CN117098761A - 咪唑并[4,5-d]哒嗪衍生物、其制备及其治疗性应用 - Google Patents

咪唑并[4,5-d]哒嗪衍生物、其制备及其治疗性应用 Download PDF

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CN117098761A CN202280025214.7A CN202280025214A CN117098761A CN 117098761 A CN117098761 A CN 117098761A CN 202280025214 A CN202280025214 A CN 202280025214A CN 117098761 A CN117098761 A CN 117098761A
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Y·贝内德蒂
E·阿兰斯
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F·布雷丁
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物，其中R1表示H、(C1‑C6)烷基‑；羟基‑(C1‑C6)烷基‑；NH2‑(C1‑C6)烷基‑；NH‑(C1‑C6)烷基‑(C1‑C6)烷基‑；N((C1‑C6)烷基)2‑(C1‑C6)烷基‑；(C2‑C6)烯基‑；(C2‑C6)炔基‑；苯基(C1‑C6)烷基‑；(C3‑C10)环烷基(C1‑C6)烷基‑；(C3‑C10)元杂环烷基(C1‑C6)烷基‑；(C5‑C10)元杂芳基(C1‑C6)烷基‑；(C3‑C10)元杂环烷基‑NH‑(C1‑C16)烷基‑；和(C3‑C10)元杂环烷基‑N(C(O)‑(C1‑C6)烷基)‑(C1‑C16)烷基‑；R2表示卤素原子、(C1‑C6)烷基‑的基团或其他明确定义的基团；并且R3表示氘原子；H、(C1‑C6)烷基‑；(C2‑C6)烯基‑；(C2‑C6)炔基‑；(C1‑C6)烷硫基‑；‑OR6；‑NR7R8；(C3‑C10)元杂环烷基‑；(C5‑C10)元杂芳基‑；‑(C6‑C10)元芳基；和(C3‑C10)环烷基‑。本发明进一步涉及这些化合物的中间体、其制备方法、包含它们的药剂和药物组合物、以及它们的治疗用途，特别是作为TLR7和/或TLR8激动剂，以及它们在疫苗中的用途。

Description

咪唑并[4,5-d]哒嗪衍生物、其制备及其治疗性应用
本发明涉及本公开文本涉及新型咪唑并[4,5-d]哒嗪化合物、其制备方法、新型中间体以及其治疗性用途，例如作为Toll样受体7激动剂和/或Toll样受体8激动剂。
背景技术
先天免疫***含有几个种系编码模式识别受体(PRR)家族，包括Toll样受体(TLR)。这些受体识别称为病原体相关分子模式(PAMP)的微生物组分，所述组分是多种多样的病原体(诸如病毒、真菌、细菌和寄生生物)上高度保守的分子结构。
已知，TLR对于新且有效的治疗剂的开发是有希望的靶标。更具体地，TLR7和TLR8都位于内溶酶体内，并且通过其识别单链RNA PAMP以及合成小分子的能力而在病毒感染期间的免疫反应中发挥重要作用。它们的刺激导致细胞内信号传导和下游基因编码的激活，尤其针对共刺激分子、促炎细胞因子和I型干扰素。
已经描述了TLR7的各种小分子激动剂(通常称为TLR7激动剂)和/或TLR8的激动剂(通常称为TLR8激动剂)，例如咪喹莫特(R-837)、瑞喹莫德(Resiquimod)(R-848)和加地基莫德(Gardiquimod)。
例如，瑞喹莫德可以同时充当TLR7激动剂和TLR8激动剂。一些其他合成小分子(如咪喹莫特)优先激活TLR7。
激动剂激活TLR(如TLR7和/或TLR8)可以诱导I型干扰素(诸如IFNα和IFNβ)、肿瘤坏死因子(TNFα)和白细胞介素(诸如IL6、IL12)的分泌，它们是启动先天性和适应性免疫的重要参与者。与共刺激分子的表达相关的这些细胞因子的分泌已知诱导树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞的成熟，从而促进抗原的呈递和适应性免疫反应的刺激。
TLR7激动剂和/或TLR8激动剂已被报道作为疫苗佐剂和用于治疗感染和疾病，例如治疗皮肤癌和膀胱癌、肾细胞癌、自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病。
然而，仍然需要提供可用作TLR7激动剂和/或TLR8激动剂的新型化合物。
因此，本公开文本的目的是提供充当TLR7激动剂和/或TLR8激动剂的新型化合物。
发明内容
本公开文本涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷基-的基团；
-N((C1-C6)烷基)2-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
b)
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基(C1-C6)烷基-的基团：
b1)-(C1-C6)烷氧基-的基团；
b2)-羟基；
b3)-C(O)-H基团；以及
b4)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基-的基团：
b4.1)-羟基；以及
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
b4.2.4)-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基-的基团：
-羟基；以及
-(C1-C6)烷基-的基团；或
b4.2.10)-包含从一至四个选自氧、氮、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团以及其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
c)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团：-NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
d)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团，
所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；以及
e)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，以及
-氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
R2表示卤素原子，
或选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C3-C5)环烷基-O-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团；
-((C1-C6)烷基)2-N-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团；以及
-((C1-C6)烷基)2N-的基团；
R3表示：
-氘原子；
-氢原子
或选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；以及
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C3-C10)环烷基-的基团；
-苯基；
-苯基(C1-C6)烷基-的基团；以及
-包含一至四个选自氧、氮、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
-未经取代或被以下取代的(C1-C6)烷基-的基团：
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基；或
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
-氰基，以及
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中：
R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-，或
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，
所述(C3-C10)元杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-苯基，以及
-羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团；
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
e)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基-的基团取代；
f)
--(C6-C10)元芳基；以及
g)
-(C3-C10)环烷基-的基团。
本公开文本进一步涉及用于制备根据本公开文本的式(I)的化合物的方法。
因此，根据一个具体实施方案，本公开文本涉及用于制备根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一方法，如以下方案1所展示(在本公开文本中也称为SynMethod 1)并且如下详述。
根据另一个具体实施方案，本公开文本涉及用于制备根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第二方法，如以下方案2所展示(在本公开文本中也称为SynMethod 2、SynMethod 2a和SynMethod 2b)并且如下详述。
根据另一个具体实施方案，本公开文本涉及用于制备根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第三方法，如以下方案3所展示(在本公开文本中也称为SynMethod 3)和如下详述。
根据另一个具体实施方案，本公开文本涉及用于制备根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第四方法，如以下方案4所展示(在本公开文本中也称为SynMethod 4、SynMethod 4a和SynMethod 4b)并且如下详述。
本公开文本还涉及下式的中间体化合物或其药学上可接受的盐：
其中
-R1、R1a、R2、R3a、HAL和G1如本公开文本所定义。
本公开文本进一步涉及选自以下的特定中间体化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-化合物(H)和(J)或其药学上可接受的盐属于如本公开文本所定义的式(VIIa)，
-化合物(Ia)和(K)或其药学上可接受的盐属于如本公开文本所定义的式(VIIIa)，
-化合物(L)和(N)或其药学上可接受的盐属于如本公开文本所定义的式(VIII)，以及
-化合物(M)和(R)或其药学上可接受的盐属于如本公开文本所定义的式(IX)。
式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体的形式、优选纯对映异构体、或非对映异构体及其混合物存在。
式(I)的化合物也可以以互变异构体的形式存在。确实，应当理解，本公开文本涵盖式(I)、(Ia)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(X)的所有异构体及其药学上可接受的衍生物，包括所有几何、互变异构和光学形式及其混合物(例如，外消旋或非外消旋混合物)。应当理解，在本公开文本中，异构体可以限于几何异构体、光学异构体和互变异构体。
式(I)、(Ia)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(X)的化合物可以以碱、酸、两性离子或与酸或碱的加成盐，特别是药学上可接受的盐的形式存在。此类加成盐、碱、酸和两性离子构成本公开文本的一部分。因此，本公开文本尤其涉及式(I)、(Ia)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(X)的化合物或其药学上可接受的盐。
这些盐可以用药学上可接受的酸或碱制备，尽管可用于例如纯化或分离式(I)、(Ia)、(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)、(IX)和(X)的化合物的其他酸或碱的盐也构成本公开文本的一部分。
在构成本公开文本的一部分的合适盐中，可以引用以下盐：盐酸盐和三氟乙酸盐。
本公开文本的另一个主题是选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
本公开文本的另一个主题是选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法，尤其是作为TLR7激动剂和/或作为TLR8激动剂。
本公开文本的另一个主题是选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗与TLR7和/或TLR8活性相关的疾病或障碍，诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷。
本公开文本的另一个主题是选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗癌症。
本公开文本的另一个主题是选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疫苗。例如，根据本公开文本的式(I)的化合物可以用作疫苗佐剂或疫苗可以是自佐剂(self-adjuvanting)疫苗。
本公开文本的另一个主题是治疗与TLR7和/或TLR7/8活性相关的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷，所述方法包括向有需要的受试者例如人施用治疗有效量的选自以上和以下列表的根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本还涉及一种预防和/或治疗有需要的患者例如人的与TLR7和/或TLR7/8活性相关的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷，所述方法包括用疫苗对所述患者进行免疫，所述疫苗包含选自以上和以下列表的本公开文本的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开文本还涉及用于疫苗的佐剂。
本公开文本进一步涉及选自以上和以下列表的本公开文本的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造预防和/或治疗与TLR7和/或TLR7/8活性相关的疾病或障碍的疫苗和/或药剂的用途，所述疾病或障碍诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷。
本公开文本的另一个主题是一种药剂，所述药剂包含作为活性成分的有效剂量的选自以上和以下列表的本公开文本的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本公开文本的另一个主题是一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的有效剂量的选自以上和以下列表的本公开文本的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
定义
在本公开文本的上下文中，除非在整个说明书中另有提及，否则以下术语具有以下定义：
-“卤素原子”：氟、氯、溴或碘原子，并且例如氟和氯原子；
-“羟基”：“-OH”基团；
-“氧代基”：“＝O”基团；
-“氰基”：“-C≡N”基团；
-“(Cx-Cy)烷基”基团：直链或支链饱和基于烃的脂族基团，其包含从x至y个碳原子，例如从1至6个碳原子或从1至16个碳原子。举例来说，可以提及但不限于：甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、辛基、壬基、癸基等；
-“(Cx-Cy)烯基”基团：直链或支链基于烃的脂族基团，其包含至少一个不饱和度(双键)并且包含从x至y个碳原子(x是至少2的整数)，例如从2至6个碳原子。举例来说，可提及但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；
-“(Cx-Cy)炔基”基团：直链或支链基于烃的脂族基团，其包含至少一个三键并且包含从x至y个碳原子(x是至少2的整数)，例如从2至6个碳原子。举例来说，可以提及但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；
-“(Cx-Cy)烷氧基”基团：-O-烷基，其中烷基如前所定义。例如，(C1-C6)烷氧基。举例来说，可以提及但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链、仲或叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等；
-“(Cx-Cy)卤代烷氧基”基团：-O-烷基，其中烷基如前所定义并且进一步被至少一个如前所定义的卤素原子取代。例如，(C1-C6)卤代烷氧基。举例来说，可以提及但不限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、2-氟丙氧基等；
-“(Cx-Cy)烷硫基”基团：-S-烷基，其中烷基如前所定义。例如，(C1-C6)烷硫基。举例来说，可以提及但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、直链、仲或叔丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基、癸硫基等；
-“(C3-C10)环烷基”基团或“(C3-C5)环烷基”基团：环状烷基，除非另有提及，否则其包含从3至10个碳原子(称为“(C3-C10)环烷基”)或从3至5个碳原子(称为“(C3-C5)环烷基”)的饱和或部分不饱和的和未经取代或经取代的。举例来说，可以提及但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等；
-“(C3-C10)杂环烷基”基团：单环烷基，除非另有说明，否则其包含从3至10个碳原子(称为“(C3-C10)元杂环烷基”)并且包含1至4个选自以下的杂原子：氧、氮、硫、-S(O)-和-SO2-(换句话说，一个杂原子替代一个碳原子)。这种杂环烷基可以是饱和或部分饱和的和未经取代或经取代的。作为杂环烷基的例子，可以提及但不限于：哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、四氢呋喃、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、四氢噻吩、噁二唑并且例如1,3,4-噁二唑或1,3,5-噁二唑、噻二唑并且例如1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、二噁唑基团等；
-“(C5-C10)杂芳基”基团意指：从5至10个碳原子并且包含从1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的环状芳族基团(称为“(C5-C10)元杂芳基”)(换句话说，一个杂原子替代一个碳原子)。此类杂芳基可以是未经取代或经取代的。作为5至10元杂芳基的例子，可以提及但不限于：吡啶、呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、异噁唑、***、四唑、噁二唑、呋咱、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、嘧啶、哒嗪、三嗪基团等；
-“(C6-C10)芳基”基团：包含从6至10个碳原子的环状芳族基团(称为“(C6-C10)元芳基”)。此类芳基可以是未经取代或经取代的。作为6至10元芳基的例子，可以提及但不限于：苯基、萘基等；
-“氘原子”(D或2H)是氢的稳定非放射性同位素并且具有2.0144的原子量；
-“羟基保护基团”意指：醚、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等，诸如乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基、[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基](DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基](MMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、对甲氧基苯基醚(PMP)、甲硫基甲基醚、新戊酰基(Piv)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃(THF)、三苯甲基(三苯基甲基、Tr)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)、甲基醚、乙氧基乙基醚(EE)，例如乙酰基(Ac)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基、[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基](DMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(三苯基甲基、Tr)、三甲基甲硅烷基(TMS)、和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。(参见手册Greene’s protective groups inorganic synthesis》,P.G.M.WUTS and T.W.GREENE,第四版,1807Wiley 207,WileyInterscience)；
-“氨基保护基团”意指：氨基甲酸酯、酰胺、烷基、烯胺、酰亚胺、亚胺等，诸如苄氧羰基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团、乙酰基(Ac)基团、苯甲酰基(Bz)基团、苄基(Bn)基团、氨基甲酸酯基团、对甲氧基苯基(PMP)基团、甲苯磺酰基(Ts)基团、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、Troc(氯甲酸三氯乙酯)基团、其他磺酰胺，例如苄氧羰基(Cbz)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团、乙酰基(Ac)基团、苯甲酰基(Bz)基团、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、Troc(氯甲酸三氯乙酯)基团。(参见手册Greene’sprotective groups in organic synthesis》,P.G.M.WUTS and T.W.GREENE,第四版,1807Wiley 207,Wiley Interscience；。
