CN117177999A - 一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种针对IL‑18Rβ的抗体或其抗原结合片段、其制备方法及其应用。具体地，本发明还提供了编码上述抗体或其抗原结合片段的核酸分子、相应的表达载体和能够表达该抗体或其抗原结合片段的宿主细胞，以及本发明抗体或其抗原结合片段的生产方法及应用。本发明的针对IL‑18Rβ的抗体或其抗原结合片段能够特异性结合人IL‑18Rβ，且亲和力远远高出野生型抗体，同时具有良好的IL‑18/IL‑18R阻断活性。本发明抗体或其抗原结合片段为与IL‑18受体异常表达有关或与IL‑18信号通路高活性有关疾病的预防/诊断/治疗提供了新的技术手段。
Description
一种靶向 IL-18RP的抗体及其应用 技术领域 本发 明属于生物医药领域， 具体涉及一种特异性靶向 IL-18RP 的抗体及其抗原结合 片段、 其制备方法和应用。 背景技术 白细胞介素 18(Interleukin-18, IL- 18), 也称为干扰素 -y诱导因子， 调控多种类型免疫 细胞介导的炎症反应 oIL-18不仅激活 Thl细胞和 NK细胞促进 IFN-Y释放，而且调控 Th2, Thl7和巨噬细胞的激活， 是一个重要的炎症促进因子。 多项研究发现 ， IL-18与多种自身免疫疾病密切相关， 如噬血细胞性淋巴组织增生症 (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)、 巨噬细胞活化综合征、 特应性皮炎、 特发性 肺纤维化、 硬皮症、 全身型幼年特发性关节炎 (Systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)、 ***性红白狼疮 (Systemic lupus erythematosus, SLE)、 和炎症性肠炎等。
IL- 18受体是异源二聚体跨膜蛋白， 其由结合配体的 IL-18R alpha(IL-18Ra)亚基和对 功能性信号传导至关重要的 IL- 18R beta(IL- 18R&)亚基组成。
IL-18经蛋白酶 Caspas-1水解成活性形式后， 作用于细胞表面的 IL-18受体， 激活下 游促炎信号通路 oIL-18先以较低亲和力与 IL-18Ra结合形成二聚体,但并不能传递信号， 只有该二聚体和 IL-18RP结合形成高亲和力受体复合物才能向下游传递促炎信号。 阻断 IL-18及其受体三元复合物的形成， 有效抑制 IL-18下游致炎性信号通路， 是目前治疗自 身免疫疾病和炎症疾病一个很有前途的方法。
IL-18Ra广泛表达，且还能和炎症抑制因子 IL-37结合，在炎症调控作用中比较复杂。 IL-18RP特异表达于免疫细胞， 且是 IL-18传递信号必须的受体， 因此靶向 IL-18RP抗体 能够特异且有效的抑制 IL-18信号。 由于体内天然存在 IL-18高亲和力 decoy receptor IL- 18BP,以及膜结合形式 IL-18的存在，靶向 IL-18本身受多方面影响，作用机制比较复杂。 综合而言， 靶向 IL-18RP抗体相对于 IL-18信号通路其他成分， 在特异性、 有效性和安全 性方面具有优势。 因此，本领域迫切需要开发一种特异性靶向 IL-18RP的抗体，用以治疗自身免疫疾病 和炎症疾病等。 发明内容 本发 明的目的在于提供一种自身免疫疾病和炎症疾病等的新型治疗手段。 本发 明的又一目的在于提供一种针对 IL-18RP的抗体及其应用。
在本发 明的第一方面， 提供了一种针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段。 在另一优选例 中， 所述抗体或其抗原结合片段能够特异性结合 IL-18Rpo 在 另一优选例中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重链 可变区和/或基于 SEQ ID NO: 20所示的野生型轻链可变区可包括选自下组的有益突变： F27L、 F27L F27V、 S99A、 S31F、 A34D、 A34E, 或其组合。 在 另一优选例中， 所述抗体或其抗原结合片段还包括任选地经过添加、缺失、修饰和
在 另一优选例中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重链 可变区可包括选自下组的有益突变： F27L、 F27L F27V、 S99A, 或其组合。 在另一优选例 中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 20所示的野生型轻链 可变区可包括选自下组的有益突变： S31F、 A34D、 A34E, 或其组合。 在另一优选例 中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重链 可变区和/或基于 SEQ ID NO: 20所示的野生型轻链可变区具有选自下组的有益突变， 或 其组合：
S31F、 A34E、 F27L；
S31F、 A34E、 F27L S99A；
A34D 、 F27I、 S99A；
S31F、 A34D、 F27L；
A34E 、 F27I；
A34D 、 F27I；
A34E 、 F27L；
S31F、 A34D、 F27V、 S99A；
A34E 、 F27L、 S99A； 或
S31F、 A34E、 F27Lo 在另一个优选例 中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重 链可变区具有选自下组的有益突变： F27I、 S99A, 或其组合； 和/或基于 SEQ ID NO: 20所 示的野生型轻链可变区具有选自下组的有益突变： S31F、 A34E, 或其组合。 在另一个优选例 中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重 链可变区具有选自下组的有益突变： F27L； 和/或基于 SEQ ID NO: 20所示的野生型轻链 可变区具有选自下组的有益突变： S31F、 A34D, 或其组合。 在另一个优选例 中，所述抗体或其抗原结合片段基于 SEQ ID NO: 18所示的野生型重 链可变区具有选自下组的有益突变： F27I； 和/或基于 SEQ ID NO: 20所示的野生型轻链 可变区具有选自下组的有益突变： A34D。 在另一优选例 中， 所述抗体或其抗原结合片段包括：
(a)重链互补决定区 CDRH1、 CDRH2、 CDRH3, 所述 CDRHk CDRH2、 CDRH3的氨 基酸序列分别如 SEQ IDN0: 2、 3和 4所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 10. 3和 11所示， 或者 分别如 SEQ ID N0: 2、 3和 11所示； 和
(b)轻链互补决定区 CDRL1、 CDRL2、 CDRL3, 所述 CDRLk CDRL2、 CDRL3的氨 基酸序列分别如 SEQ ID N0: 6、 7和 8所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 13 > 7和 8所示， 或者 分别如 SEQ ID NO: 16、 7和 8所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 22, 7和 8所示。 在 另一优选例中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺 失、修饰和 /或取代至少一个 (如 1-4个)氨基酸残基并能保留与 IL-18RP特异性结合能力 的衍生序列。 在 另一优选例中，所述抗体或其抗原结合片段具有表 1中 A034、 A035、 A037、 A038、 或 A039抗体的 6个 CDR(CDRH1、 CDRH2、 CDRH3、 CDRL1、 CDRL2、 CDRL3)。 在 另一优选例中，所述的经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够 保留与 IL-18RP特异性结合能力的衍生序列为同源性或序列相同性为至少 85%、至少 90%、 至少 95%、 至少 96%、 至少 97%、 至少 98%或至少 99%的氨基酸序列。 在 另一优选例中， 所述的 CDRK CDR2和 CDR3由框架区 FR1、 FR2、 FR3和 FR4 所隔开。 在 另一优选例中， 所述抗体或其抗原结合片段还包括框架区 FRo 在 另一优选例中， 所述抗体或其抗原结合片段具有如 SEQ ID NO: 1、 9或 14所示的 重链可变区， 和具有如 SEQ ID NO: 5、 12、 15或 17所示的轻链可变区。 在 另一优选例中， 所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区和轻链可变区的氨基酸
在另一优选例 中， 所述抗体或其抗原结合片段为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或 全人抗体。 在另一优选例 中， 所述抗体或其抗原结合片段可包括单体、 二价抗体、 和/或多价抗 体。 在另一优选例 中， 所述二价抗体还可以是双特异性抗体。 在另一优选例 中， 所述多价抗体还可以是多特异性抗体。 在另一优选例 中， 所述抗原结合片段选自 scFv、 Fab、 Fab\ F(ab，)2、 Fv、 二硫键连 接的 Fv(dsFv), 或 sdAbo 在本发 明的第二方面， 提供了一种重组蛋白， 所述的重组蛋白具有：
⑴ 如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片段； 和
(ii) 任选的协助表达和/或纯化的标签序列。 在 另一优选例中， 所述的标签序列包括 Fc标签、 HA标签、 GGGS序歹 U、 FLAG标签、 Myc标签、 6His标签， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述的重组蛋白特异性结合 IL-18Rp0 在另一优选例 中， 所述的重组蛋白 (或多肽) 包括融合蛋白。 在另一优选例 中， 所述的重组蛋白为单体、 二聚体， 或多聚体。 在本发 明的第三方面， 提供一种核苜酸分子， 所述多核苜酸编码选自下组的蛋白质： 如本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段， 或本发明第二方面所述的重组蛋白。 在另一优选例 中， 本发明的核酸可为 RNA、 DNA或 cDNA。 在另一优选例 中， 所述核苜酸分子包括重链核苜酸序列和轻链核苜酸序列。 在另一优选例 中， 所述重链核昔酸序列选自 SEQ ID NO: 36、 38、 40、 42、 44、 46, 或其组合。 在另一优选例 中， 所述轻链核苜酸序列选自 SEQ ID NO: 37、 39、 41、 43、 45、 47, 或其组合。 在另一优选例 中， 所述核昔酸分子包括： 如 S EQ ID NO: 36所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 37所示的轻链核昔酸序列； 或如 SEQ IDNO: 38所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 39所示的轻链核昔酸序列； 或如 SEQ ID NO: 40所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 41所示的轻链核昔酸序列； 或如 SEQ ID NO: 42所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 43所示的轻链核昔酸序列； 或如 SEQ IDNO: 44所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 45所示的轻链核昔酸序列； 或如 SEQ ID NO: 46所示的重链核昔酸序列和 如 SEQ ID NO: 47所示的轻链核昔酸序列。 在本发 明的第四方面，提供一种表达载体，所述表达载体含有本发明的第三方面所述
的核苜酸分子。 在另一优选例 中，所述的表达载体选自下组： DNA、 RNA、病毒载体、质粒、转座子、 其他基因转移***、或其组合。优选地，所述表达载体包括病毒载体，如慢病毒、腺病毒、 AAV 病毒、 逆转录病毒、 或其组合。 在另一优选例 中， 所述的表达载体选自下组： pTomo慢病毒载体、 plenti、 pLVTH、 pLJMK pHCMV 、 pLBS.CAG、 pHR、 pLV等。 在另一优选例 中，所述的表达载体中还包括选自下组的：启动子、转录增强元件 WPRE、 长末端重复序列 LTR等。 在本发 明的第五方面，提供一种宿主细胞，所述宿主细胞含有本发明的第四方面所述 的表达载体， 或其基因组中整合有本发明的第三方面所述的核昔酸分子。 在 另一优选例中， 所述的宿主细胞包括原核细胞或真核细胞。 在另一优选例 中， 所述的宿主细胞选自下组： 大肠杆菌、 酵母细胞、 哺乳动物细胞。 在本发 明的第六方面，提供一种嵌合抗原受体 CAR,所述 CAR的抗原结合区 scFv段为 特异性结合于 IL-18RP的结合区， 并且， 所述 scFv的重链可变区包括： 重链互补决定 区 CDRHk CDRH2、 CDRH3, 所述 CDRHk CDRH2、 CDRH3的氨基 酸序列分别如 SEQ ID NO: 2 > 3和 4所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 10, 3和 11所示， 或者分 别如 SEQ ID NO: 2、 3和 11所示； 和/或 所述 scFv的轻链可变区包括： 轻链互补 决定区 CDRL1、 CDRL2、 CDRL3, 所述 CDRLK CDRL2、 CDRL3的氨基酸 序列分别如 SEQ ID NO: 6、 7和 8所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 13、 7和 8所示， 或者分别 如 SEQ ID NO: 16、 7和 8所示， 或者分别如 SEQ ID NO: 22、 7和 8所示。 在 另一优选例中， 所述 CAR还包括信号肽。 在另一优选例 中， 所述 CAR还包括其他的外源蛋白。 在另一优选例 中， 所述的 CAR具有式 la所示结构：
L-scFv-H-TM-C-CD3］ (la) 式 中，
L 为无或信号肽序列； scFv是特异性结合 IL- 18R|3的结构域；
H 为无或饺链区；
TM 为跨膜结构域；
C 为共刺激信号结构域；
CD3 ］为源于 CD3］的胞浆信号传导序列 (包括野生型、 或其突变体/修饰体) ； 所述 连接肽或肽键。
在另一优选例 中，所述 L分别选自下组蛋白的信号肽： CD8、 GM-CSF、 CD4、 CD28、 CD137, 或其突变/修饰体， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述 scFv靶向 IL-18R6。 在另一优选例 中， 所述 scFv为 IL-18R0抗体或其抗原结合片段。 在另一优选例 中， 所述 H选自下组蛋白的铉链区： CD8、 CD28、 CD137、 IgG, 或其 组合。 在另一优选例 中，所述 TM选自下组蛋白的跨膜区： CD28、 CD3 epsilon > CD45、 CD4、 CD5、 CD8、 CD9、 CD16、 CD22、 CD33、 CD37、 CD64、 CD80、 CD86、 CD134、 CD137、 CD154、 CD278、 CD152、 CD279、 CD233, 或其突变/修饰体， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述 C选自下组蛋白的共刺激结构域： 0X40、 CD2、 CD7、 CD27、 CD28、 CD30、 CD40、 CD70、 CD134、 4-1BB (CD137)、 PD-1、 DaplO、 LIGHT. NKG2C、
