细胞内抑制实验：
将培养在包含10％胎牛血清和1％青链霉素的RPMI1640(Gibco,Cat.No.A10491-01)中的MDA-MB-453细胞接种在384孔微板上，37℃,5％二氧化碳条件下温育12小时。使用Echo550(Labcyte,Echo550)在各孔中加入200微升不同浓度化合物(二甲基亚砜终浓度为0.5％)并在37℃温育2小时。然后，细胞固定于8％的固定液中(Solarbio,Cat.No.P1112)并使用磷酸缓冲液(PBS)清洗一次。清洗后在各孔中加入阻断液(LI-COR，Cat.No.927-40000)室温阻断1小时。移除阻断液后，各孔中加入抗phospho-Akt(S473)Rabbit mAb(CST,Cat.No.4060S)和GAPDH(D4C6R)Mouse mAb(CST,Cat.No.97166S)抗体工作液，4℃孵育12小时。使用包含0.1％吐温-80的PBS溶液(PBST)清洗微孔板三次，加入IRDye 800CW Goatanti-Rabbit IgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-32211)和IRDye 680RD Goat anti MouseIgG(H+L)(LI-COR,Cat.No.926-68070)抗体工作液，微孔板在室温避光温育。使用PBST清洗微孔板三次后，在1000rpm离心微孔板1分钟，使用Odyssey CLx(LI-COR)仪器扫描读板，记录信号值并计算IC50值。
化合物对于H1047R突变的乳腺癌细胞MDA-MB-453的pAKT抑制结果如下表2所示：
表2化合物对于pAKT的抑制结果
N.D.＝未测试
以上结果表明：本发明的分子对于PI3KαH1047R突变的细胞具有良好的抑制效果。
Claims (7)
1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环A和环B为并环形成8-14元杂芳基，所述选自：
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、6-10元双环杂环基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4；
条件是：所述选自：/>时，环C选自10-14元三环杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其具有通式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物：
其中：
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、CN或环丙基；
R3各自独立地选自H、F、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、CN或环丙基；
R4各自独立地选自H、F、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、CN、环丙基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其具有通式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其具有通式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环C为10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其具有通式(VII-1)或(VII-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，
其中：
环C为苯基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基、6-10元双环杂芳基、10-14元三环杂芳基或10-14元三环杂环基；
X1、X2和X3各自独立地选自CRx和N；Rx选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或CN；R1各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、CN或C3-6环烷基；
R2各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN或C3-6环烷基；
R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基、乙酰基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R5独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-CN、-OR、-SR、-NRR'、-S(O)2R、-S(O)2NRR'、-S(O)R、-S(O)NRR'、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR'、-C(O)N(R)OR'、-OC(O)R、-OC(O)NRR'、-N(R)C(O)OR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-(CH2)nNRR'、苯基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；其中所述苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基可以进一步被R*取代；
R*选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、C3-6环烷基或-NRR'；
R、R'和R”可以相同或不同，各自独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
m选自0、1、2、3、4；
n选自0、1、2、3、4。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其选自如下化合物：
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