-“羧酸保护基团”意指：酯、甲硅烷基酯、酰胺、酰肼等，诸如甲酯、苄酯、叔丁基酯、2,6-二取代苯酚(例如，2,6-二甲基苯酚、2,6-二异丙基苯酚、2,6-二叔丁基苯酚)的酯、甲硅烷基酯、原酸酯、噁唑啉，例如甲酯和苄酯。(参见手册Greene’s protective groups inorganic synthesis》,P.G.M.WUTS and T.W.GREENE,第四版,1807Wiley 207,WileyInterscience)；
-“醛保护基团”或酮保护基团(也称为羰基保护基团)意指：缩醛和缩酮、二硫缩醛和缩酮、经取代的腙、肟等，诸如缩醛和缩酮、酰基缩醛和二噻烷。(参见手册Greene’sprotective groups in organic synthesis》,P.G.M.WUTS and T.W.GREENE,第四版,1807Wiley 207,Wiley Interscience)；
-“两性离子”意指：具有正电荷和负电荷并且具有酸性基团和碱性基团的总体中性分子。
-本公开文本中的“室温”(也称为rt)意指在从18℃至30℃，例如从18℃至25℃范围内的温度；
-“TLR”：术语“Toll样受体”和“TLR”是指高度保守的哺乳动物蛋白家族的任何成员，其识别病原体相关分子模式并且充当先天免疫中的关键信号传导元件。TLR多肽共享一种特征结构，其包含具有富含亮氨酸重复序列的胞外结构域、跨膜结构域和参与TLR信号传导的胞内结构域；
-“TLR7”：术语“Toll样受体7”和“TLR7”是指与公开可得的TLR7序列(例如，GenBank登录号AAZ99026的人TLR7多肽或GenBank登录号AAK62676鼠TLR7多肽)共享至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％)％、至少98％、至少99％或更大序列同一性的核酸或多肽；
-“TLR8”：术语“Toll样受体8”和“TLR8”是指与公开可得的TLR7序列(例如，GenBank登录号AAZ95441的人TLR8多肽或GenBank登录号AAK62677的鼠TLR8多肽)共享至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％)、至少98％、至少99％或更大序列同一性的核酸或多肽；
-“TLR激动剂”：它是直接或间接与TLR(例如，TLR7和/或TLR8)结合以诱导TLR信号传导的物质。任何可检测的TLR信号传导差异可以表明激动剂刺激或激活TLR。信号传导差异可以表现为，例如，靶基因表达、信号转导组分的磷酸化、下游元件(诸如NF-kB)的细胞内定位、某些组分(诸如IRAK)与其他蛋白质或胞内结构的缔合、或组分诸如激酶(诸如MAPK)的生化活性的变化；
-“免疫反应”：如本文所用的对抗原或组合物的“免疫学反应”或“免疫反应”是指在受试者中发展对抗原或组合物的体液和/或细胞免疫反应；
免疫反应包括先天性免疫反应和适应性免疫反应。先天性免疫反应是快速作用的反应，所述反应提供了免疫***的第一线防御。相比之下，适应性免疫使用具有体细胞重排受体基因的免疫细胞(例如，T细胞和B细胞受体)的选择和克隆扩增，所述免疫细胞识别来自给定病原体或障碍(例如，肿瘤)的抗原，从而提供特异性和免疫学记忆。在其许多作用中，先天性免疫反应导致炎症细胞因子的快速爆发和抗原呈递细胞(APC)诸如巨噬细胞和树突状细胞的激活。为了区分病原体与自身组分，先天性免疫***使用各种相对不变的受体，所述受体检测病原体的特征(signature)，称为病原体相关分子模式或PAMP。据报道，免疫反应的这种增强背后的机制涉及模式识别受体(PRR)，其在多种免疫细胞上差异表达，包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、B细胞以及一些非免疫细胞，诸如上皮细胞和内皮细胞。PRR的接合导致其中一些细胞的激活以及其细胞因子和趋化因子的分泌，以及其他细胞的成熟和迁移。串联地，这产生导致适应性免疫反应的建立的炎性环境。PRR包括非吞噬受体，诸如Toll样受体(TLR)和核苷酸结合寡聚结构域(NOD)蛋白，以及诱导吞噬作用的受体，诸如清道夫受体、甘露糖受体和β-葡聚糖受体。树突状细胞被认为是用于启动幼稚CD4+辅助T(TH)细胞的初免和用于诱导CD8+T细胞分化为杀伤细胞的一些最重要的细胞类型。据报道，TLR信号传导在确定这些辅助T细胞反应的质量方面发挥重要作用，例如，TLR信号传导的性质决定了观察到的特定类型的TH反应(例如，TH1反应与TH2反应)。抗体(体液)和细胞免疫的组合作为TH1型反应的一部分产生，而TH2型反应主要是抗体反应。
-“体液免疫反应”是指由抗体分子介导的免疫反应，而“细胞免疫反应”是指由T淋巴细胞和/或其他白细胞介导的免疫反应。细胞免疫的一个重要方面涉及溶细胞性T细胞(“CTL”)的抗原特异性反应。CTL对与由主要组织相容性复合体(MHC)编码的蛋白质呈递并且在细胞表面上表达的肽抗原具有特异性。CTL有助于诱导和促进胞内微生物的破坏或被此类微生物感染的细胞的裂解。细胞免疫的另一个方面涉及辅助T细胞的抗原特异性反应。辅助T细胞的作用是帮助针对在其表面展示与MHC分子相关的肽抗原的细胞来刺激非特异性效应细胞的功能并且聚焦其活性。“细胞免疫反应”还指产生细胞因子、趋化因子和由激活的T细胞和/或其他白细胞产生的其他此类分子，包括源自CD4+和CD8+T细胞的那些。
-与TLR7和/或TLR8相关的“免疫反应”是涉及TLR7和/或TLR8受体激活的免疫反应。TLR7和/或TLR8受体的激活可以使用诸如实施例中描述的那些的方法在体外确定。
-“诱导”：“诱导”及其变型是指任何可测量的细胞活性增加。例如，免疫反应的诱导可以包括，例如，细胞因子产生的增加，免疫细胞群的激活、增殖或成熟，和/或免疫功能增加的其他指标。
具体实施方式
本公开文本涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷基-的基团；
-N((C1-C6)烷基)2-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
b)
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基(C1-C6)烷基-的基团：
b1)-(C1-C6)烷氧基-的基团；
b2)-羟基；
b3)-C(O)-H基团；以及
b4)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基-的基团：
b4.1)-羟基；以及
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
b4.2.4)-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基-的基团：
-羟基；以及
-(C1-C6)烷基-的基团；或
b4.2.10)-包含从一至四个选自氧、氮、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团以及其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
c)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团：-NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
d)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团，
所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；以及
e)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，
所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，以及
-氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
R2表示卤素原子，
或选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C3-C5)环烷基-O-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团；
-((C1-C6)烷基)2-N-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团；以及
-((C1-C6)烷基)2N-的基团；
R3表示：
-氘原子；
-氢原子
或选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；以及
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C3-C10)环烷基-的基团；
-苯基；
-苯基(C1-C6)烷基-的基团；以及
-包含一至四个选自氧、氮、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
-未经取代或被以下取代的(C1-C6)烷基-的基团：
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基；或
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
-氰基，以及
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中：
R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-，或
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，
所述(C3-C10)元杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，
所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-苯基，以及
-羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团；
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
e)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基-的基团取代；
f)
--(C6-C10)元芳基；以及
g)
-(C3-C10)环烷基-的基团。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R1表示
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团，或
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
b)
-未经取代或被一个选自以下的取代基取代的苯基(C1-C6)烷基-的基团：
b1)-(C1-C6)-烷氧基-的基团；
b3)--C(O)-H基团，以及
b4)-被至少一个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基-的基团：
b4.1)-羟基；
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团、(C1C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
b4.2.4)-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基或羟基取代的(C3-C10)环烷基-的基团；
b4.2.10)-包含从一至四个选自以下的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团：氧、氮和-SO2-；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子；
c)-未经取代或被一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团：-NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
d)-包含一至两个氮杂原子的未经取代的(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团；
e)-包含一个氮原子的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，
所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，以及
-氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧、氮、S(O)、SO2和硫的杂原子；
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧、氮、S(O)、SO2和硫的杂原子。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-甲基；
-C(OH)(CH3)2-CH2-的基团、C(CH3)(CH2OH)2-CH2-的基团、CH(CH2OH)2-CH2-的基团；
-NH2-(CH2)4-的基团、NH2-(CH2)5-的基团或NH2-(CH2)6-的基团；
b)-苯基甲基(即，苄基)，
所述苯基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
b1)-甲氧基，诸如在苯基的对位的甲氧基；
b3)--C(O)-H基团，诸如在苯基的对位的-C(O)-H；
b4)-被至少一个选自以下的取代基取代的甲基：
b4.1)-羟基；
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-甲基、异丙基、戊基、己基、壬基、癸基；
b4.2.3)-CH3-O-(CH2)2-的基团、CH3-O-((CH2)2-O)11-(CH2)2-的基团、CH3-O-((CH2)2-O)7-(CH2)2-的基团、CH3-O-((CH2)2-O)5-(CH2)2-的基团、CH3-O-((CH2)2-O)3-(CH2)2-的基团、CH3-O-((CH2)2-O)2-(CH2)2-的基团或CH3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-的基团；
b4.2.4)-CH3-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-CH3-CH2-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-CH3-C(O)-的基团、CH3-CH2-C(O)-的基团、CH3-(CH2)5-C(O)-的基团、CH3-(CH2)9-C(O)-的基团或CH3-(CH2)3-C(O)-的基团；
b4.2.7)-CH3-CH2-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-CH3-[O-(CH2)2]2-C(O)-的基团或CH3-O-(CH2)2-C(O)-的基团；
b4.2.9)-环丙基或环丁基，
所述环丙基或环丁基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：羟基或甲基；
b4.2.10)-四氢吡喃基或硫杂环丁烷二氧化物基团；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-CH3-O-苯基-CH2-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-CH3-C(O)-NH-苯基-CH2-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-C(CH3)3-O-C(O)-CH2-的基团或C(CH3)3-O-C(O)-(CH2)2-的基团；
或
R4和R5与它们附接的氮原子一起形成哌嗪基、吗啉代基团或吡咯烷基；
c)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的环己基-CH2-的基团：-NH2基团和NH2-CH2-的基团；
d)-哌嗪基-(CH2)2-的基团、哌啶基-CH2-的基团或哌啶基-(CH2)2-的基团；以及
e)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的吡啶基-CH2-的基团：NH2-CH2-的基团和氰基；
f)-四氢吡喃基-NH-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-NH-(CH2)6-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)4-的基团、或二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)6-的基团；
g)-四氢吡喃基-N(C(O)-CH3)-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-N(C(O)-CH3)-(CH2)6-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)-CH3)-(CH2)4-的基团、或二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)-CH3)-(CH2)6-的基团。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R2表示选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团；以及
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R2表示选自以下的基团：
-甲基、乙基、正丙基、正丁基；
-CH3-(CH2)2-S-的基团；
-CH3-(CH2)2-S(O)-的基团；
-CH3-S-(CH2)2-的基团；
-CH3-CH2-O-CH2-的基团；
-CH3-O-(CH2)2-的基团；
-CH3-CH2-NH-CH2-的基团；以及
-CH3-(CH2)2-NH-的基团。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R2表示(C1-C6)烷基，例如丁基诸如正丁基、甲基、或丙基诸如正丙基。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R3表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-(C2-C6)烯基；
-(C3-C10)环烷基；
-苯基；
-苯基(C1-C6烷基)-的基团；以及
-包含一个选自氧、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
-未经取代或被以下取代的(C1-C6)烷基-的基团：
-包含一个氧原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团；或
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
-氰基，以及
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
--(C1-C6)烷基，或
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
或R9和R10与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子，
所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团；
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一个氮杂原子，
所述杂环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
-苯基，以及
-羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团；
d)
-(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一个选自氧和氮的杂原子；
e)
-包含一至两个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团；
f)
-(C6-C10)元芳基-的基团，以及
g)
-(C3-C10)环烷基-的基团。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中，一组化合物由这样的化合物构成，其中R3表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-异丙基、异丁基、异戊基；
-C-(CH3)(＝CH2)-的基团、(CH3)2C＝CH-的基团、(CH3)2CH-CH＝CH-的基团；
-异丙硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6表示：
-氢原子；
-甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基；
-CH3-O-(CH2)2-的基团；
-丙烯基；
-环戊基；
-未经取代的苯基、苯基-CH2-的基团；
-四氢吡喃基、四氢噻吩基团、四氢噻吩氧化物基团、四氢噻吩二氧化物基团或四氢呋喃基；
c)
-NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-CH3-O-(CH2)2-的基团；
-甲基、异丙基；
-呋喃基-(CH2)3-的基团；
-苯基-(CH2)-的基团，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至五个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