在本发 明的第七方面，提供一种工程化免疫细胞，所述工程化免疫细胞表达外源的如 本发明的第六方面所述的 CAR。 在另一优选例 中， 所述工程化免疫细胞选自下组：
(i)嵌合抗原受体邱 T细胞 (CAR-T细胞) ；
(ii)嵌合抗原受体修 T细胞 (CAR-T细胞) ；
(iii)嵌合抗原受体 NKT细胞 (CAR-NKT细胞) ；
(iv)嵌合抗原受体 NK细胞 (CAR-NK细胞) 。 在另一优选例 中，所述工程化免疫细胞包括自体或异体的邱 T细胞、仲 T细胞、 NKT细 胞、 NK细胞， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述工程化免疫细胞为 CAR-T细胞。 在本发 明的第八方面， 提供一种产生针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段的方法， 包括步骤：
(a)在适合的条件下，培养如本发明的第五方面所述的宿主细胞，从而获得含 IL-18RP 的抗体或其抗原结合片段的培养物；
(b)从所述培养物中分离和 /或回收所述的针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段； 和
(c)任选地， 对步骤 (b)获得的针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段进行纯化和 /或修 饰。 在本发 明的第九方面， 提供一种免疫偶联物， 所述免疫偶联物含有：
(a)抗体部分， 所述抗体部分包括如本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段;
和
(b) 选自下组的偶联部分： 可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素、酶、 金纳米颗粒/纳米棒、 纳米磁粒、 病毒外壳蛋白或 VLP, 或其组合。 在另一优选例 中， 所述的 (a)部分与所述的偶联部分通过化学键或接头进行偶联。 在另一优选例 中， 所述的放射性核素包括：
(i) 诊断用同位素， 所述的诊断用同位素选自下组： Tc-99m、 Ga-68, F-18、 1-123、 I- 125、 1-131、 In-111、 Ga-67、 Cu-64、 Zr-89、 C-l l、 Lu-177、 Re- 188, 或其组合； 和/或
(ii) 治疗用同位素，所述的治疗用同位素选自下组： Lu- 177、 Y-90、 Ac-225、 As-21 k Bi-212、 Bi-213、 Cs-137、 Cr-5K Co-60、 Dy-165、 Er-169、 Fm-255、 Au-198、 Ho-166、 I- 125、 1-131、 Ir-192、 Fe-59、 Pb-212、 Mo-99、 Pd-103、 P-32、 K-42、 Re-186、 Re-188、 Sm- 153、 Ra223、 Ru-106、 Na24、 Sr89、 Tb-149、 Th-227、 Xe-133、 Yb-169. Yb-177, 或其组 合。 在另一优选例 中， 所述偶联部分为药物或毒素。 在另一优选例 中， 所述的药物为靶向治疗 IL-18相关疾病的药物。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达的疾病、 与 IL-18受体异常 表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18RP介导的疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病为自身免疫疾病或炎性疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病选自： 肿瘤、 白血病、 糖尿病肾病、 阿尔茨海 默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑病、 银屑病性关节炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青少年类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳糜泻、 皮肌炎、 多发性 硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 脉管炎、 葡萄 膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、 巨噬细 胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特应性皮炎、 特发性肺 纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、炎症性肠炎 (IBD)、成人斯蒂尔病 (Adultonset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性肺病 (COPD)或肺结节， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述肿瘤选自： 膀胱癌、 肝癌、 结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白 血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道 癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状腺癌， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述的药物为细胞毒性药物。 在另一优选例 中，所述的细胞毒性药物选自下组：抗微管蛋白药物、 DNA小沟结合试 剂、 DNA复制抑制剂、 烷化试剂、 抗生素、 叶酸拮抗物、 抗代谢药物、 化疗增敏剂、 拓扑 异构酶抑制剂、 长春花生物碱， 或其组合。 特别有用 的细胞毒性药物类的例子包括， 例如， DNA小沟结合试剂、 DNA烷基化试 剂、 和微管蛋白抑制剂、 典型的细胞毒性药物包括、 例如奥瑞他汀 (Auristatins). 喜树碱
(Camptothecins)、 多卡霉素/倍癌霉素 (Duocarmycins)、 依托泊 (Etoposides)、 美登木素 (Maytansines)和美登素类化合物 (Maytansinoids) (例如 DM1和 DM4) 、 紫杉烷 (Taxanes)、 苯二氮卓类 (Benzodiazepines)或者含有苯二氮卓的药物 (Benzodiazepine containing drugs) (例如毗咯并［1,4］苯二氮卓类 (PBDs), 口引噪 H林苯并二氮卓类 (Indolinobenzodiazepines)和嗯 哩烷并苯并二氮卓类 (Oxazolidinobenzodiazepines) )、长春花生物碱 (Vinca alkaloids), 或其 组合。 在另一优选例中，所述的毒素选自下组：耳他汀类 (例如，耳他汀 E、耳他汀 F、MMAE 和 MMAF) 、 金霉素、 类美坦西醇、 篦麻毒素、 篦麻毒素 A-链、 考布他汀、 多卡米星、 多 拉司他汀、阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、顺箱、 CC1065.漠化乙锭、丝裂霉素、依托泊或、 替诺泊 f^(Tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙素、二羟基炭疽菌素二酮、放线菌素、 白喉毒素、假单胞菌外毒素 (PE)A、 PE40、相思豆毒素、相思豆毒素 A链、葫莲根毒素 A链、 a-八叠球菌、 白树毒素、 迈托毒素 (Mitogellin)、 局限曲菌素 (Retstrictocin)、 酚霉素、 依诺 霉素、麻疯树毒蛋白 (Curicin)、巴豆毒素、卡奇霉素、肥皂草 (Sapaonaria officinalis)抑制剂、 糖皮质激素， 或其组合。 在另一优选例中， 所述偶联部分为可检测标记物。 在另一优选例中， 所述偶联部分选自下组： 荧光或发光标记物、 放射性标记物、 MRI (磁共振成像) 或 CT (电子计算机 X射线断层扫描技术)造影剂， 或能够产生可检测产 物的酶、放射性核素、生物毒素、细胞因子 (如 IL-2等)、抗体、抗体 Fc片段、抗体 scFv 片段、 金纳米颗粒/纳米棒、 病毒颗粒、 脂质体、 纳米磁粒、 前药激活酶 (例如， DT-心肌 黄酶 (DTD)或联苯基水解酶-样蛋白质 (BPHL) ) 或任何形式的纳米颗粒。 在另一优选例中， 所述免疫偶联物含有： 多价 (如二价) 的如本发明的第一方面所述 的抗体或其抗原结合片段。 在 另一优选例中， 所述多价是指在所述免疫偶联物的氨基酸序列中包含多个重复的 相同或不同的如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片段。 在本发 明的第十方面， 提供了一种药物组合物， 所述药物组合物含有：
⑴ 活性成分， 所述活性成分选自下组： 如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结 合片段，或如本发明第二方面所述的重组蛋白，或如本发明第七方面所述的工程化免疫细 胞， 或如本发明第九方面所述的免疫偶联物， 或其组合； 和
(ii) 药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。 在另一优选例中， 所述药物组合物的剂型选自下组： 注射剂、 冻干剂。 在另一优选例中，所述的药物组合物包括 0.01〜 99.99%的如本发明的第一方面所述的 抗体或其抗原结合片段，或如本发明第二方面所述的重组蛋白，或如本发明第七方面所述 的工程化免疫细胞， 或如本发明第九方面所述的免疫偶联物， 或其组合和 0.01-99.99%的 药用载体， 所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。
在另一优选例 中， 所述活性成分中所述工程化的免疫细胞的浓度为 1x 103-1 x 108个细 胞 /mL, 较佳地 1x104-1 x 1()7个细胞 /mL。 在本发 明的第十一方面， 提供一种活性成分的用途， 所述活性成分选自下组： 如本发 明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片段，或如本发明第二方面所述的重组蛋白，或如 本发明第七方面所述的工程化免疫细胞，或如本发明第九方面所述的免疫偶联物，或其组 合， 所述活性成分被用于制备：
(a) 预防和 /或治疗 IL-18相关疾病的药物；
(b) 检测 IL-18相关疾病的试剂。 在另一优选例中，所示试剂为诊断试剂,较佳地，所述的诊断试剂为检测片或检测板。 在另一优选例中， 所述诊断试剂用于： 检测样品中的 IL-18RP蛋白或其片段。 在另一优选例中， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达的疾病、 与 IL-18受体异常 表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18RP介导的疾病。 在另一优选例中， 所述 IL-18相关疾病为自身免疫疾病或炎性疾病。 在另一优选例中， 所述 IL-18高表达的疾病选自： 肿瘤、 白血病、 糖尿病肾病、 阿尔 茨海默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑病、 银屑病性关节 炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青少年类风湿性关节 炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳糜泻、 皮肌炎、 多 发性硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 脉管炎、 葡萄膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、 巨 噬细胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特应性皮炎、 特发 性肺纤维化、 硬皮症、 全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、 炎症性肠炎 (IBD)、 成人斯蒂尔病 (Adult-onset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性月市病 (COPD)或肺结节， 或其组合。 在另一优选例中， 所述肿瘤选自： 膀胱癌、 肝癌、 结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白 血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道 癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状腺癌， 或其组合。 在本发 明的第十二方面， 提供了一种体外检测样品中 IL-18RP蛋白或其片段的方法, 所述方法包括步骤：
(1) 在体外， 将所述样品与如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片段接触;
(2) 检测是否形成抗原-抗体复合物，其中形成复合物就表示样品中存在 IL-18RP蛋白 或其片段的对应靶点。 在另一优选例中， 所述的检测包括诊断性的或非诊断性的。 本发 明的第十三方面， 提供了一种试剂盒， 所述试剂盒中包括:
(1) 第一容器， 所述第一容器中含有如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片 段， 或如本发明第二方面所述的重组蛋白， 或如本发明第七方面所述的工程化免疫细胞, 或如本发明第九方面所述的免疫偶联物，或如本发明第十方面所述的药物组合物，或其组 合； 和/或