-氰基，以及
-NR9R10-CH2-的基团，其中
R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
-甲基，或
-CH3-O-(CH2)2-的基团；
或R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成吗啉代基团或哌嗪基，所述吗啉代基团或哌嗪基未经取代或被至少一个甲基取代，
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成吡咯烷基，
所述吡咯烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
-苯基，或
-OH-CH2-苯基-的基团，例如OH-CH2-的基团在苯基的对位；
d)
-四氢呋喃基、二氢吡咯基或二氢呋喃基；
e)
-噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基，
所述噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基未经取代或被至少一个甲基，例如一至三个甲基，诸如一个甲基取代；
f)
-苯基；
g)
-环戊烯基、环戊基、环己烯基和环己基。
所有这些单独或组合的子组都是本公开文本的一部分。
根据一个具体实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其条件是R1和R3中的至少一个不是氢原子。
根据另一个具体实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，条件是R1和R3同时不是氢原子。
根据另一个实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基，例如甲基；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如NH2-(CH2)4-的基团、NH2-(CH2)5-的基团、NH2-(CH2)6-的基团；
b)-苯基(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至五个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
b1)-(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，诸如在苯基的对位的甲氧基；
b3)--C(O)-H，诸如在苯基的对位的-C(O)-H，以及
b4)-(C1-C6)烷基，例如甲基，诸如甲基在苯基的对位和/或一个或多个间位，所述烷基本身未经取代或被至少一个取代基，例如一个取代基取代，所述取代基选自：
b4.1)-羟基；
b4.2)--NR4R5基团，R4和R5彼此独立地是：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团，例如异丙基；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数(例如，n是6或8)的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团，例如CH3-CH2-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团，例如CH3-C(O)-；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团，例如CH3-CH2-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数(例如，n是1)的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-(C3-C10)环烷基-的基团，例如环丁基，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至五个取代基，诸如一个(C1-C6)烷基，例如甲基；
b4.2.10)-包含一个杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述杂原子是-SO2-，例如硫杂环丁烷二氧化物基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团，例如CH3-O-对-苯基-CH2-O-C(O)-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，例如R4和R5与它们附接的氮原子一起形成哌嗪基；
c)-(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团，例如环己基-CH2-的基团，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至五个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如NH2-CH2-的基团；
d)-(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团，例如哌嗪基-(CH2)2-的基团或哌啶基-(CH2)2-的基团，所述杂环烷基包含1至2个氮杂原子，例如哌嗪基或哌啶基；
e)-(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，例如吡啶基-CH2-的基团，所述杂芳基包含一个氮杂原子，例如吡啶基，所述杂芳基未经取代或被至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基取代，所述取代基是氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个杂原子，例如一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮、S(O)、SO2和硫，例如二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)4-的基团，以及
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个杂原子，例如一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮、S(O)、SO2和硫，例如四氢吡喃基-N(C(O)-(CH3))-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-N(C(O)-(CH3))-(CH2)6-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)-(CH3))-(CH2)4-的基团或二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)-(CH3))-(CH2)6-的基团；
R2表示选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基，例如正丁基或正丙基；
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团，例如CH3CH2-O-CH2-的基团，以及
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团，例如CH3CH2CH2-S(O)-的基团；
R3表示选自以下的基团：
a)-(C1-C6)烷基-的基团，例如异丙基、异丁基或异戊基；
-(C2-C6)烯基-的基团，例如丙烯基诸如C(CH3)(＝CH2)-、丁烯基诸如(CH3)2C＝CH-、或戊烯基诸如(CH3)2CH-CH＝CH-；
-(C1-C6)烷硫基-的基团，例如异丙硫基-的基团；
b)--OR6基团，
R6是：
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基、异丙基、正丙基、正丁基或仲丁基；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，例如CH3-O-(CH2)2-；
-(C2-C6)烯基-的基团，例如丙烯基，诸如-CH2-CH＝CH2；
-(C3-C10)环烷基，例如环戊基；
-苯基；
-苯基(C1-C6)烷基)-的基团，例如苄基；或
-包含一个选自氧、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如四氢吡喃基、四氢噻吩二氧化物基团、四氢噻吩基团、四氢噻吩氧化物基团、和四氢呋喃基；
c)--NR7R8基团，
R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，例如CH3-O-(CH2)2-；
-(C1-C6)烷基，例如甲基或异丙基，所述(C1-C6)烷基未经取代或被苯基取代(以形成例如苄基)，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个NH2-(C1-C6)烷基-，例如一至五个NH2-(C1-C6)烷基-，诸如一个NH2-(C1-C6)烷基-，诸如NH2-CH2-：
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成包含一个氮杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如吡咯烷基；
d)-包含一个氧杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如四氢呋喃基或二氢呋喃基；
e)-包含一至两个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，例如噻吩基、呋喃基或吡咯基，所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基，以及
g)-(C3-C10)环烷基，例如环戊烯基、环戊基、环己烯基或环己基。
根据另一个实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子或选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团，例如C(OH)(CH3)2-CH2-的基团、C(CH3)(CH2OH)2-CH2-的基团或CH(CH2OH)2-CH2-的基团；
b)
-苯基(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基，诸如在苯基的对位和/或一个或多个间位的甲基，可以取代所述苯基的所述烷基本身未经取代或被以下取代：至少一个-NR4R5基团，例如一个-NR4R5基团，R4和R5彼此独立地是：
-b4.2.1)氢原子；
-b4.2.2)(C1-C16)烷基-的基团，例如甲基、己基或癸基；
-b4.2.3)其中n是从1至30的整数(例如，n是1、2、3、4或12)的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-b4.2.4)(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团，例如CH3-S(O2)-的基团；
-b4.2.6)(C1-C16)烷基-C(O)-的基团，例如CH3-CH2C(O)-的基团；
-b4.2.9)(C3-C10)环烷基-的基团，例如环丙基或环丁基，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一个甲基，或被至少一个羟基取代；
-b4.2.10)包含从一至四个选自氧、氮、硫、-S(O)-和-SO2的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如硫杂环丁烷二氧化物基团；
-b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
-b4.2.13)(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团，例如CH3-C(O)-NH-苯基-CH2-O-C(O)-的基团；
-b4.2.14)(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团，例如C(CH3)3-O-C(O)-CH2-的基团或C(CH3)3-O-C(O)-(CH2)2-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，例如一至两个杂原子，所述杂原子选自氮和氧，所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，例如R4和R5与它们附接的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉代基团；
c)
-(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团，例如环己基-CH2-的基团，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个NH2基团，例如一至五个NH2基团，诸如一个NH2基团；
e)
-(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，例如吡啶基-CH2-的基团，所述杂芳基包含一个氮杂原子，例如吡啶基，所述杂芳基未经取代或被以下取代：至少一个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如NH2-CH2-，例如一至三个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个NH2-CH2-，诸如一个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如一个NH2-CH2-，以及
f)
-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个杂原子，例如一个杂原子，所述杂原子选自氧、氮、S(O)、SO2和硫，例如四氢吡喃基-NH-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-NH-(CH2)6-的基团或二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)6-的基团；
R2表示选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基、正丁基；
-(C1-C6)烷硫基-的基团，例如CH3CH2CH2S-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团，例如CH3CH2-NH-CH2-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团，例如CH3CH2CH2-NH-的基团；
R3表示选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团，例如异戊基；
-(C2-C6)烯基-的基团，例如(CH3)2-CH-CH＝CH-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团，例如异丙硫基-的基团
b)
--OR6基团，R6是(C1-C6)烷基-的基团，例如异丙基，以及
c)
--NR7R8基团，
R7和R8彼此独立地选自氢原子；(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基或异丙基；被苯基取代的(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，例如NR9R10-CH2-的基团,
R9和R10彼此独立地是(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基，或其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，例如CH3-O-(CH2)2-的基团，
或R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成包含一至两个选自氧和氮的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基，例如吗啉代基团
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一个氮杂原子，例如吡咯烷基，所述杂环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自苯基和羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团，例如OH-CH2-苯基，诸如对OH-CH2-苯基；
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如二氢吡咯基或吡咯烷基，或
e)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如吡咯基。
根据另一个实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1表示选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团，例如C(OH)(CH3)2-CH2-的基团、CH(CH2OH)2-CH2-的基团或C(CH2OH)2(CH3)-CH2-的基团；
b)
-苯基(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基，例如甲基，诸如在苯基的对位和/或一个或多个间位的甲基，所述烷基本身未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一个取代基，所述取代基选自：
b4.1)-羟基；
b4.2)--NR4R5基团，
R4和R5彼此独立地是：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团，例如CH3-C(O)-的基团；
b4.2.9)-(C3-C10)环烷基，例如环丙基或环丁基，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，例如氮原子；
c)
-(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团，例如环己基-CH2-的基团，所述环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至五个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如NH2-CH2-的基团；以及
e)
-(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，例如吡啶基-CH2-的基团，所述杂芳基包含一个氮杂原子，例如吡啶基，所述杂芳基未经取代或被以下取代：至少一个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个NH2-(C1-C6)烷基-的基团，例如NH2-CH2-的基团；
R2表示选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团，例如正丁基；
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团，例如CH3CH2-O-CH2-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团，例如CH3CH2CH2-S-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团，例如CH3CH2-NH-CH2-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团，例如CH3CH2CH2-NH-的基团；
R3表示选自以下的基团：
b)
--OR6基团，
R6是(C1-C6)烷基-的基团，例如异丙基，以及
c)
--NR7R8基团，
R7和R8彼此独立地选自(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；和被苯基取代的(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基，所述苯基未经取代或被以下取代：至少一个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，例如一至五个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，例如NR9R10-CH2-的基团，R9和R10彼此独立地是(C1-C6)烷基，例如甲基或其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-，例如-(CH2)2-OCH3基团，或
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如二氢吡咯基。
根据另一个实施方案，本公开文本涉及式(I)的化合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；
b)
-苯基(C1-C6)烷基-的基团，例如苯基甲基-的基团(即，苄基)未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
b1)-(C1-C6)烷氧基-的基团，例如甲氧基；以及
b4)-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基，其未经取代或被以下取代：至少一个：
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；以及
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数(例如，n是12)的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；以及
c)-(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团，例如环己基甲基-的基团，其未经取代或被至少一个-NH2基团取代；
R2表示选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基或正丁基；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团，例如CH3CH2-NH-CH2-的基团；以及
-(C1-C6)烷基-NH-的基团，例如CH3CH2CH2-NH-的基团；
R3表示：
-氢原子
或选自以下的基团：
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；以及
-(C1-C6)烷基-的基团，例如异丙基；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基或异丙基，其未经取代或被以下取代：
-未经取代或被以下取代的苯基：至少一个：
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中：
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，例如哌嗪基，
所述(C3-C10)元杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团，例如甲基；
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如二氢吡咯基或吡咯烷基；以及
e)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，例如吡唑基或吡咯基，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基-的基团取代，例如甲基。
在本公开文本中，键上的符号表示共价附接位点。
当R1表示(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基。
当R1表示羟基-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括羟基甲基、二羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、二羟基丁基、三羟基丁基、羟基戊基、二羟基戊基、羟基己基，例如羟基丁基诸如C(OH)(CH3)2-CH2-、二羟基丁基诸如CH(CH2OH)2-CH2-、或二羟基戊基诸如C(CH3)(CH2OH)2-CH2-。换句话说，至少一个羟基替代属于烷基部分的氢原子。
当R1表示NH2-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括NH2-甲基-的基团、NH2-乙基-的基团、NH2-丙基-的基团、NH2-丁基-的基团、NH2-戊基-的基团或NH2-己基-的基团，例如NH2-丁基-的基团诸如NH2-(CH2)4-、NH2-戊基-的基团诸如NH2-(CH2)5-、或NH2-己基-的基团诸如NH2-(CH2)6-。
当R1表示NH-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括NH(CH3)-CH2-的基团、NH(C2H5)-CH2-的基团、NH(CH3)-(CH2)3-的基团或NH(C3H7)-(CH2)6-的基团。
当R1表示N((C1-C6)烷基)2-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括N(CH3)2-CH2-的基团、N(CH3)(C2H5)-CH2-的基团、N(C3H7)(CH3)-(CH2)3-的基团或NH(C4H9)-(CH2)6-的基团。
当R1表示(C2-C6)烯基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，例如乙烯基或丙烯基。
当R1表示(C2-C6)炔基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，例如乙炔基或丙炔基。
当R1表示苯基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适R1基团的例子包括苄基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基或苯基己基，例如苄基。
当R1表示苯基(C1-C6)烷基-的基团时，其中苯基被(C1-C6)烷基(例如，甲基，诸如在苯基的对位和/或一个或多个间位的甲基)取代以及其中所述(C1-C6)烷基本身被-NR4R5基团取代，对于R4和R5基团可以提及的合适(C3-C10)元杂环烷基的例子包括：哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、四氢呋喃、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、四氢噻吩、噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,5-噁二唑、噻二唑、1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、和二噁唑基团，例如四氢吡喃或硫杂环丁烷二氧化物，诸如
当R1表示苯基(C1-C6)烷基-的基团时，其中苯基被(C1-C6)烷基(例如甲基，诸如在苯基的对位和/或一个或多个间位的甲基)取代以及其中所述(C1-C6)烷基本身被-NR4R5基团取代，对于R4和R5基团可以提及的合适的未经取代或经取代的(C3-C10)环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，例如环丙基或环丁基，诸如
当R1表示苯基(C1-C6)烷基-的基团时，其中苯基被(C1-C6)烷基(例如，甲基，诸如在苯基的对位和/或一个或多个间位的甲基)取代以及所述(C1-C6)烷基本身被-NR4R5基团取代，其中R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，可以提及的合适-NR4R5基团的例子包括未经取代或经取代的(C3-C10)元杂环烷基-的基团，例如未经取代或经取代的哌嗪基、未经取代或经取代的吗啉代基团或未经取代或经取代的吡咯烷基，诸如
当R1表示未经取代或经取代的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R1基团的例子包括吡啶基-CH2-的基团、吡啶基-(CH2)2-的基团、吡啶基-(CH2)3-的基团、吡啶基-(CH2)4-的基团、吡啶基-(CH2)5-的基团、吡啶基-(CH2)6-的基团、吡啶基-(C(CH3)2)-的基团，例如吡啶基-CH2-的基团，其中吡啶基是未经取代或经取代的并且例如如下：
当R1表示(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R1基团的例子包括哌嗪基(C1-C6)烷基-的基团、哌啶基(C1-C6)烷基-的基团、吗啉代(C1-C6)烷基-的基团、四氢呋喃(C1-C6)烷基-的基团、或四氢吡喃(C1-C6)烷基-的基团，例如哌嗪基-(CH2)2-的基团、哌嗪基-CH2-的基团、哌嗪基-(CH2)3-的基团、哌嗪基-(CH2)4-的基团、哌啶基-(CH2)-的基团或哌啶基-(CH2)2-的基团，诸如
当R1表示未经取代或经取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R1基团的例子包括环丙基(C1-C6)烷基-的基团、环丙烯基(C1-C6)烷基-的基团、环丁基(C1-C6)烷基-的基团、环丁烯基(C1-C6)烷基-的基团、环戊基(C1-C6)烷基-的基团、环戊烯基(C1-C6)烷基-的基团、环己基(C1-C6)烷基-的基团、环辛基(C1-C6)烷基-的基团、环壬基(C1-C6)烷基-的基团、或环癸基(C1-C6)烷基-的基团，例如环己基-CH2-的基团，其中环己基是未经取代或经取代的，诸如：
当R1表示(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团时，可以提及的合适的R1基团的例子包括二氧代硫杂环丁烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团、哌嗪基-NH-(C1-C16)烷基-的基团、哌啶基-NH-(C1-C16)烷基-的基团、吗啉代-NH-(C1-C16)烷基-的基团、四氢呋喃基-NH-(C1-C16)烷基-的基团、或四氢吡喃基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，例如四氢吡喃基-NH-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-NH-(CH2)6-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)4-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-NH-(CH2)6-的基团，诸如
当R1表示(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团时，可以提及的合适的R1基团的例子包括二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团、哌嗪基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团、哌啶基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团、吗啉代-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团、四氢呋喃基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团、或四氢吡喃基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，例如四氢吡喃基-N(C(O)CH3)-(CH2)4-的基团、四氢吡喃基-N(C(O)CH3)-(CH2)6-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)CH3)-(CH2)4-的基团、二氧代硫杂环丁烷基-N(C(O)CH3)-(CH2)6-的基团，诸如
当R2表示(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，例如甲基、乙基、丙基诸如正丙基、丁基诸如正丁基。
当R2表示(C2-C6)烯基-的基团时，可以提及的合适R2基团的例子包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，例如乙烯基或丙烯基。
当R2表示(C2-C6)炔基-的基团时，可以提及的合适R2基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，例如乙炔基或丙炔基。
当R2表示(C1-C6)烷硫基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，例如丙硫基诸如CH3-(CH2)2-S-。
当R2表示(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基丙基、丁硫基乙基、戊硫基己基，例如CH3-S-(CH2)2-。
当R2表示(C1-C6)烷基-S(O)-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲基-S(O)-的基团、乙基-S(O)-的基团、丙基-S(O)-的基团、丁基-S(O)-的基团、戊基-S(O)-的基团、己基-S(O)-的基团，例如甲基-S(O)-的基团、乙基-S(O)-的基团或丙基-S(O)-的基团。
当R2表示(C1-C6)烷基-SO2-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲基-SO2-的基团、乙基-SO2-的基团、丙基-SO2-的基团、丁基-SO2-的基团、戊基-SO2-的基团、己基-SO2-的基团，例如甲基-SO2-的基团或乙基-SO2-的基团。
当R2表示(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲基-S(O)-甲基、乙基-S(O)-丙基、或戊基-S(O)-己基。
当R2表示(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲基-SO2-甲基-的基团、乙基-SO2-丙基-的基团、己基-SO2-丁基-的基团。
当R2表示(C1-C6)烷氧基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基诸如正丙氧基或异丙氧基、丁氧基诸如正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基、戊氧基诸如正戊氧基、异戊氧基或叔戊氧基、或己氧基诸如正己氧基、异己氧基或叔己氧基。
当R2表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基、丁氧基乙基，诸如CH3-CH2-O-CH2-或CH3-O-(CH2)2-。
当R2表示(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基乙基，
当R2表示(C3-C5)环烷基-O-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括环丙基-O-甲基、环丙基-O-乙基、环丙基-O-己基、环丙烯基-O-乙基、环丁基-O-甲基、环丁基-O-丙基、环丁烯基-O-丁基、环戊基-O-甲基、环戊基-O-乙基或环戊烯基-O-乙基，诸如环丁基-O-甲基或环戊基-O-乙基。
当R2表示(C1-C6)烷基-NH-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括甲基-NH-的基团、乙基-NH-的基团、丙基-NH-的基团、丁基-NH-的基团、戊基-NH-的基团或己基-NH-的基团，诸如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-。
当R2表示((C1-C6)烷基)2-N-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括(CH3)2-N-的基团、(C2H5)2-N-的基团、(CH3)(C2H5)N-的基团或(C3H7)2-N-的基团。
当R2表示(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括CH3-NH-CH2-的基团、CH3-CH2-NH-CH2-的基团、CH3-NH-C2H5-的基团、或C3H7-NH-CH2-的基团。
当R2表示((C1-C6)烷基)2-N-(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R2基团的例子包括(CH3)2-N-CH2-的基团、(CH3)(C2H5)N-CH2-的基团或(CH3)(C2H5)N-C3H7-的基团。
当R3表示(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R3基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，例如丙基、丁基、和戊基诸如异丙基、异丁基或异戊基。
当R3表示(C2-C6)烯基-的基团时，可以提及的合适的R3基团的例子包括：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，例如丙烯基诸如C(CH3)(＝CH2)-、丁烯基诸如(CH3)2C＝CH-或戊烯基诸如(CH3)2CH-CH＝CH-。
当R3表示(C2-C6)炔基-的基团时，可以提及的合适R3基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，例如乙炔基或丙炔基。
当R3表示(C1-C6)烷硫基-的基团时，可以提及的合适的R3基团的例子包括：甲硫基-的基团、乙硫基-的基团、丙硫基-的基团、丁硫基-的基团、戊硫基-的基团或己硫基，例如丙硫基-的基团诸如异丙硫基-的基团。
当R3表示-OR6基团并且R6是(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R6基团的例子包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或仲丁基。
当R3表示-OR6基团并且R6是其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团，可以提及的合适的R6基团的例子包括：CH3-O-(CH2)2-、CH3-[O-(CH2)2]2-、CH3-[O-(CH2)2]3-、CH3-[O-(CH2)2]4-、CH3-[O-(CH2)2]5-、CH3-[O-(CH2)2]6-、CH3-[O-(CH2)2]7-、CH3-[O-(CH2)2]8-、CH3-[O-(CH2)2]9、CH3-[O-(CH2)2]10-、CH3-[O-(CH2)2]11-、CH3-[O-(CH2)2]12-、CH3-[O-(CH2)2]13-、CH3-[O-(CH2)2]14-、CH3-[O-(CH2)2]15-、CH3-[O-(CH2)2]16-、CH3-[O-(CH2)2]17-、CH3-[O-(CH2)2]18-、CH3-[O-(CH2)2]19-、CH3-[O-(CH2)2]20-、CH3-[O-(CH2)2]21-、CH3-[O-(CH2)2]22-、CH3-[O-(CH2)2]23-、CH3-[O-(CH2)2]24-、CH3-[O-(CH2)2]25-、CH3-[O-(CH2)2]26-、CH3-[O-(CH2)2]27-、CH3-[O-(CH2)2]28-、CH3-[O-(CH2)2]29-、CH3-[O-(CH2)2]30-，诸如CH3-[O-(CH2)2]24-和CH3-O-(CH2)2-。
当R3表示-OR6基团并且R6是(C2-C6)烯基-的基团时，可以提及的合适的R6基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，例如丙烯基诸如CH＝CH-CH2-。
当R3表示-OR6基团并且R6是(C2-C6)炔基-的基团时，可以提及的合适的R6基团的例子包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，例如乙炔基或丙炔基。
当R3表示-OR6基团并且R6是(C3-C10)环烷基-的基团时，可以提及的合适的R6基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，例如环戊基。
当R3表示-OR6基团并且R6是苯基((C1-C6)烷基)-的基团时，可以提及的合适的R6基团的例子包括苄基(即，苯基甲基)、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基或苯基己基，例如苄基。
当R3表示-OR6基团并且R6是(C3-C10)元杂环烷基时，可以提及的合适的R6基团的例子包括哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、四氢呋喃、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、四氢噻吩、噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,5-噁二唑、噻二唑、1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、以及二噁唑基团，例如哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、和四氢呋喃基团，诸如四氢吡喃基团、四氢噻吩二氧化物基团、四氢噻吩基团、四氢噻吩氧化物基团、和四氢呋喃基，例如
当R3表示-NR7R8基团并且R7和R8与它们附接的氮一起形成未经取代或经取代的3-10元杂环烷基，可以提及的合适的-NR7R8基团的例子包括未经取代或经取代的哌嗪、吗啉代、或吡咯烷，例如未经取代或经取代的吡咯烷基，诸如
当R3表示-NR7R8基团并且R7和/或R8表示5-10元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团时，可以提及的合适的R7和/或R8基团的例子包括吡啶(C1-C6)烷基-的基团、呋喃(C1-C6)烷基-的基团、吡咯(C1-C6)烷基-的基团、噻吩(C1-C6)烷基-的基团、吡唑(C1-C6)烷基-的基团、噁唑(C1-C6)烷基-的基团、异噁唑(C1-C6)烷基-的基团、***(C1-C6)烷基-的基团、四唑(C1-C6)烷基-的基团、噁二唑(C1-C6)烷基-的基团、呋咱(C1-C6)烷基-的基团、噻唑(C1-C6)烷基-的基团、异噻唑(C1-C6)烷基-的基团、噻二唑(C1-C6)烷基-的基团、咪唑(C1-C6)烷基-的基团、嘧啶(C1-C6)烷基-的基团、哒嗪(C1-C6)烷基-的基团、和三嗪(C1-C6)烷基-的基团，例如呋喃基-CH2-的基团、呋喃基-(CH2)2-的基团、呋喃基-(CH2)3-的基团、呋喃基-(CH2)4-的基团、呋喃基-(CH2)5-的基团、呋喃基-(CH2)6-的基团，诸如
当R3表示-NR7R8基团时，其中R7和/或R8表示苯基(C1-C6)烷基-的基团，例如苄基以及其中所述苯基被至少一个取代基诸如一个NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团取代时，可以提及的合适的NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团的例子包括：
对于R3，当R9和R10与它们附接的氮原子一起形成未经取代或经取代的(C3-C10)元杂环烷基-的基团时，可以提及的合适的NR9R10基团的例子包括：哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、四氢呋喃、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、四氢噻吩、噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,5-噁二唑、噻二唑、1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、和二噁唑基团，例如吗啉代基团或哌嗪基，诸如
当R3表示(C3-C10)元杂环烷基-的基团时，可以提及的合适的3-10元杂环烷基的例子包括哌嗪、吗啉代、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡咯、硫杂环丁烷二氧化物、哌啶、四氢噻吩、四氢噻吩氧化物、四氢噻吩二氧化物、二氢呋喃、四氢呋喃、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、四氢噻吩、噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,5-噁二唑、噻二唑、1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、和二噁唑基团，例如四氢呋喃基、二氢吡咯基或二氢呋喃基，诸如