(2) 第二容器， 所述第二容器中含有抗所述第一容器内容物的二抗； 或者 ， 所述试剂盒含有一检测板 ， 所述检测板包括： 基片 (支撑板)和测试条， 所述的测试 条含有如本发明的第一方面所述 的抗体或其抗原结合片段， 或如本发明第二方面所述的 重组蛋白，或如本发明第七方面所述的工程化免疫细胞，或如本发明第九方面所述的免疫 偶联物， 或如本发明第十方面所述的药物组合物， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述试剂盒中还含有一说明书， 根据所述的说明书记载， 所述的试 剂盒用于非侵入性地检测待测对象的 IL- 18即的表达。 在另一优选例 中， 所述的试剂盒用于 IL-18相关疾病的检测。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达的疾病、 与 IL-18受体异常 表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18RP介导的疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病选自： 肿瘤、 白血病、 糖尿病肾病、 阿尔茨海 默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑病、 银屑病性关节炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青少年类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳糜泻、 皮肌炎、 多发性 硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 脉管炎、 葡萄 膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、 巨噬细 胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特应性皮炎、 特发性肺 纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、炎症性肠炎 (IBD)、成人斯蒂尔病 (Adult- onset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性肺病 (COPD)或肺结节， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述肿瘤选自： 膀胱癌、 肝癌、 结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白 血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道 癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状腺癌， 或其组合。 在本发 明的第十四方面，提供了一种预防和 /或治疗 IL-18相关疾病的方法，所述方法 包括：给需要的对象施用如本发明的第一方面所述的抗体或其抗原结合片段，或如本发明 第二方面所述的重组蛋白，或如本发明第七方面所述的工程化免疫细胞，或如本发明第九 方面所述的免疫偶联物， 或如本发明第十方面所述的药物组合物， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述对象包括哺乳动物， 如人。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达的疾病、 与 IL-18受体异常 表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18R0介导的疾病。
在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病为自身免疫疾病或炎性疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病选自： 肿瘤、 白血病、 糖尿病肾病、 阿尔茨海 默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑病、 银屑病性关节炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青少年类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳糜泻、 皮肌炎、 多发性 硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 脉管炎、 葡萄 膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、 巨噬细 胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特应性皮炎、 特发性肺 纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、炎症性肠炎 (IBD)、成人斯蒂尔病 (Adultonset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性肺病 (COPD)或肺结节或其组合， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述肿瘤选自： 膀胱癌、 肝癌、 结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白 血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道 癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状腺癌， 或其组合。 在 另一优选例中， 所述的工程化免疫细胞或药物组合物中所包含的 CAR免疫细胞是 来源于所述对象的细胞 (自体细胞) 。 在另一优选例 中， 所述的工程化免疫细胞或药物组合物中所包含的 CAR免疫细胞是 来源于健康个体的细胞 (异体细胞) 。 在另一优选例 中， 所述的方法可与其他治疗方法联合使用。 在另一优选例 中， 所述的其他治疗方法包括化疗、 放疗、 靶向治疗等方法。 在本发 明的第十五方面， 提供了一种针对 IL-18相关疾病的诊断方法， 包括步骤：
⑴ 从诊断对象获取一样品， 将所述的样品与如本发明的第一方面所述的抗体或其抗 原结合片段，或如本发明第二方面所述的重组蛋白，或如本发明第七方面所述的工程化免 疫细胞，或如本发明第九方面所述的免疫偶联物，或如本发明第十方面所述的药物组合物 接触； 和
(ii) 检测是否形成抗原-抗体复合物，其中形成复合物就表示所述的对象为 IL-18相关 疾病的确诊患者。 在另一优选例 中， 所述的样品为血液样品或咽拭子样品， 或其他组织器官中的样品。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达的疾病、 与 IL-18受体异常 表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18RP介导的疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病为自身免疫疾病或炎性疾病。 在另一优选例 中， 所述 IL-18相关疾病选自： 肿瘤、 白血病、 糖尿病肾病、 阿尔茨海 默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑病、 银屑病性关节炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青少年类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳糜泻、 皮肌炎、 多发性
硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 脉管炎、 葡萄 膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、 巨噬细 胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特应性皮炎、 特发性肺 纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、炎症性肠炎 (IBD)、成人斯蒂尔病 (Adultonset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性肺病 (COPD)或肺结节， 或其组合。 在另一优选例 中， 所述肿瘤选自： 膀胱癌、 肝癌、 结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白 血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道 癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状腺癌， 或其组合。 应理解 ， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此 不再一一累述。 附图说明 图 1显示了 IL-18R0 WT抗体的序列信息。 图 2显示了抗 IL-18RP抗体 (IgGl)在 KG-1细胞中抑制 IFN-y的 24h浓度 -反应曲线。 图 3显示了抗 IL-18RP抗体 (IgG4)在 KG-1细胞中抑制 IFN-y的 24h浓度 -反应曲线。 图 4显示了抗 IL-18RP抗体 (IgGl)在 KG-1细胞中抑制 IFN-y的 24h浓度-反应曲线 (平行 试验) 。 图 5显示了抗 IL-18RP抗体 (IgGl)在人 PBMC细胞中抑制 IFN-y的 48h浓度 -反应曲线。 图 6显示了抗 IL-18RP抗体 (IgG4)在人 PBMC细胞中抑制 IFN-y的 72h浓度 -反应曲线。 具体实施方式 本发 明人经过广泛而深入的研究，经过大量的筛选，首次开发了一种高亲和力的靶向 IL-18RP的抗体及其抗原结合片段。 具体地， 本发明利用 IL-18RP的 WT抗体作为改善亲 和力的起始材料构建精确突变文库， 将饱和突变引入 WT抗体六个 CDR区的全部 73个 残基。进一步筛选后,通过表面等离子体共振测定的解离速率常数对所选突变体进行排序， 用有益突变的随机组合构建组合文库，从而获得了结合亲和力提高的本发明的 IL-18RP的 抗体及其抗原结合片段。 本发明开发的靶向 IL-18R0 的抗体及其抗原结合片段可以作为 靶向治疗与 IL-18 受体异常表达有关或与 IL-18 信号通路高活性有关疾病的新型治疗手 段。 术语 如本文所用 ， 术语 “本发明抗体”、 “本发明的抗体”、 “本发明的针对 IL-18RP的 抗体” 、 “针对 IL-18RP的抗体” 、 “IL-18RJ3的抗体” 、 “IL-18RJ3抗体 ”具有相同的
含义， 可互换使用， 均指特异性识别和结合于 IL-18RP蛋白 (包括人 IL-18RP蛋白) 的抗 体。 优选地 ， 本发明的抗体编号以及对应的序列编号如下表 1所示。
优选地 ， 本发明的 A035抗体、 A037抗体、 A039抗体分别具有 IgGl和 IgG4两种类 型， 其中：
A035 抗体 (IgGl)具有如 SEQ ID NO: 30所示的重链序列和 SEQ ID NO: 31所示的轻 链序列； A037抗体 (IgGl)具有如 SEQ ID NO: 32所示的重链序列和 SEQ ID NO: 33所示 的轻链序列； A039抗体 (IgGl)如 SEQ ID NO: 34所示的重链序列和 SEQ ID NO: 35所示 的轻链序列。 本文 中的术语 “抗体 ”意在包括全长抗体及其任何抗原结合片段 (即，抗原结合部分) 或单链。 全长抗体是包含至少两条重 (H)链和两条轻 (L)链的糖蛋白， 重链和轻链由二硫键 连接。 各重链由重链可变区 (简称 VH) 和重链恒定区构成。 重链恒定区由三个结构域构 成， 即 CHI、 CH2和 CH3。 各轻链由轻链可变区 (简称 VL)和轻链恒定区构成。 轻链恒 定区由一个结构域 CL构成。 VH和 VL区还可以划分为称作互补决定区 (CDR)的高变区， 其由较为保守的框架区 (FR)区分隔开。各 VH和 VL由三个 CDR以及四个 FR构成，从氨 基端到毯基端以 FR1、 CDR1、 FR2、 CDR2、 FR3、 CDR3、 FR4的顺序排布。 重链和轻链 的可变区包含与抗原相互作用的结合域 。 抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织 或因子的结合， 包括多种免疫***细胞 (例如， 效应细胞) 和传统补体***的第一组分 (Clq)o 本文 中的术语， 抗体的 “抗原结合片段” (或抗原结合部分) ， 是指抗体的保持有特 异结合抗原 (例如， IL-18RP蛋白) 能力的一个或多个片段。 已证实， 抗体的抗原结合功
能可以通过全长抗体的片段来实施。包含在抗体的 “抗原结合部分”中的结合片段的例子 包括⑴ Fab片段， 由 VL、 VH、 CL和 CH1构成的单价片段； (ii) F(ab,)2片段， 包含皎链 区二硫桥连接的两个 Fab片段的二价片段； (iii) 由 VH和 CH1构成的 Fd片段； (iv) 由抗 体单臂 VL和 VH构成的 Fv片段； (v) 由 VH构成的 dAb片段； (vi)分离的互补决定区 (CDR)； 以及 (vii)纳米抗体， 一种包含单可变结构域和两个恒定结构域的重链可变区。 此 外， 尽管 Fv片段的两个结构域 VL和 VH由不同的基因编码， 它们可以通过重组法经由 使两者成为单蛋白链的合成接头而连接， 其中 VL和 VH区配对形成单价分子) (称为单 链 Fc(scFv))。这些单链抗体也意在包括在术语涵义中。这些抗体片段可以通过本领域技 术人员已知的常用技术而得到， 且片段可以通过与完整抗体相同的方式进行功能筛选。 如本文所用， 术语 “可变 ”表示抗体中可变区的某些部分在序列上有所不同， 它形 成了各种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，可变性并不均匀地分布在整个抗 体可变区中。它集中于轻链和重链可变区中称为互补决定区 (CDR)或超变区中的三个片段 中。可变区中较保守的部分称为框架区 (FR)。天然重链和轻链的可变区中各自包含四个 FR 区， 它们大致上呈 |3 -折叠构型， 由形成连接环的三个 CDR相连， 在某些情况下可形成部分 b折叠结构。每条链中的 CDR通过 FR区紧密地靠在一起并与另一链的 CDR一起形成了抗体 的抗原结合部位 (参见 Kabat等， NIH Publ. No. 91-3242, 卷 I, 647-669页 (1991)) 。 恒定区 不直接参与抗体与抗原的结合，但是它们表现出不同的效应功能，例如参与抗体的依赖于 抗体的细胞毒性。 本领域技术人员可使用多种已知编号方案中的任一者来定义 CDR的氨基酸序列边界, 该等编号方案包括以下文献中所阐述的彼等： Kabat等人，上文文献 (“Kabat”编号方案)； Al-Lazikani等人， 1997, J.Mol.Biol., 273:927-948 ("Chothia”编号方案)； Lefhmc等人， Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT”编号方案) 。 如本领域技术人员所知， 免疫偶联物及融合表达产物包括： 药物、 毒素、 细胞因子 (Cytokine)、 放射性核素、 酶和其他诊断或治疗分子与本发明的抗体或其片段结合而形成 的偶联物。 本发明还包括与所述的针对 IL-18RP的抗体或其片段结合的细胞表面标记物或 抗原。 如本文所用， 术语 “重链可变区”与 “VH”可互换使用。 如本文所用， 术语 “轻链可变区”与 “VL”可互换使用。 如本文所用 ,术语 "可变区 ”与' '互补决定区 (Complementarity determining region, CDR) 可互换使用。 在本发明的一个优 选的实施方式中， 所述抗体的重链可变区包括三个互补决定区 CDRHk CDRH2 、 和 CDRH3。 在本发明的一个优选的实施方式中， 所述抗体的重链包括上述重链可变区和重链恒 定区。 在本发明的一个优 选的实施方式中， 所述抗体的轻链可变区包括三个互补决定区