当R3表示(C3-C10)环烷基-的基团时，可以提及的合适的(C3-C10)环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，例如环戊烯基、环戊基、环己烯基或环己基，诸如
当R3表示未经取代或经取代的(C5-C10)元杂芳基-的基团时，可以提及的合适基团的例子包括吡啶、呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、异噁唑、***、四唑、噁二唑、呋咱、噻唑、异噻唑、噻二唑、咪唑、嘧啶、哒嗪、和三嗪基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基，诸如
当R3表示(C6-C10)芳基-的基团时，可以提及的合适的(C6-C10)芳基-的基团的例子包括萘基和苯基。
根据另一个实施方案，R3表示：
在本公开文本的意义中，可以提及的合适的其中n是从1至30的整数CH3-[O-(CH2)2]n-的基团的例子包括：CH3-O-(CH2)2-、CH3-[O-(CH2)2]2-、CH3-[O-(CH2)2]3-、CH3-[O-(CH2)2]4-、CH3-[O-(CH2)2]5-、CH3-[O-(CH2)2]6-、CH3-[O-(CH2)2]7-、CH3-[O-(CH2)2]8-、CH3-[O-(CH2)2]9、CH3-[O-(CH2)2]10-、CH3-[O-(CH2)2]11-、CH3-[O-(CH2)2]12-、CH3-[O-(CH2)2]13-、CH3-[O-(CH2)2]14-、CH3-[O-(CH2)2]15-、CH3-[O-(CH2)2]16-、CH3-[O-(CH2)2]17-、CH3-[O-(CH2)2]18-、CH3-[O-(CH2)2]19-、CH3-[O-(CH2)2]20-、CH3-[O-(CH2)2]21-、CH3-[O-(CH2)2]22-、CH3-[O-(CH2)2]23-、CH3-[O-(CH2)2]24-、CH3-[O-(CH2)2]25-、CH3-[O-(CH2)2]26-、CH3-[O-(CH2)2]27-、CH3-[O-(CH2)2]28-、CH3-[O-(CH2)2]29-、CH3-[O-(CH2)2]30-，诸如CH3-[O-(CH2)2]24-和CH3-O-(CH2)2。
在作为本公开文本主题的式(I)的化合物中，可以提及例如以下化合物：
(1)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(2)2-丁基-N7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(3)2-丁基-7-(异丙硫基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(4)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(5)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(6)7-(烯丙氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(7)7-(仲丁氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(8)7-丁氧基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(9)2-丁基-7-(环戊氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(10)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(11)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-4-胺；
(12)(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(13)2-丁基-7-异戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(14)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(15)2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(16)2-丁基-7-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(17)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(18)2-丁基-7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(19)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(20)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(21)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(22)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(23)1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(24)1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
(25)反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(26)1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(27)6-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈；
(28)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺；
(29)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)十一酰胺；
(30)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)戊酰胺；
(31)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺；
(32)1-(((1S,3S)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(33)1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(34)4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛；
(35)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇；
(36)2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(37)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(38)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(39)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(40)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(41)2-丁基-N7,N7,1-三甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(42)2-丁基-1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(43)2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(44)2-丁基-N7,1-二甲基-N7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(45)4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈；
(46)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(47)2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(48)2-丁基-7-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(49)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(50)2-丁基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(51)2-丁基-7-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(52)7-(苄氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(53)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(54)(S)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(55)2-丁基-7-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(56)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(57)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(58)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢噻吩-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(59)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(60)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(61)2-丁基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(62)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(63)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(64)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(65)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体A；
(66)2-丁基-7-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(67)2-丁基-7-(呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(68)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
(69)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体B；
(70)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(71)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7,N7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(72)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(73)2-丁基-7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(74)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(75)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(76)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(77)1-(5-氨基戊基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(78)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(79)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(80)1-苄基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(81)2-丁基-1-(环己基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(82)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(83)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(84)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)庚酰胺；
(85)(4-(1-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)吡咯烷-3-基)苯基)甲醇盐酸盐；
(86)2-丁基-7-异丙氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(87)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(88)2-丁基-N7-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(89)2-丁基-1-甲基-7-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(90)N7-苄基-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(91)2-丁基-1-甲基-N7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(92)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(93)4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-醇；
(94)2-丁基-N7-(3-(呋喃-2-基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(95)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(96)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(97)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(98)2-丁基-N7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(99)2-丁基-7-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(100)(1R,3R)-3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)环丁-1-醇二盐酸盐；
(101)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(102)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(103)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)丙酰胺；
(104)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(105)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(106)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)苯甲酰胺；
(107)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-甲氧基丙酰胺；
(108)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(109)2-丁基-1-(4-((己基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(110)2-丁基-1-(4-((癸基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(111)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸乙酯；
(112)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯；
(113)1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-乙基脲；
(114)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-乙酰胺基苄酯；
(115)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
(116)2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(117)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甘氨酸叔丁酯；
(118)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(119)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)丙酸叔丁酯；
(120)1-(4-(5,8,11-三氧杂-2-氮杂十二烷基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(121)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(122)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(123)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(124)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(125)2-丁基-1-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(126)2-丁基-1-(3-((环丁基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(127)2-丁基-1-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(128)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(129)3-((3-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(130)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(131)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(132)(E)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(133)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(134)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(135)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(137)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
(138)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(139)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(140)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(141)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(142)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(143)3-[(4-氨基环己基)甲基]-2-丁基-4-吡咯烷-1-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(145)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(146)3-(6-氨基己基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(147)2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(148)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(149)3-(4-氨基丁基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(150)2-丁基-4-异丙氧基-3-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)丁基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺盐酸盐；