CDRL1、 CDRL2、 和 CDRL3。 在本发明的一个优选的实施方式中， 所述抗体的轻链包括上述轻链可变区和轻链恒 定区。 在本发明中， 术语 “本发明抗体” 、 “本发明蛋白” 、 或 “本发明多肽”可互换使 用， 都指特异性结合 IL-18RP蛋白的多肽， 例如具有重链可变区的蛋白或多肽。 它们可含 有或不含起始甲硫氨酸。 本发明还提供了具有本发明抗体的其他蛋白质或融合表达产物。 具体地， 本发明包 括具有含可变区的重链的任何蛋 白质或蛋白质偶联物及融合表达产物 （即免疫偶联物及 融合表达产物） ， 只要该可变区与本发明抗体的重链可变区相同或至少 90%同源性， 较佳 地至少 95%同源性。 一般， 抗体的抗原结合特性可由位于重链可变区的 3个特定的区域来描述， 称为可变 区域（CDR）, 将该段间隔成 4个框架区域（FR）, 4个 FR的氨基酸序列相对比较保守， 不直接 参与结合反应。这些 CDR形成环状结构， 通过其间的 FR形成的 |3折叠在空间结构上相互靠 近，重链上的 CDR和相应轻链上的 CDR构成了抗体的抗原结合位点。可以通过比较同类型 的抗体的氨基酸序列来确定是哪些氨基酸构成了 FR或 CDR区域。 本发明抗体的重链的可变区特别令人感兴趣， 因为它们中至少部分涉及结合抗原。 因此， 本发明包括那些具有带 CDR的抗体重链可变区的分子， 只要其 CDR与此处鉴定的 CDR 具有 90%以上 （较佳地 95%以上， 最佳地 98%以上） 的同源性。 本发明不仅包括完整的抗体， 还包括具有免疫活性的抗体的片段或抗体与其他序列 形成的融合蛋白。 因此， 本发明还包括所述抗体的片段、 衍生物和类似物。 如本文所用， 术语“片段”、 “衍生物 ”和“类似物 ”是指基本上保持本发明抗体相 同的生物学功能或活性的多肽。 本发明的多肽片段、 衍生物或类似物可以是⑴ 有一个或 多个保守或非保守性氨基酸残基 （优选保守性氨基酸残基）被取代的多肽， 而这样的取代 的氨基酸残基可以是也可以不是由遗传密码编码的， 或（ii） 在一个或多个氨基酸残基中具 有取代基团的多肽， 或（iii） 成熟多肽与另一个化合物（比如延长多肽半衰期的化合物， 例 如聚乙二醇）融合所形成的多肽，或（iv） 附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多 肽 （如前导序列或分泌序列或用来纯化此多肽的序列或蛋白原序列， 或与 6His标签形成的 融合蛋白） 。 根据本文的教导， 这些片段、 衍生物和类似物属于本领域熟练技术人员公知 的范围。 本发明抗体指具有 IL-18RP蛋白结合活性的、包括上述 CDR区的多肽。该术语还包括 具有与本发明抗体相同功能的、 包含上述 CDR区的多肽的变异形式。 这些变异形式包括 （但并不限于）： 一个或多个（通常为 1-50个， 较佳地 1-30个， 更佳地 1-20个， 最佳地 1-10 个）氨基酸的缺失、 ***和/或取代， 以及在 C末端和/或 N末端添加一个或数个（通常为 20 个以内， 较佳地为 10个以内， 更佳地为 5个以内） 氨基酸。 例如， 在本领域中， 用性能相 近或相似的氨基酸进行取代时， 通常不会改变蛋白质的功能。 又比如， 在 C末端和 /或 N末
端添加一个或数个氨基酸通常也不会改变蛋 白质的功能。 该术语还包括本发明抗体的活 性片段和活性衍生物。 该多肽的变异形式包括： 同源序列、 保守性变异体、 等位变异体、 天然突变体、 诱 导突变体、 在高或低的严紧度条件下能与本发明抗体的编码 DNA杂交的 DNA所编码的蛋 白、 以及利用抗本发明抗体的抗血清获得的多肽或蛋白。 本发明还提供了其他多肽， 如包含抗体或其片段的融合蛋白。 除了几乎全长的多肽 外， 本发明还包括了本发明抗体的片段。通常， 该片段具有本发明抗体的至少约 50个连续 氨基酸，较佳地至少约 50个连续氨基酸，更佳地至少约 80个连续氨基酸，最佳地至少约 100 个连续氨基酸。 在本发明中， “本发明抗体的保守性变异体”指与本发明抗体的氨基酸序列相比， 有至多 10个， 较佳地至多 8个， 更佳地至多 5个， 最佳地至多 3个氨基酸被性质相似或相近 的氨基酸所替换而形成多肽。 这些保守性变异多肽最好根据表 2进行氨基酸替换而产生。 表 2
本发 明还提供了编码上述抗体或其片段或其融合蛋白的多核昔酸分子。 本发明的多 核苜酸可以是 DNA 形式或 RNA形式。 DNA形式包括 cDNA、 基因组 DNA或人工合成 的 DNA。 DNA可以是单链的或是双链的。 DNA可以是编码链或非编码链。 编码本发 明的成熟多肽的多核昔酸包括： 只编码成熟多肽的编码序列；成熟多肽的编 码序列和各种附加编码序列； 成熟多肽的编码序列（和任选的附加编码序列）以及非编码 序列。 术语“ 编码多肽的多核昔酸 ”可以是包括编码此多肽的多核昔酸， 也可以是还包括附
加编码和/或非编码序列的多核苜酸。 本发 明还涉及与上述的序列杂交且两个序列之间具有至少 50%, 较佳地至少 70%, 更佳地至少 80%相同性的多核昔酸。 本发明特别涉及在严格条件下与本发明所述多核昔 酸可杂交的多核苜酸。 在本发明中， “严格条件”是指： （1） 在较低离子强度和较高温度 下的杂交和洗脱， 如 0.2xSSC, 0.1%SDS, 60°C； 或（2） 杂交时加有变性剂， 如 50%（v/v）甲 酰胺， 0.1%小牛血清 /0.1% Ficoll, 42°C等； 或⑶ 仅在两条序列之间的相同性至少在 90% 以上， 更好是 95%以上时才发生杂交。并且， 可杂交的多核昔酸编码的多肽与成熟多肽有 相同的生物学功能和活性。 本发 明的抗体的核昔酸全长序列或其片段通常可以用 PCR扩增法、 重组法或人工合 成的方法获得。一种可行的方法是用人工合成的方法来合成有关序列，尤其是片段长度较 短时。 通常， 通过先合成多个小片段， 然后再进行连接可获得序列很长的片段。 此外， 还 可将重链的编码序列和表达标签 （如 6His） 融合在一起， 形成融合蛋白。 一旦获得 了有关的序列，就可以用重组法来大批量地获得有关序列。这通常是将其克 隆入载体， 再转入细胞， 然后通过常规方法从增殖后的宿主细胞中分离得到有关序列。本 发明所涉及的生物分子 （核酸、 蛋白等） 包括以分离的形式存在的生物分子。 目前， 已经可以完全通过化学合成来得到编码本发明蛋白 （或其片段， 或其衍生物） 的 DNA序列。 然后可将该 DNA序列引入本领域中已知的各种现有的 DNA分子 （或如 载体） 和细胞中。 此外， 还可通过化学合成将突变引入本发明蛋白序列中。 本发 明还涉及包含上述的适当 DNA序列以及适当启动子或者控制序列的载体。这些 载体可以用于转化适当的宿主细胞， 以使其能够表达蛋白质。 宿主细胞可 以是原核细胞， 如细菌细胞； 或是低等真核细胞， 如酵母细胞； 或是高等 真核细胞， 如哺乳动物细胞。 代表性例子有： 大肠杆菌， 链霉菌属； 鼠伤寒沙门氏菌的细 菌细胞； 真菌细胞如酵母； 果蝇 S2或 Sf9的昆虫细胞； CHO、 C0S7、 293细胞的动物细 胞等。 用重组 DNA转化宿主细胞可用本领域技术人员熟知的常规技术进行。 当宿主为原核 生物如大肠杆菌时，能吸收 DNA的感受态细胞可在指数生长期后收获，用 CaC12法处理， 所用的步骤在本领域众所周知。另一种方法是使用 MgC12o如果需要， 转化也可用电穿孔 的方法进行。 当宿主是真核生物， 可选用如下的 DNA转染方法： 磷酸钙共沉淀法， 常规 机械方法如显微注射、 电穿孔、 脂质体包装等。 获得 的转化子可以用常规方法培养，表达本发明的基因所编码的多肽。根据所用的宿 主细胞，培养中所用的培养基可选自各种常规培养基。在适于宿主细胞生长的条件下进行 培养。 当宿主细胞生长到适当的细胞密度后， 用合适的方法（如温度转换或化学诱导）诱 导选择的启动子， 将细胞再培养一段时间。 在上面 的方法中的重组多肽可在细胞内、或在细胞膜上表达、或分泌到细胞外。如果 需要， 可利用其物理的、化学的和其它特性通过各种分离方法分离和纯化重组的蛋白。这
些方法是本领域技术人员所熟知的。 这些方法的例子包括但并不限于： 常规的复性处理、 用蛋白沉淀剂处理 （盐析方法） 、 离心、 渗透破菌、 超处理、 超离心、 分子筛层析（凝胶 过滤）、吸附层析、离子交换层析、高效液相层析（HPLC）和其它各种液相层析技术及这些 方法的结合。 本发 明的抗体可以单独使用， 也可与可检测标记物（为诊断目的）、 治疗剂、 PK（蛋 白激酶） 修饰部分或任何以上这些物质的组合结合或偶联。 用于诊断 目的可检测标记物包括但不限于： 荧光或发光标记物、放射性标记物、 MRI （磁共振成像） 或 CT（电子计算机 X射线断层扫描技术）造影剂、 或能够产生可检测产 物的酶。 可与本发 明抗体结合或偶联的治疗剂包括但不限于： 1. 放射性核素； 2, 生物毒素； 3. 细胞因子如 IL-2等； 4, 金纳米颗粒/纳米棒； 5. 病毒颗粒； 6. 脂质体； 7. 纳米磁粒； 8.前药激活酶 （例如， DT-心肌黄酶（DTD）或联苯基水解酶-样蛋白质（BPHL）） 等。
IL-18、 IL-18R与 I L-18RP 白介素 -18（IL18, 也称为干扰素 -y诱导因子）是一种蛋白， 其在人中由 IL-18基因编 码。该基因编码的蛋白质是促炎细胞因子。造血细胞和非造血细胞等许多细胞类型都有产 生 IL-18的潜力。
IL-18受体由可诱导成分 IL-18Ra（该成分以低亲和力结合成熟的 IL-18）和组成型表 达的共受体 IL-18RP组成。 IL-18与配体受体 IL-18Ra结合， 诱导 IL-18Rp募集形成高亲 和力复合物， 该复合物通过 toll/interleukin-1受体（TIR）域发出信号。 该信号结构域可激活 促炎程序和 NF-KB途径的 MyD88衔接蛋白。 IL-18即特异表达于免疫细胞， 且是 IL-18 传递信号必须的受体， 因此靶向 IL-18RP抗体能够特异且有效的抑制 IL-18信号。 有效抑 制 IL-18下游致炎性信号通路，是目前治疗自身免疫疾病和炎症疾病一个很有前途的方法。 药物组合物 本发 明还提供了一种组合物。优选地， 所述的组合物是药物组合物， 它含有上述的抗 体或其活性片段或其融合蛋白， 以及药学上可接受的载体。通常， 可将这些物质配制于无 毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中， 其中 pH通常约为 5-8, 较佳地 pH约为 6-8,尽管 pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合 物可以通过常规途径进行给药，其中包括（但并不限于）：腹膜内、静脉内、或局部给药。 本发 明的药物组合物含有安全有效量 （如 0.001-99 wt%, 较佳地 0.01-90 wt%, 更佳 地 0.1-80 wt%） 的本发明上述的抗体 （或其偶联物） 以及药学上可接受的载体或赋形剂。 这类载体包括 （但并不限于） ： 盐水、 缓冲液、 葡萄糖、 水、 甘油、 乙醇、 及其组合。 药 物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水 或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在
无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约 10微克/千克体重至约 50 毫克 /千克体重。 此外， 本发明的多肽还可与其他治疗剂一起使用。 使用药物组合物 时，是将安全有效量的免疫偶联物施用于哺乳动物，其中该安全有效 量通常至少约 10微克 /千克体重， 而且在大多数情况下不超过约 50毫克 /千克体重， 较佳 地该剂量是约 10微克/千克体重至约 10毫克 /千克体重。 当然， 具体剂量还应考虑给药途 径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段 在本发 明中， 所述针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段包括单体、 二价体（二价抗 体） 、 四价体（四价抗体） 、 和/或多价体（多价抗体） ， 可以是鼠源抗体、 嵌合抗体、 人 源化抗体或全人抗体。 典 型地， 本发明的抗体或其抗原结合片段基于 S EQ ID NO: 18所示的重链可变区和/ 或基于 SEQ ID NO: 20所示的轻链可变区包括选自下组的有益突变： F27L、 F27I、 F27V、 S99A、 S31F、 A34D、 A34E； 所述抗体或其抗原结合片段还包括任选地经过添加、 缺失、 修饰和/或取代至少一个 （如 1-4个） 氨基酸并能保留与 IL-18RP特异性结合能力的抗体 或其抗原结合片段。 在本发 明的一个优选例中，所述抗体或其抗原结合片段具有如 SEQ ID NO: 1、 9或 14 所示的重链可变区， 和具有如 S EQ ID NO: 5、 12、 15或 17所示的轻链可变区。 在本发 明的一个优选例中， 所述针对 IL-18RP 的抗体或其抗原结合片段包括一条或 多条具有如 SEQ ID NO: 24、 26、 28、 30、 32或 34所示的重链， 和具有如 SEQ ID NO: 25、 27、 29、 31、 33或 35所示的轻链。 标记 的抗体 在本发 明的一个优选例中， 所述抗体带有可检测标记物。更佳地， 所述的标记物选自 下组： 同位素、 胶体金标记物、 有色标记物或荧光标记物。 胶体金标记可采用本领域技术人 员已知的方法进行。 在本发明的一个优选的方案中， 针对 IL-18RP蛋白的抗体用胶体金标记， 得到胶体金标记的抗体。 本发 明的针对 IL-18RP的抗体能够有效结合 IL-18RP蛋白。 检测方法 本发 明还涉及检测 IL-18RP蛋白或其片段的方法。该方法步骤大致如下：获得细胞和 /或组织样本； 将样本溶解在介质中； 检测在所述溶解的样本中 IL-18RP蛋白的水平。 在本发 明的检测方法中，所使用的样本没有特别限制，代表性的例子是存在于细胞保 存液中的含细胞的样本。
试剂盒 本发 明还提供了一种含有本发明的抗体（或其片段）或检测板的试剂盒， 在本发明的 一个优选例中， 所述的试剂盒还包括容器、 使用说明书、 缓冲剂等。 本发 明还提供了用于检测 IL-18RP 蛋白水平的检测试剂盒， 该试剂盒包括识别 IL- 18R&蛋 白的抗体， 用于溶解样本的裂解介质， 检测所需的通用试剂和缓冲液， 如各种缓 冲液、 检测标记、 检测底物等。 该检测试剂盒可以是体外诊断装置。 应用 如上所述 ， 本发明的抗体有广泛生物应用价值和临床应用价值， 其应用涉及到与 IL- 18相关疾病的治疗， 兼顾 IL-18高表达的诊断、基础医学研究、生物学研究等多个领域。 一个优选的应用是用于针对 IL-18RP蛋白的临床预防和治疗。 本发 明也提供了刺激靶向哺乳动物肿瘤细胞群或组织的 T细胞所介导的免疫应答的 方法， 其包括以下步骤： 给哺乳动物施用本发明的 CAR-T细胞。 在一个实施方式 中， 本发明包括一类细胞疗法， 分离病人自体 T细胞 （或者异源供 体） ， 激活并进行基因改造产生 CAR-T细胞， 随后注入同一病人体内。 这种方式使移植 物抗宿主反应的发生概率极低，抗原被 T细胞以无 MHC限制方式识别。此外，一种 CAR- T 就可以治疗表达该抗原的所有癌症。不像抗体疗法， CAR-T细胞能够体内复制，产生可 导致持续控制肿瘤的长期持久性。 在一个实施方式 中， 本发明的 CAR-T细胞可经历稳定的体内扩增并可持续数月至数 年的时间。 另外， CAR介导的免疫应答可为过继免疫疗法步骤的一部分， 其中， CAR-T 细胞可诱导对 CAR抗原结合结构域所识别的抗原的高表达肿瘤细胞的特异性免疫应答。 例如， 本发明的 CAR-T细胞引起针对 IL-18RP高表达的肿瘤细胞的特异性免疫应答。 可治疗 的癌症包括没有被血管化或基本上还没有被血管化的肿瘤， 以及血管化的肿 瘤。 用本发明的 CAR治疗的癌症类型包括但不限于： 胃癌、 肺癌、 肝癌、 骨肉瘤、 乳腺 癌、 胰腺癌、 淋巴瘤等。 通常地 ， 如本文所述活化和扩增的细胞可用于治疗和预防肿瘤等疾病。 因此， 本发明 提供了治疗癌症的方法，其包括给予给需要其的对象治疗有效量的本发明的 CAR-T细胞。 本发 明的 CAR-T 细胞可被单独给予或作为药物组合物与稀释剂和/或与其他组分诸 如 IL-2、 IL-17或其他细胞因子或细胞群结合施用。 简单地说， 本发明的药物组合物可包 括如本文所述的靶细胞群，与一种或多种药学或生理学上可接受载体、稀释剂或赋形剂结 41=1。 本发 明的药物组合物可以以适于待治疗（或预防）的疾病的方式施用。施用的数量和 频率将由如患者的病症、 和患者疾病的类型和严重度等因素确定， 或可由临床试验确定。 当指出 “免疫学上有效量”、 “抗肿瘤有效量”、 “肿瘤 -抑制有效量 ”或 “治疗量” 时， 待施用的本发明组合物的精确量可由医师确定， 其考虑患者 （对象） 的年龄、 重量、
肿瘤大小、 感染或转移程度和病症的个体差异。 包括本文描述的 T细胞的药物组合物可 以以 1。4至 IO。个细胞 /kg体重的剂量， 优选 1。5至 IO?个细胞 /kg体重的剂量 （包括范围 内的所有整数值）施用。 T细胞组合物也可以以这些剂量多次施用。 细胞可通过使用免疫 疗法中公知的注入技术 （见例如 Rosenberg等， NewEng.J. ofMed.319: 1676, 1988）施用。 对于具体患者的最佳剂量和治疗方案可 由医学领域技术人员通过监测患者的疾病迹象容 易地确定， 并以此调整治疗。 对象组合物 的给予可以以任何方便的方式进行，包括通过喷雾法、注射、吞咽、输液、 植入或移植。 本文描述的组合物可被皮下、 皮内、 瘤内、 结内、 脊髓内、 肌肉内、 通过静 脉内注射或腹膜内施用给患者。 在一个实施方式中， 本发明的 T细胞组合物通过皮内或 皮下注射被施用给患者。 在另一个实施方式中， 本发明的 T细胞组合物优选通过静脉内 注射施用。 T细胞的组合物可被直接注入肿瘤， ***或感染位置。 在本发 明的某些实施方式中， 利用本文描述的方法或本领域已知的其他将 T细胞扩 展至治疗性水平的方法活化和扩展的细胞，与任何数量的有关治疗形式结合（例如，之前、 同时或之后）施用给患者， 所述治疗形式包括但不限于用以下试剂进行治疗： 所述试剂诸 如抗病毒疗法、 西多福韦和白细胞介素 -2、 阿糖胞昔（也已知为 ARA-C）或对 MS患者的 那他珠单抗治疗或对牛皮癣患者的厄法珠单抗治疗或对 PML患者 的其他治疗。 在进一步 的实施方式中， 本发明的 T细胞可与以下结合使用： 化疗、 辐射、 免疫抑制剂， 诸如， 环 抱菌素、 硫哇噂吟、 甲氨喋吟、 麦考酚酯和 FK506, 抗体或其他免疫治疗剂。 在进一步的 实施方式中， 本发明的细胞组合物与骨髓移植、利用化疗剂诸如氟达拉滨、外部光束放射 疗法（XRT）、 环磷酰胺结合 （例如， 之前、 同时或之后） 而施用给患者。 例如， 在一个实 施方式中， 对象可经历高剂量化疗的标准治疗， 之后进行外周血干细胞移植。在一些实施 方式中，在移植后，对象接受本发明的扩展的免疫细胞的注入。在一个额外的实施方式中， 扩展的细胞在外科手术前或外科手术后施用。 施用给 患者的以上治疗的剂量将随着治疗病症的精确属性和治疗的接受者而变化。 人施用的剂量比例可根据本领域接受的实践实施。通常，每次治疗或每个疗程，可将 1 x 105 个至 i x io10个本发明经修饰的 T细胞， 通过例如静脉回输的方式， 施用于患者。 本发明的主要优点包括：
1. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段能够特异性结合 IL-18RP，并且具有高 亲和力， 相比 WT的亲和力提高了十倍以上， 最高提高了 22倍。
2. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段具有良好的 IL-18/IL-18R阻断活性， 能有效抑制 IL-18下游致炎性信号通路。
3. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段相对于 IL-18信号通路其他成分， 在 特异性、 有效性和安全性方面具有优势。
4. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段能高效阻断 IL-18刺激的 KG-1细胞内
IFN-Y的释放， 活性效力达到了 WT的 20倍。
5. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段能高效阻断 IL-18刺激的人外周血单 个核细胞 IFN-y释放， 活性效力比 WT明显高出。
6. 本发明的 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段在对 IL-18相关疾病 (包括但不限于 IL-18高表达的疾病、与 IL-18受体异常表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18RP介导的疾病) 的预防/诊断/治疗方面做出贡献， 提供了新的方法与技术手段。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件, 例如 Sambrook等人，分子克隆：实验室手册 (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数 是重量百分比和重量份数。 氨基酸序列
SEQ ID NO: 1 A035抗体重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARASFSHGYGWYGLDYW GQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 2 A035、 A039、 A038抗体重链互补决定区 CDRH1 GINLYYSSMH
SEQ ID NO: 3 A035、 A037、 A034、 A039、 A038、 C056-WT抗体重链互补决定区 CDRH2 SIYSSNGRTYYADSVKG
SEQ ID NO: 4 A035抗体重链互补决定区 CDRH3
ASFSHGYGWYGLDY
SEQ ID NO: 5 A035、 A034抗体轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVEWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPS RFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 6 A035、 A034抗体轻链互补决定区 CDRL1 RASQSVSFAVE
SEQ ID NO: 7 A035、 A037、 A034、 A039、 A038、 C056-WT抗体轻链互补决定区 CDRL2 SASSLYS
SEQ ID NO: 8 A035、 A037、 A034、 A039、 A038、 C056-WT抗体轻链互补决定区 CDRL3 QQYGYHDAGLIT
SEQ ID NO: 9 A037、 A034抗体重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLNLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW GQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 10 A037、 A034抗体重链互补决定区 CDRH1 GLNLYYSSMH
SEQ ID NO: 11 A037、 A034、 A039、 A038、 C056-WT抗体重链互补决定区 CDRH3 SSFSHGYGWYGLDY
SEQ ID NO: 12 A037抗体轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 13 A037抗体轻链互补决定区 CDRL1
RASQSVSFAVD
SEQ ID NO: 14 A039、 A038抗体重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW GQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 15 A039抗体轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 16 A039抗体轻链互补决定区 CDRL1
RASQSVSSAVD
SEQ ID NO: 17 A038抗体轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVEWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPS
RFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 18 C056-WT抗体重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW GQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19 C056-WT抗体重链互补决定区 CDRH1
GFNLYYSSMH
SEQ ID NO: 20 C056-WT抗体轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 21 C056-WT抗体轻链互补决定区 CDRL1
RASQSVSSAVA
SEQ ID NO: 22 A038抗体轻链互补决定区 CDRL1
RASQSVSSAVE
SEQ ID NO: 23 IL-18Rp抗原序列
1 MLCLGWIFLW LVAGERIKGF NISGCSTKKL LWTYSTRSEE EFVLFCDLPE PQKSHFCHRN
61 RLSPKQVPEH LPFMGSNDLS DVQWYQQPSN GDPLEDIRKS YPHIIQDKCT LHFLTPGVNN
121 SGSYICRPKM IKSPYDVACC VKMILEVKPQ TNASCEYSAS HKQDLLLGST GSISCPSLSC
181 QSDAQSPAVT WYKNGKLLSV ERSNRIVVDE VYDYHQGTYV CDYTQSDTVS SWTVRAVVQV
241 RTIVGDTKLK PDILDPVEDT LEVELGKPLT ISCKARFGFE RVFNPVIKWY IKDSDLEWEV
301 SVPEAKSIKS TLKDEIIERN IILEKVTQRD LRRKFVCFVQ NSIGNTTQSV QLKEKRGVVL
361 LYILLGTIGT LVAVLAASAL LYRHWIEIVL LYRTYQSKDQ TLGDKKDFDA FVSYAKWSSF
421 PSEATSSLSE EHLALSLFPD VLENKYGYSL CLLERDVAPG GVYAEDIVSI IKRSRRGIFI
481 LSPNYVNGPS IFELQAAVNL ALDDQTLKLI LIKFCYFQEP ESLPHLVKKA LRVLPTVTWR
541 GLKSVPPNSR FWAKMRYHMP VKNSQGFTWN QLRITSRIFQ WKGLSRTETT GRSSQPKEW
SEQ ID NO: 24 A035抗体 (IgG4)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARASFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPP
CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 25 A035抗体 (IgG4)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVEWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPS
RFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 26 A037抗体 (IgG4)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLNLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPP
CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 27 A037抗体 (IgG4)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 28 A039抗体 (IgG4)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPP
CPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPR
EPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 29 A039抗体 (IgG4)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS
LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 30 A035抗体 (IgGl)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARASFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS
DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 31 A035抗体 (IgGl)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVEWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPS
RFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFI
FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL
SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 32 A037抗体 (IgGl)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLNLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG
VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT
CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG
QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS
DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 33 A037抗体 (IgGl)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSFAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP
SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVF
IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS
LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 34 A039抗体 (IgGl)重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGINLYYSSMHWVRQAPGKGLEWVASIYSSNGR
TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSSFSHGYGWYGLDYW
GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT CPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 35 A039抗体 (IgGl)轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVDWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVP SRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGYHDAGLITFGQGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 36 A035抗体 (IgG4)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG CGGGATTAACCTGTATTACAGCAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCTGGCAAA GGACTGGAGTGGGTGGCAAGCATATACAGCAGCAACGGAAGAACCTACTACGCCG ACAGTGTGAAGGGCAGATTCACTATCAGCGCCGACACCAGCAAAAACACCGCCTA CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGG GCCTCCTTCAGCCATGGCTACGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGACAAGGAAC ACTGGTGACAGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGC CCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATG CCCACCATGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCC AAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGG
TGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGT GGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTAC CGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTA CAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCA AAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGA GGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCA GCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT GGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG GCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGATT CTAGA
SEQ ID NO: 37 A035抗体 (IgG4)轻链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC CAGCCAAAGCGTTAGCTTTGCCGTTGAGTGGTATCAGCAGAAACCTGGCAAAGCCC CCAAGCTGCTCATCTACAGCGCCAGTAGCCTGTATAGCGGCGTGCCCAGCAGATTT AGCGGAAGCAGATCAGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAACCCGA AGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACGGATACCACGACGCAGGCCTCATCA
CCTTCGGACAAGGAACCAAAGTGGAGATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACG CCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACAC AAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAG
CTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA
SEQ ID NO: 38 A037抗体 (IgG4)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA
GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG CGGGCTGAACCTGTACTATAGTAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCCGGCAAA GGACTGGAGTGGGTGGCTAGCATTTACAGCAGCAATGGAAGAACATACTACGCCG
ATAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACACCGCCTA CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACAGCAGTGTACTACTGCGCCAGG
AGCAGCTTTTCCCATGGCTATGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGCCAGGGCAC CCTCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGC
CCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATG CCCACCATGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCC
AAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGG TGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGT GGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTAC CGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTA CAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCA AAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGA
GGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCA GCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT GGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG GCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGATT CTAGA
SEQ ID NO: 39 A037抗体 (IgG4)轻链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA
GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC CAGCCAAAGCGTTAGCTTTGCCGTTGACTGGTATCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCC CAAAACTGCTGATCTACAGCGCAAGTAGCCTGTACTCCGGCGTGCCCTCCCGCTTC AGCGGATCCAGATCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAACCCGA AGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATACGGATATCACGACGCTGGCCTCATCA
CCTTTGGCCAAGGCACCAAGGTGGAAATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACG CCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACAC AAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAG
CTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA
SEQ ID NO: 40 A039抗体 (IgG4)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT
GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA
GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG
CGGGATTAACCTGTATTACAGCAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCTGGCAAA
GGACTGGAGTGGGTGGCAAGCATATACAGCAGCAACGGAAGAACCTACTACGCCG
ACAGTGTGAAGGGCAGATTCACTATCAGCGCCGACACCAGCAAAAACACCGCCTA
CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGG
AGCTCCTTCAGCCATGGCTACGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGACAAGGAAC
ACTGGTGACAGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGC
CCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC
TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT
GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT
GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACA
AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATG
CCCACCATGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCC
AAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGG
TGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGT
GGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTAC
CGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTA
CAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCA
AAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGA
GGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCA
GCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGAC
CACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT
GGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG
GCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGATT CTAGA
SEQ ID NO: 41 A039抗体 (IgG4)轻链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT
GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA
GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC
CAGCCAAAGCGTTAGCAGCGCCGTGGACTGGTATCAGCAGAAACCCGGAAAGGCC
CCAAAACTGCTGATCTACAGCGCAAGTAGCCTGTACTCAGGAGTGCCCAGCAGATT
CAGCGGCAGCAGATCCGGAACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAACCTG
AGGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATACGGATACCACGACGCTGGTCTCATC