(151)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(152)2-丁基-3-[4-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]丁基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(153)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(154)2-丁基-3-[6-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]己基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(155)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(156)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇盐酸盐；
(157)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇盐酸盐；
(158)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(159)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(160)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(161)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(162)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(165)2-丁基-7-异丙氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；或
其药学上可接受的盐。
在前面列出的化合物中，例如可以引用以下感兴趣的化合物：
(1)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(2)2-丁基-N7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(3)2-丁基-7-(异丙硫基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(4)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(5)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(6)7-(烯丙氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(7)7-(仲丁氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(8)7-丁氧基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(9)2-丁基-7-(环戊氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(10)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(11)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-4-胺；
(12)(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(13)2-丁基-7-异戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(14)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(15)2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(16)2-丁基-7-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(17)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(18)2-丁基-7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(19)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(20)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(25)反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(26)1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(27)6-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈；
(28)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺；
(29)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)十一酰胺；
(30)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)戊酰胺；
(31)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺；
(34)4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛；
(35)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇；
(37)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(48)2-丁基-7-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(49)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(50)2-丁基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(51)2-丁基-7-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(52)7-(苄氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(53)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(54)(S)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(55)2-丁基-7-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(56)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(57)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(58)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢噻吩-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(59)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(60)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(61)2-丁基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(62)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(63)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(64)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(65)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体A；
(66)2-丁基-7-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(67)2-丁基-7-(呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(68)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
(69)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体B；
(70)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(71)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7,N7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(72)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(73)2-丁基-7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(75)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(76)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(77)1-(5-氨基戊基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(78)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(79)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(80)1-苄基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(81)2-丁基-1-(环己基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(87)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(92)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(94)2-丁基-N7-(3-(呋喃-2-基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(97)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(105)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(107)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-甲氧基丙酰胺；
(111)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸乙酯；
(112)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯；
(113)1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-乙基脲；
(122)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(128)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(131)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(134)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(137)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(138)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(139)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(140)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(142)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(143)3-[(4-氨基环己基)甲基]-2-丁基-4-吡咯烷-1-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(146)3-(6-氨基己基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(148)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(149)3-(4-氨基丁基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(151)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(152)2-丁基-3-[4-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]丁基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(153)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(155)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(158)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(159)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(162)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(165)2-丁基-7-异丙氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；或
其药学上可接受的盐。在前面列出的化合物中，例如可以引用以下感兴趣的化合物：
(21)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(22)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(23)1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(24)1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
(32)1-(((1S,3S)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(33)1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(36)2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(38)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(39)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(40)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(41)2-丁基-N7,N7,1-三甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(42)2-丁基-1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(43)2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(44)2-丁基-N7,1-二甲基-N7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(45)4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈；
(46)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(47)2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(74)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(82)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(83)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(84)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)庚酰胺；
(85)(4-(1-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)吡咯烷-3-基)苯基)甲醇盐酸盐；
(86)2-丁基-7-异丙氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(88)2-丁基-N7-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(89)2-丁基-1-甲基-7-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(90)N7-苄基-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(91)2-丁基-1-甲基-N7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(95)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(98)2-丁基-N7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；以及
(99)2-丁基-7-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(100)(1R,3R)-3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)环丁-1-醇二盐酸盐；
(101)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(102)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(103)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)丙酰胺；
(104)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(106)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)苯甲酰胺；
(108)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(109)2-丁基-1-(4-((己基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(110)2-丁基-1-(4-((癸基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(114)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-乙酰胺基苄酯；
(115)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
(116)2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(117)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甘氨酸叔丁酯；
(118)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(119)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)丙酸叔丁酯；