ACCTTCGGCCAAGGAACCAAGGTGGAAATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGT
CTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTG
CCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAAC
GCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACA
GCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGA GCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA
SEQ ID NO: 42 A035抗体 (IgGl)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT
GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG
CGGGATTAACCTGTATTACAGCAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCTGGCAAA
GGACTGGAGTGGGTGGCAAGCATATACAGCAGCAACGGAAGAACCTACTACGCCG
ACAGTGTGAAGGGCAGATTCACTATCAGCGCCGACACCAGCAAAAACACCGCCTA
CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGG
GCCTCCTTCAGCCATGGCTACGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGACAAGGAAC
ACTGGTGACAGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC
CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC
TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT
GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT
GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACA
AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAAC
TCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCC
TCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACA
TGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT
GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAAC
AGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG
CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAA
ACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC
CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG
CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAAC
AACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGC
AAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGT GATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGG GTAAATGATTCTAGA
SEQ ID NO: 43 A035抗体 (IgGl)轻链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT
GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA
GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC
CAGCCAAAGCGTTAGCTTTGCCGTTGAGTGGTATCAGCAGAAACCTGGCAAAGCCC
CCAAGCTGCTCATCTACAGCGCCAGTAGCCTGTATAGCGGCGTGCCCAGCAGATTT
AGCGGAAGCAGATCAGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAACCCGA
AGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACGGATACCACGACGCAGGCCTCATCA
CCTTCGGACAAGGAACCAAAGTGGAGATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC
TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC
CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACG
CCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG
CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACAC AAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAG CTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA
SEQ ID NO: 44 A037抗体 (IgGl)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT
GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA
GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG
CGGGCTGAACCTGTACTATAGTAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCCGGCAAA
GGACTGGAGTGGGTGGCTAGCATTTACAGCAGCAATGGAAGAACATACTACGCCG
ATAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACACCGCCTA
CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACAGCAGTGTACTACTGCGCCAGG AGCAGCTTTTCCCATGGCTATGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGCCAGGGCAC
CCTCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC
CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAAC TCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCC TCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACA
TGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAAC AGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAA ACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAAC
AACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGC AAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGT GATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGG GTAAATGATTCTAGA
SEQ ID NO: 45 A037抗体 (IgGl)轻链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC CAGCCAAAGCGTTAGCTTTGCCGTTGACTGGTATCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCC CAAAACTGCTGATCTACAGCGCAAGTAGCCTGTACTCCGGCGTGCCCTCCCGCTTC AGCGGATCCAGATCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAACCCGA AGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATACGGATATCACGACGCTGGCCTCATCA
CCTTTGGCCAAGGCACCAAGGTGGAAATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACG CCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAG CACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACAC AAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGAG CTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA
SEQ ID NO: 46 A039抗体 (IgGl)重链核昔酸序列
GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGA GCGGGGGGGGACTGGTGCAGCCAGGAGGAAGCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCAAG CGGGATTAACCTGTATTACAGCAGCATGCACTGGGTGAGACAGGCACCTGGCAAA GGACTGGAGTGGGTGGCAAGCATATACAGCAGCAACGGAAGAACCTACTACGCCG ACAGTGTGAAGGGCAGATTCACTATCAGCGCCGACACCAGCAAAAACACCGCCTA CCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGG
AGCTCCTTCAGCCATGGCTACGGCTGGTACGGCCTGGACTACTGGGGACAAGGAAC ACTGGTGACAGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAC CCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGT GCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGT GACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACA AGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAAC
TCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCC
TCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCCGAGGTCACA TGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGT GGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAAC AGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAA ACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCC CATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAAC AACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGC AAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGT GATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGG GTAAATGATTCTAGA