(120)1-(4-(5,8,11-三氧杂-2-氮杂十二烷基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(121)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(123)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(124)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(125)2-丁基-1-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(126)2-丁基-1-(3-((环丁基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(127)2-丁基-1-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(129)3-((3-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(130)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(132)(E)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(133)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(135)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(141)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(145)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(147)2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(150)2-丁基-4-异丙氧基-3-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)丁基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺盐酸盐；
(154)2-丁基-3-[6-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]己基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(156)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇盐酸盐；
(157)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇盐酸盐；
(160)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(161)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺或其药学上可接受的盐。
在前面列出的化合物中，例如可以引用以下感兴趣的化合物：
(19)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(20)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(21)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(22)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(23)1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(24)1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
(25)反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(26)1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(28)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺；
(33)1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(35)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇；
(36)2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(39)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(40)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(43)2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(47)2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(156)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇盐酸盐；
(157)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇盐酸盐；
(159)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(161)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺或
其药学上可接受的盐。在前面列出的化合物中，例如可以引用以下感兴趣的化合物：
(91)2-丁基-1-甲基-N7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(93)4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-醇；
(95)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(96)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(97)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(98)2-丁基-N7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(123)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(141)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(145)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(160)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺或
其药学上可接受的盐。
根据本公开文本，式(I)的化合物可以例如通过以下方法制备，对应于方案1(SynMethod 1)、2(包括SynMethod 2、2a和2b)、3(SynMethod 3)和4(SynMethod4)。
这些方法也构成本公开文本的一部分并且在下文中详述。
使用下面描述的技术和材料或本领域技术人员已知的其他技术和材料合成具有不同取代基的式(I)的化合物以及其他相关化合物。另外，下面给出的溶剂、温度和其他反应条件可以根据本领域技术人员认为适当的方式而变化。
以下用于制备本公开文本化合物的通用方法任选地通过使用适当的试剂和条件以引入如下所述的式(I)中发现的各个部分来修改。
方案1：式(I)的化合物的制备-通用方法(SynMethod 1)
根据方案1，根据本公开文本的方法至少包括以下步骤：
(iB)提供式(II)的化合物，
(iiB)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(iB)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如本公开文本所定义，
其中R2如本公开文本所定义；
(iiiB)将从步骤(iiB)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义；
(ivB)将从步骤(iiiB)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如本公开文本所定义；
(vB)任选地使从步骤(ivB)获得的式(V)的化合物与R1-X反应以便获得式(Vb)的化合物，其中R1如本公开文本所定义，并且X表示卤素原子，例如氯、碘或溴原子,
其中R是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R1和R2如本公开文本所定义；
(viB)将从步骤(vB)获得的式(Vb)的化合物或从步骤(ivB)获得的式(V)的化合物(其中R1是氢原子)环化以便获得式(VIb)的化合物，
其中R1和R2如本公开文本所定义；
(viiB)将从步骤(viB)获得的式(VIb)的化合物二卤化以便获得式(VIIa)的化合物，
其中R1和R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiiB)对从步骤(viiB)获得的式(VIIa)的化合物进行亲核芳族取代以便获得式(VIIIa)的化合物，
其中R1和R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子；
(ixB)对从步骤(viiiB)获得的式(VIIIa)的化合物进行取代和/或偶联以便获得式(Ia)的化合物，
其中R1和R2如本公开文本所定义，并且R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团；
(xB)当R3a不是如本公开文本所定义的R3时，则使从步骤(ixB)获得的式(Ia)的化合物与任何合适的试剂在任何合适的条件下反应以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
所述途径允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、86、92、93、94、95、96、97、98和99。
方案2：式(I)的化合物的制备-通用方法(SynMethod 2、2a和2b)
根据方案2，根据本公开文本的方法至少包括以下步骤：
(i)提供式(II)的化合物，
(ii)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(i)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子；
(iii)将从步骤(ii)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子；
(iv)将从步骤(iii)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如本公开文本所定义或是氢原子；
(v)将从步骤(iv)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子；
(vi)将从步骤(v)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(vii)将从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物用式(AA)的化合物进行亲核芳族取代
其中两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，
以便获得式(VIII)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
(viii)对从步骤(vii)获得的式(VIII)的化合物进行取代和/或偶联反应以便获得式(IX)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
然后(ixAlpha，也称为ixα)使从步骤(viii)获得的式(IX)的化合物与R1a-X反应以便获得式(X)的化合物，其中R1a是如本公开文本所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1a如上此步骤(ixAlpha)中所定义；
或(ixBeta，也称为ixβ)使从步骤(viii)获得的式(IX)的化合物与式的环氧化物反应以便获得式(X)的化合物，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基，
其中R2如本公开文本所定义或是氢原子，R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1a如上步骤(ixAlpha)中所定义；
以及
(x)将从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物；并且当在脱保护之前式(X)的化合物中R2是氢原子时，所述氢通过化学修饰诸如金属化转化为如式(I)中所定义的R2，接着例如与烷基二硫化物或二甲基甲酰胺或N-溴琥珀酰亚胺反应，如果需要，其进一步经受其他化学反应，诸如氧化或还原胺化或亲核取代以得到所需的R2；
或(x)将从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得式(XI)的化合物
其中R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如本公开文本所定义，并且R1b是如本公开文本所定义的R1a或具有官能团诸如氨基、醇和醛的R1a；以及然后(xi)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从此步骤(x)获得的式(XI)的化合物以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物；
或(Gamma，也称为γ)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物以便获得式(XII)的化合物
其中R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如本公开文本所定义，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1b是通过还原胺化、还原、取代和/或氧化的如本公开文本所定义的R1a的衍生物；以及然后(x)将从步骤(Gamma)获得的式(XII)的化合物脱保护以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
如方案2所示，从式(X)的化合物，可有三种选择。
第一个选择在本公开文本中称为SynMethod 2。其仅包括步骤(x)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
第二个选择在本公开文本中称为SynMethod 2a。其包括步骤(x)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(XI)的化合物，以及然后步骤(xi)从如本公开文本所定义的式(XI)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
第三个选择在本公开文本中称为SynMethod 2b。其包括步骤(Gamma)(也称为步骤γ)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(XII)的化合物，以及然后步骤(x)从如本公开文本所定义的式(XII)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
所述途径SynMethod 2允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：19、20、21、22、23、24、25、27、32、33、34、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83和165。
所述途径SynMethod 2a允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：38、39、40、84、103、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、148、151、153和155。
所述途径SynMethod 2b允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：26、28、29、30、31、35、36、37、100至102、105、120至131、146、147、149、150、152、154、和156至160。
方案3：式(I)的化合物的制备-通用方法(SynMethod 3)
根据方案3，根据本公开文本的方法至少包括以下步骤：
(iA)提供式(II)的化合物
/>
(iiA)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(iA)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如本公开文本所定义，
其中R2如本公开文本所定义；
(iiiA)将从步骤(iiA)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义；
(ivA)将从步骤(iiiA)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如本公开文本所定义；
(vA)将从步骤(ivA)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义；
(viA)将从步骤(vA)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物；
其中R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiA)任选地使从步骤(viA)获得的式(VII)的化合物与R1-X反应以便获得式(VIIa)的化合物，其中R1如本公开文本所定义，并且X表示卤素原子，例如氯原子、碘原子或溴原子；
其中R1和R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiiA)对从步骤(viiA)获得的式(VIIa)的化合物或从步骤(viA)获得的式(VII)的化合物(其中R1是氢原子)进行亲核芳族取代以便获得式(VIIIa)的化合物，
其中R1和R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子；
(ixA)对从步骤(viiiA)获得的式(VIIIa)的化合物进行取代和/或偶联以便获得式(Ia)的化合物，
其中R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且R1和R2如本公开文本所定义；
(xA)当R3a不是如本公开文本所定义的R3时，则使从步骤(ixA)获得的式(Ia)的化合物与任何合适的试剂在任何合适的条件下反应以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
所述途径SynMethod 3允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：41、42、43、44、45、46、47、85、87、88、89、90和91。
方案4：式(I)的化合物的制备-通用方法(SynMethod 4)
根据方案4，根据本公开文本的方法至少包括以下步骤：
(i)提供式(II)的化合物，
(ii)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(i)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如本公开文本所定义，
/>
其中R2如本公开文本所定义；
(iii)将从步骤(ii)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义；
(iv)将从步骤(iii)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如本公开文本所定义；
(v)将从步骤(iv)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义；
(vi)将从步骤(v)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
然后(viialpha，也称为viiα)使从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物与R1a-X反应以便获得式(VIIIaa)的化合物，其中R1a是如本公开文本所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，
其中R2如本公开文本所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子，并且R1a如上此步骤(viialpha)中所定义；
或(viiBeta，也称为viiβ)使从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物与式的环氧化物反应以便获得式(VIIIaa)的化合物，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基
其中R2如本公开文本所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子，并且R1a如上步骤(viialpha)中所定义；
(viiiAA)将从步骤(viialpha)或步骤(viibeta)获得的式(VIIIaa)的化合物用式(AA)的化合物进行亲核芳族取代
其中两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，
以便获得式(IXaa)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子，R1a如上步骤(viialpha)所定义，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