SEQ ID NO: 47 A039抗体（IgGl）轻链核昔酸序列 GCGGCCGCAAACTACAAGACAGACTTGCAAAAGAAGGCATGCACAGCTCAGCACT GCTCTGTTGCCTGGTCCTCCTGACTGGGGTGAGGGCCGACATTCAGATGACCCAGA GCCCCAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATAACCTGCAGAGC CAGCCAAAGCGTTAGCAGCGCCGTGGACTGGTATCAGCAGAAACCCGGAAAGGCC CCAAAACTGCTGATCTACAGCGCAAGTAGCCTGTACTCAGGAGTGCCCAGCAGATT CAGCGGCAGCAGATCCGGAACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAACCTG AGGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATACGGATACCACGACGCTGGTCTCATC ACCTTCGGCCAAGGAACCAAGGTGGAAATTAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGT CTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTG CCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAAC GCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACA GCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACA CAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGTTCGCCCGTCACAAAGA GCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGATTCTAGA 实施例 1.抗 IL-18R8高亲和力抗体的制备 如 图 1所示，发明人使用 IL-18RP的 WT抗体（即野生型抗体，表 1中的 C056-WT） 作为改善亲和力的起始材料。 构建精确突变文库， 来将饱和突变引入 WT抗体六个 CDR 区的全部 73个残基。 进一步筛选后， 通过表面等离子体共振（Surface plasmon resonance, SPR）测定的解离速率常数（Dissociation rate constant）对所选突变体进行排序。 随后用有益 突变的随机组合构建一个组合文库。 通过 SPR排序也确定了先导 Fab克隆。 所有 SPR筛 选均在 Biacore 8K上进行。 运行缓冲液为 HBS-EP （10 mM HEPES, 500 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05%吐温 20, pH 6.0） 。 将一分泌的 Fab吸附到 SASA生物传感器上。 平衡后， 注射抗原 120秒（结合期） ， 然后注射运行缓冲液 360秒（解离期） 。 在注射其他选定的 克隆之前， 再生传感器表面。使用 Biacore 8K评估软件将实验数据局部拟合到 1:1交互模 型，从而获得 Fab克隆的 off-rate o最后，在 HEK293细胞中表达来自先导克隆的全长 IgG, 并在结合试验和功能试验中进行评估。 如表 3所示， 通过 SPR分析了 44个 hit, 并确定了有 7种有益突变体表现出更佳的 结合亲和力 （即〉 WT抗体亲和力的 2倍， 如表 4所示） 。 表 5中列出了结合亲和力提高的前 10个组合突变 （＞WT抗体亲和力的 10倍） 。 选
择 5个先导克隆 (A034、 A035、 A037、 A038和 A039)进行全长抗体生产。 序列提供如 下。 表 3 44个 hit突变体的 IL-18即的亲和力及动力学
表 4 通过饱和诱变筛选鉴定的有益突变体 区域 突变
VL-31 S F
VL-34A D,E
VH-27F L,I,V
VH-99S A 表 5 前 10人亲和力增强的有益突变体组合
实施例 2.抗 IL-18R8抗体的亲和力评价 使用表面等离子体共振生物传感器 Biacore 8K(GE Healthcare)测定抗 IL-18R0抗体与 人 IL-18RP蛋白的亲和力。 测量在 25°C下进行， 运行缓冲液为 HBS-EP+。 将抗体作为捕 获物注入到 Series S传感器芯片蛋白 A上。 之后将稀释的 IL-18Rp(400, 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25 nM)作为结合相注入流动细胞 1和 2的表面。结合时间为 120秒。将缓冲液流维 持 420秒以进行分离。通过注射 10 mM甘氨酸 -HCl pH 1.5 30秒使表面再生。使用 Biacore 评估软件获得解离 (kd)速率常数和结合 (ka)速率常数的数据。 平衡解离常数 (KD)由 kd 比 ka的比值计算得出。 表 6总结了抗 IL-18RP抗体的结合动力学数据。 A035、 A037和 A039的结合亲和力
在 0.72-0.98 nm范围内， 与亲本抗体 WT（15.8 nm）相比提高了 16-22倍。 表 6 抗 IL-18R&抗体的结合动力学 抗体 Chi2 (RU2) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M) Rmax (RU) 比值
WT 2.00E+00 7.10E+04 1.12E-03 1.58E-08 98.3 1.0
A035 2.27E+00 1.13E+05 1.12E-04 9.87E-10 135.4 16.0
A037 1.55E+00 1.03E+05 7.44E-05 7.19E-10 132.4 22.0
A039 2.32E+00 1.08E+05 9.31E-05 8.63E-10 148.2 18.3 实施例 3.抗 IL-18RB抗体对阻断 IL-18刺激的 KG-1细胞内 IFN-y释放的活性 将 3xl05 KG-1细胞（ATCC, #CCL-246）接种到 96孔板的每个孔中。 在用 10 ng/mL IL-
18刺激 lh之前，将实施例 1中制备的抗体的系列稀释液添加到孔中。 24小时孵育后，通 过离心将细胞沉淀，并根据制造商的说明书，使用 ELISA试剂盒（R&D Systems, #VAL104C） 从上清中测量 IFN-yo 对上述抗 IL-18RP抗体（包括 IgGl和 IgG4两种类型）至少进行了 3次重复实验， 表 7和表 8中总结了每种抗体的 IC50。 表 7 抗 IL-18RR抗体在 KG-1试验中的 IC50 （24小时）
表 8 抗 IL- 18R[3抗体在 KG-1试验中的 IC50 （ 24小时）
相应数据 的结果绘图如图 2和图 3所示， A035、 A037和 A039抗体的效力约为 WT 抗体的 20倍。 在稍后 的另一组重复试验中， 同样证明了抗体 A035、 A037和 A039具有与上述试验 相当的优异的细胞抑制活性， 结果见表 9和图 4。 表 9 抗 IL-18RB抗体在 KG-1重复试验中的 IC50 （24小时）
实施例 4.抗 IL-18R8抗体阻断 IL-18刺激的人外周血单个核细胞 IFN-y释放的活性 人外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell, PBMC）（TPCS, #PB025C-W）以 I x lO5个细胞/孔的浓度接种在 96孔板中。 然后将细胞与不同浓度的抗 IL-18RP抗体在 50 ng/mL IL- 18和 5 ng/mL IL- 12条件下在 37°C和 5%CO2中分别孵育 48小时 （IgGl抗体） 和 72小时 （IgG4抗体） 。 根据制造商的说明书， 使用人 ELISA试剂盒（R&D Systems,
表 10 抗 IL-18RP抗体在人外周血单个核细胞试验中的 IC50 （48小时）
表 11 抗 IL-18RP抗体在人外周血单个核细胞试验中的 IC50 （72小时）
在本 发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引 用作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改 ， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。
Claims (1)
- 权 利 要 求 书1. 一种 IL-18RP抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗体或其抗原结合片段 基于 SEQ ID NO: 18所示的重链可变区和/或基于 SEQ ID NO: 20所示的轻链可变区包括 选自下组的一个或多个有益突变： F27L、 F27I、 F27V、 S99A、 S31F、 A34D、 A34E； 更具体地 ， 所述抗体或其抗原结合片段还包括任选地经过添加、 缺失、 修饰和 /或取 代至少一个 （如 1-4个）氨基酸残基， 并能保留与 IL-18RP特异性结合能力的抗体或其抗 原结合片段。2, 如权利要求 1所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述一个或多个有益 突变分别选自如下一组或多组：S31F、 A34E、 F27L；S31F、 A34E、 F27L S99A；A34D 、 F27L S99A；S31F、 A34D、 F27L；A34E、 F27I；A34D 、 F27I；A34E、 F27L；S31F、 A34D、 F27V、 S99A；A34E、 F27L、 S99A； 或S31F、 A34E、 F27Lo3, 如权利要求 1所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗体或其抗原结合 片段包含重链互补决定区和轻链互补决定区， 所述重链互补决定 区包含： 合片段具有如 SEQ ID NO: K 9或 14所示的重链可变区， 和具有如 S EQ ID NO: 5、 12、 15或 17所示的轻链可变区； 优选地 ， 所述抗体或其抗原结合片段具有：36 如 SEQ ID NO: 9所示的重链可变区和 SEQ ID NO: 5所示的轻链可变区； 或 如 SEQ ID NO: 1所示的重链可变区和 SEQ ID NO: 5所示的轻链可变区； 或 如 SEQ ID NO: 9所示的重链可变区和 SEQ ID NO: 12所示的轻链可变区； 或 如 SEQ ID NO: 14所示的重链可变区和 S EQ ID NO: 17所示的轻链可变区； 或 如 SEQ ID NO: 14所示的重链可变区和 SEQ ID NO: 15所示的轻链可变区。5. 如权利要求 1所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗体或其抗原结 合片段具有如 SEQ IDNO: 24、 26、 28、 30、 32或 34所示的重链序列， 和具有如 SEQ ID NO: 25、 27、 29、 31、 33或 35所示的轻链序列； 优选地 ， 所述抗体或其抗原结合片段具有： 如 SEQ ID NO: 24所示的重链序列和 SEQ ID NO: 25所示的轻链序列； 或 如 SEQ ID NO: 26所示的重链序列和 SEQ ID NO: 27所示的轻链序列； 或 如 SEQ ID NO: 28所示的重链序列和 SEQ ID NO: 29所示的轻链序列； 或 如 SEQ ID NO: 30所示的重链序列和 SEQ ID NO: 31所示的轻链序列； 或 如 SEQ ID NO: 32所示的重链序列和 SEQ ID NO: 33所示的轻链序列； 或 如 SEQ ID NO: 34所示的重链序列和 SEQ ID NO: 35所示的轻链序列。6. 如权利要求 1-5 中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗体 或其抗原结合片段为鼠源抗体、 嵌合抗体、 人源化抗体或全人抗体。7. 如权利要求 1-5 中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗原 结合片段选自 scFv、 Fab、 Fab\ F(ab')2、 Fv> 二硫键连接的 Fv(dsFv), 或 sdAb。8. 如权利要求 1-5 中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其特征在于， 所述抗体 或其抗原结合片段的重链恒定区选自人 IgGl、IgG2、IgG3或 IgG4,优选为 IgGl或 IgG4。9. 一种核昔酸分子， 其特征在于， 所述核昔酸分子编码如权利要求 1-8 中任一项所 述的抗体或其抗原结合片段。10. 一种表达载体， 其特征在于， 所述表达载体含有权利要求 9所述的核昔酸分子。11. 一种宿主细胞， 其特征在于， 所述宿主细胞含有权利要求 10所述的表达载体， 或 其基因组中整合有权利要求 9所述的核昔酸分子。12. 一种产生针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段的方法，其特征在于，包括步骤：(a)在适合的条件下，培养如权利要求 11所述的宿主细胞，从而获得含 IL-18RP的抗体 或其抗原结合片段的培养物；(b)从所述培养物中分离和 /或回收所述的针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段； 和(c)任选地， 对步骤 (b)获得的针对 IL-18RP的抗体或其抗原结合片段进行纯化和 /或修 饰。13. 一种药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物含有：(i)活性成分， 所述活性成分选自下组： 如权利要求 1-8中任一项所述的抗体或其抗 原结合片段， 或如权利要求 9所述的核昔酸分子， 或如权利要求 10所述的表达载体， 或37 如权利要求 11所述的宿主细胞， 或其组合； 和(ii) 药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。14. 一种活性成分的用途，所述活性成分选自下组：如权利要求 1-8中任一项所述的抗 体或其抗原结合片段， 或如权利要求 9所述的核苜酸分子， 或如权利要求 10所述的表达载 体， 或如权利要求 11所述的宿主细胞， 或如权利要求 13所述的药物组合物， 或其组合， 其 特征在于， 所述活性成分被用于制备：(a) 预防和/或治疗 IL-18相关疾病的药物；(b) 检测 IL- 18相关疾病的试剂。15. 一种预防和/或治疗 IL-18相关疾病的方法， 所述方法包括： 给需要的对象施用如 权利要求 1-8所述的抗体或其抗原结合片段， 或如权利要求 9所述的核昔酸分子， 或如权利 要求 10所述的表达载体，或如权利要求 11所述的宿主细胞，或如权利要求 13所述的药物组 合物， 或其组合。16. 如权利要求 14所述的用途， 其特征在于， 所述 IL-18相关疾病包括 IL-18高表达 的疾病、 与 IL-18受体异常表达有关或与 IL-18信号通路高活性有关的疾病、 IL-18R&介 导的疾病。17. 如权利要求 14所述的用途， 其特征在于， 所述 IL-18相关疾病为自身免疫疾病 或炎性疾病。18. 如权利要求 14所述的用途，其特征在于，所述 IL-18相关疾病选自：肿瘤、白血病、 糖尿病肾病、 阿尔茨海默症、 帕金森病、 关节炎、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 银屑 病、 银屑病性关节炎、 克罗恩病、 炎性肠病、 溃疡性结肠炎、 狼疮、 ***性红斑狼疮、 青 少年类风湿性关节炎、 青少年特发性关节炎、 格雷夫氏病、 桥本甲状腺炎、 艾迪生病、 乳 糜泻、 皮肌炎、 多发性硬化症、 重症肌无力、 恶性贫血、 干燥综合征、 I型糖尿病、 II型糖 尿病、 脉管炎、 葡萄膜炎、 脓毒症、 动脉粥样硬化、 强直性脊柱炎、 噬血细胞性淋巴组织 细胞增多症、 巨噬细胞活化综合征、 ***性红斑狼疮、 化脓性关节炎、 坏疽性脓皮病、 特 应性皮炎、特发性肺纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎 (sJIA)、炎症性肠炎 (IBD)、 成人斯蒂尔病 (Adult-onset Still's disease , AOSD)、 慢性阻塞性肺病 (COPD)或肺结节， 或其 组合。19. 如权利要求 18所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自：膀胱癌、肝癌、结肠癌、 直肠癌、 子宫内膜癌、 白血病、 淋巴瘤、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 尿道癌、 头颈癌、 胃肠道癌、 胃癌、 食道癌、 卵巢癌、 肾癌、 黑色素瘤、 ***癌、 甲状 腺癌， 或其组合。
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