(ixAA)对从步骤(viiiAA)获得的式(IXaa)的化合物进行取代和/或偶联反应以便获得式(X)的化合物，
其中R2如本公开文本所定义，R1a如上步骤(viialpha)所定义，R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
以及
(x)将从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物；
或(x)将从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得式(XI)的化合物
其中R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如本公开文本所定义，并且R1b是R1a或具有官能团诸如氨基、醇和醛的R1a；以及然后(xi)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从此步骤(x)获得的式(XI)的化合物以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物；
或(Gamma，也称为γ)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物以便获得式(XII)的化合物
其中R3a表示如本公开文本所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如本公开文本所定义，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1b是通过还原胺化、还原、取代和/或氧化的R1a的衍生物；以及然后(x)将从步骤(Gamma)获得的式(XII)的化合物脱保护以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
如方案4所示，从式(X)的化合物，可有三种选择。
第一个选择在本公开文本中称为SynMethod 4。其仅包括步骤(x)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
第二个选择在本公开文本中称为SynMethod 4a。其包括步骤(x)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(XI)的化合物，以及然后步骤(xi)从如本公开文本所定义的式(XI)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
第三个选择在本公开文本中称为SynMethod 4b。其包括步骤(Gamma)(也称为步骤γ)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物获得如本公开文本所定义的式(XII)的化合物，以及然后步骤(x)从如本公开文本所定义的式(XII)的化合物获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
所述途径SynMethod 4允许制备例如根据本公开文本的以下式(I)的化合物：132至135、137至145。
关于步骤(i)、(iA)和(iB)(方案1、2、3和4中未示出)：
式(II)的化合物是可商购的化合物，例如来自Fisher或Merck-Sigma公司，或可以通过技术人员熟知的任何方法制备。
关于步骤(ii)、(iiA)和(iiB)(分别为方案2(或4)、3和1)：
如本公开文本所定义的化合物(II)的环化步骤(ii)、(iiA)和(iiB)允许获得如本公开文本所定义的式(III)的化合物。
例如，化合物(II)的环化步骤(ii)、(iiA)和(iiB)可以通过使用R2-C(OCH3)3(其中R2如本公开文本所定义(步骤(ii)、(iiA)和(iiB))或是氢原子(步骤(ii)))作为试剂并且进一步在溶剂诸如二甲苯、乙腈、二噁烷、甲苯或其混合物(例如，二甲苯和乙腈的混合物)的存在下在热下(即，在从25℃至200℃，例如从85℃至150℃范围内的温度下)来进行。
化合物(II)的环化步骤(ii)、(iiA)和(iiB)也可以通过使用R2-COCl(其中R2如本公开文本所定义(步骤(ii)、(iiA)和(iiB))或是氢原子(步骤(ii)))作为试剂在乙酸乙酯(EtOAc)中在室温下以及然后用氢化钠(NaH)在二甲基甲酰胺(DMF)中处理，然后在回流下加热来进行。
关于步骤(iii)、(iiiA)和(iiiB)(分别为方案2(或4)、3和1)：
如本公开文本所定义的式(III)的化合物上存在的腈基的水解步骤(iii)、(iiiA)和(iiiB)允许获得如本公开文本所定义的式(IV)的化合物。
例如，式(III)的化合物的腈基的水解步骤(iii)、(iiiA)和(iiiB)可以在酸诸如硫酸、盐酸或其混合物的存在下，在水的存在(水回流)或在水和其他有机溶剂(诸如二噁烷)的存在下，例如在水中的硫酸的存在下，在热(即，在从25℃至150℃范围内的温度下，例如在100℃下)下进行。
式(III)的化合物的腈基的水解步骤(iii)、(iiiA)和(iiiB)也可以在回流的氢氧化钠中进行，然后用盐酸酸化。
关于步骤(iv)、(ivA)和(ivB)(分别为方案2(或4)、3和1)：
如本公开文本所定义的式(IV)的化合物上存在的羧酸官能团的酯化步骤(iv)、(ivA)和(ivB)允许获得如本公开文本所定义的式(V)的化合物。
例如，式(IV)的化合物上存在的羧酸官能团的酯化步骤(iv)、(ivA)和(ivB)可以在氯化剂诸如亚硫酰氯(SOCl2)、三氯化磷(PCl3)、五氯化磷(PCl5)、草酰氯或其混合物，例如SOCl2的存在下并且在伯醇R-OH(其中R是C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基)，诸如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，例如甲醇)的存在下，例如在SOCl2和甲醇中，在从25℃至100℃范围内的温度下，例如在60℃下进行。
式(IV)的化合物上存在的羧酸官能团的酯化步骤(iv)、(ivA)和(ivB)也可以在H2SO4、H2O、MeOH(甲醇)的存在下在100℃下进行。
关于步骤(vB)(方案1)：
步骤(vB)从如本公开文本所定义的式(V)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(Vb)的化合物。
步骤(vB)是任选步骤，如果需要其中R1如本公开文本所定义(即，R1不只是氢原子)的式(Vb)的化合物，则可以进行所述步骤。
换句话说，式(V)的化合物(对应于R1是氢原子)：
-可以直接经受步骤(viB)以便提供式(VIb)的化合物，其中R1和R2如本公开文本所定义，
或
-可以经受步骤(vB)以便提供式(Vb)的化合物，其中R1和R2如本公开文本所定义，并且然后使由此获得的式(Vb)的化合物经受步骤(viB)以便提供式(VIb)的化合物，其中R1和R2如本公开文本所定义。
取决于所希望的化合物，技术人员将选择进行更适当的步骤。
例如，步骤(vB)可以在R1-X(其中R1和X如本公开文本所定义)的存在下并且进一步在碱诸如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠的存在下，例如在碳酸钾中，在溶剂诸如二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)或其混合物中，例如在二甲基甲酰胺中，诸如在碳酸钾和二甲基甲酰胺的存在下在从0℃至150℃，例如从25℃至130℃下进行。
关于步骤(v)、(vA)和(viB)(分别为方案2(或4)、3和1)：
环化步骤(v)、(vA)和(viB)分别从如本公开文本所定义的式(V)的化合物、(V)或(Vb)允许分别获得如本公开文本所定义的式(VI)、(VI)和(VIb)的化合物。
例如，环化步骤(v)、(vA)和(viB)可以在试剂诸如水合肼的存在下，在溶剂诸如甲醇、乙醇或其混合物(例如，甲醇)的存在下，诸如在肼、水和甲醇的存在下，在热下即在从25℃至150℃，例如从60℃至85℃范围内的温度下进行。
关于步骤(vi)、(viA)和(viiB)(分别为方案2(或4)、3和1)：
二卤化步骤(vi)、(viA)和(viiB)分别从如本公开文本所定义的式(VI)、(VI)或(VIb)的化合物允许分别获得如本公开文本所定义的式(VII)、(VII)和(VIIa)的化合物。
例如，二卤化步骤(vi)、(viA)和(viiB)可以在试剂诸如三氯氧磷(POCl3)、五氯化磷(PCl5)或其混合物(例如POCl3)的存在下，在溶剂诸如N,N-二甲基苯胺的存在下，诸如在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺的存在下，在热下即在从80℃至160℃，例如从100℃至110℃范围内的温度下进行。
二卤化步骤(vi)、(viA)和(viiB)也可以在三氯氧磷和五氯化磷的混合物存在下在回流温度下进行。
关于步骤(vii)(方案2)：
步骤(vii)从如本公开文本所定义的式(VII)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(VIII)的化合物。
步骤(vii)是亲核芳族取代，其例如在诸如丁醇、异戊醇、异丙醇或其混合物(例如，丁醇)的溶剂的存在下，在碱诸如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU(例如，N,N-二异丙基乙胺)的存在下，诸如在N,N-二异丙基乙胺和丁醇的存在下，在热下即在从80℃至200℃，例如从120℃至130℃范围内的温度下，或还有在N-甲基-吡咯烷酮的存在下在130℃下或在TEA、二甲基乙酰胺的存在下从室温至50℃以及在式(AA)的化合物的存在下进行，
其中G1表示氢原子或甲氧基。有利地，为了提高反应速度，式(AA)中的两个G1基团各自是甲氧基。
关于步骤(viiA)(方案3)：
步骤(viiA)从如本公开文本所定义的式(VII)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(VIIa)的化合物。
步骤(viiA)是任选步骤，如果需要其中R1如本公开文本所定义(即，R1不只是氢原子)的式(VIIa)的化合物，则可以进行所述步骤。
换句话说，式(VII)的化合物(对应于R1是氢原子)：
-可以直接经受步骤(ViiiA)以便提供式(VIIIa)的化合物，其中R1、R2和HAL如本公开文本所定义，或
-可以经受步骤(viiA)以便提供式(VIIa)的化合物，其中R1、R2和HAL如本公开文本所定义，并且然后使由此获得的式(VIIa)的化合物经受步骤(viiiA)以便提供式(VIIIa)的化合物，其中R1、R2和HAL如本公开文本所定义。
取决于所希望的化合物，技术人员将选择进行更适当的步骤。
步骤(viiA)可以在R1-X(其中R1和X如本公开文本所定义)的存在下，诸如在甲基碘(MeI)的存在下，在丙酮和K2CO3的存在下，在室温(25℃)下，或在如本公开文本所定义的R1-X的存在下，在Cs2CO3、1,4-二噁烷中从室温(25℃)至120℃进行。
关于步骤(viialpha，也称为viiα)和步骤(viibeta，也称为viiβ)(方案4)：
步骤(viialpha)或步骤(viibeta)从如本公开文本所定义的式(VII)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(VIIIaa)的化合物。
步骤(viialpha)可以在R1a-X的存在下进行，其中R1a是如本公开文本所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
步骤(viibeta)可以在式的环氧化物的存在下进行，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基。
关于步骤(viiiAA)(方案4)：
步骤(viiiAA)从如本公开文本所定义的式(VIIIaa)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(IXaa)的化合物。
步骤(viiiAA)是亲核芳族取代，其例如在诸如丁醇、异戊醇、异丙醇或其混合物(例如，丁醇)的溶剂的存在下，在碱诸如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU(例如，N,N-二异丙基乙胺)的存在下，诸如在N,N-二异丙基乙胺和丁醇的存在下，在热下即在从80℃至200℃，例如从120℃至130℃范围内的温度下，或还有在N-甲基-吡咯烷酮的存在下在130℃下或在TEA、二甲基乙酰胺的存在下从室温至50℃以及在式(AA)的化合物的存在下进行，
其中G1表示氢原子或甲氧基。有利地，为了提高反应速度，式(AA)中的两个G1基团各自是甲氧基。
关注步骤(viiiA)和(viiiB)(分别为方案3和1)：
在方案1中，将步骤(viiiB)应用于如本公开文本所定义的式(VIIa)的化合物以获得如本公开文本所定义的式(VIIIa)的化合物。
在方案3中，取决于所希望的化合物，步骤(viiiA)可以应用于从如本公开文本所定义的步骤(viiA)获得的式(VIIa)的化合物，其中HAL、R1和R2如本公开文本所定义，或应用于从如本公开文本所定义的步骤(viA)获得的式(VII)的化合物，其中HAL和R2如本公开文本所定义，以便获得如本公开文本所定义的式(VIIIa)的化合物。
例如，亲核芳族取代步骤(viiiA)和(ViiiB)在碱诸如氨(NH3)的存在下，例如在水、醇、二噁烷或其混合物的存在下，诸如在氨和水的存在下，在热下(即在从25℃至200℃范围内的温度下，例如在150℃下)进行。
关于步骤(viii)(方案2)：
步骤(viii)从如本公开文本所定义的式(VIII)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(IX)的化合物。
例如，步骤(viii)可以在溶剂诸如异丙醇中的试剂诸如醇化物(例如，丙-2-醇化钠(iPrONa)，例如丙-2-醇化钠)的存在下，例如在丙-2-醇化钠/异丙醇中，在热下即在从50℃至200℃，例如从150℃至170℃范围内的温度下进行。
关于步骤(ixAA)(方案4)：
步骤(ixAA)从如本公开文本所定义的式(IXaa)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(X)的化合物。
例如，步骤(ixAA)可以在溶剂诸如异丙醇中的试剂诸如醇化物(例如，丙-2-醇化钠(iPrONa)，例如丙-2-醇化钠)的存在下，例如在丙-2-醇化钠/异丙醇中，在热下即在从50℃至200℃，例如从150℃至170℃范围内的温度下进行。
关注步骤(ixA)和(ixB)(分别为方案3和1)：
取代和/或偶联步骤(ixA)和(ixB)从如本公开文本所定义的式(VIIIa)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(Ia)的化合物。
取代和/或偶联步骤(ixA)和(ixB)可以是任何适当的化学反应，其涉及分子的脱卤化，例如作为烷基化、亲核芳族取代、和/或偶联诸如铃木(Suzuki)偶联，例如在R3a-Y的存在下反应，其中R3a表示如根据本公开文本的式(I)中定义的R3或是羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛和酮保护基团，并且Y表示羟基、胺、硼酸。
关注步骤(xA)和(xB)：(分别为方案3和1)：
步骤(xA)和(xB)从如本公开文本所定义的式(Ia)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。应当理解，如果在分别由步骤(ixA)和步骤(ixB)获得的式(Ia)的化合物中R3a是R3，则不需要分别进行步骤(xA)或步骤(xB)。
因此，可以使式(Ia)的化合物(其中R3a不是如本公开文本所定义的R3)与任何合适的试剂在任何合适的条件下反应以便获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。例如，这些步骤可以选自还原步骤、脱保护步骤、水解步骤、氧化步骤及其组合，应理解如果需要的话，这些步骤可以仅进行一次或几次。所有这些步骤都是本领域技术人员熟知的。
关于步骤(ixAlpha，也称为ixα)和步骤(ixBeta，也称为ixβ)(方案2)：
步骤(ixAlpha)或步骤(ixBeta)从如本公开文本所定义的式(IX)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(X)的化合物。
步骤(ixAlpha)可以在R1a-X的存在下进行，其中R1a是如本公开文本所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。
步骤(ixBeta)可以在式的环氧化物的存在下进行，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基。
关于步骤(Gamma，也称为γ)(方案2，SynMethod 2b，或方案4，SynMethod 4b)：
步骤(Gamma)从如本公开文本所定义的式(X)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(XII)的化合物。
步骤(Gamma)可以是还原、还原胺化、亲核取代、和/或氧化。
关于步骤(x)(方案2或方案4)：
可以进行脱保护步骤(x)以便脱保护与咪唑并哒嗪环的哒嗪部分连接的氨基以及任选地，如果适用的话，对应于R1a和/或R3a的受保护基团。
换句话说，步骤(x)可以从如本公开文本所定义的式(X)的化合物或从如本公开文本所定义的式(XII)的化合物进行以获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物，或可以从如本公开文本所定义的式(X)的化合物进行以获得如本公开文本所定义的式(XI)的化合物。
例如，步骤(x)可以在酸诸如三氟乙酸(TFA)、盐酸或其混合物(例如，TFA)的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、二噁烷、四氢呋喃(THF)或其混合物(例如，DCM)中，例如在TFA和DCM中的存在下进行。
关于步骤(xi)(方案2，SynMethod2a，或方案4，SynMethod4a)：
步骤(xi)从如本公开文本所定义的式(XI)的化合物允许获得如本公开文本所定义的式(I)的化合物。
步骤(xi)可以是还原、还原胺化、亲核取代、和/或氧化。如本公开文本所定义的具体的式(I)的化合物指示在表1中(编号、化学名称和式)并且在下文中进一步详述。在表2中，还指示了1H NMR、保留时间和液相色谱/质谱。
表2的1H NMR是如实验部分中定义的1H NMR波谱(400MHz，以ppm计的δ，DMSO-d6)。
表2的液相色谱/质谱(LC/MS)是根据实验部分中描述的七种方法之一获得的。
表2的保留时间(RT)以分钟计定义。
表1：
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表2
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在作为本公开文本主题的式(VIIa)、(VIII)、(VIIIa)和(IX)的中间体化合物或其药学上可接受的盐中，可以提及例如如下表3所示的以下化合物：
表3：
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在下表4中，还指示了1H NMR、保留时间和液相色谱/质谱。
表4的1H NMR是如实验部分中定义的1H NMR波谱(400MHz，以ppm计的δ，DMSO-d6)。
表4的液相色谱/质谱(LC/MS)是根据实验部分中描述的七种方法之一获得的。
表4的保留时间(RT)以分钟计定义。
表4：
以下实施例描述了根据本公开文本的一些化合物的制备。以下示例的化合物的数量与上表1和表3中给出的数量相匹配。除非另有说明，否则所有反应均在惰性气氛下进行。
在以下实施例中，当未指定起始产物的来源时，应理解所述产物是已知化合物。
实施例
在制备和实施例中，使用以下缩写：ACN、MeCN或CH3CN：乙腈
CDCl3：氘化氯仿
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et2O：***
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HBTU：(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt：羟基苯并***
iPrOH：异丙醇
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
MeOH：甲醇
Me-THF：甲基四氢呋喃
MgSO4：硫酸镁
MS：质谱法
MTBE：甲基叔丁基醚
NaCl：氯化钠
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
nBuLi：正丁基锂
rt：室温
RT：保留时间
NMR：核磁共振
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Ti(iPrO)4：异丙醇钛(IV)
TLC：薄层色谱法
TMS：四甲基硅烷
h或hr：小时
材料和方法
通过TLC监测合成反应的进程。板由玻璃制成并且涂覆有Merck 60F254硅胶。洗脱后，在254nm的紫外光下观察板。
使用Biotage Initiator 8EXP微波机器进行微波反应。必要时，在来自Merck的Biotage Isolera色谱仪或Spot 2色谱仪上纯化产物。使用的柱是Merck 15-40μm二氧化硅柱(2.5g至800g)。
分析
质谱法(MS)：
方法A：
在Waters UPLC-SQD上获得光谱。
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾
-柱：ACQUITY CORTECS C18+-1.6μm-2.1x50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：40℃
-流速：1mL/min
-梯度(3min)：在2.0min内从2％至100％ B；2.6min：100％ B；2.7min：2％ B
方法A已用于化合物：2、9、35、65、69、86、87和91。
方法B：
在Waters UPLC-SQD上获得光谱。
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾
-柱：ACQUITY CORTECS C18+-1.6μm-2.1x50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％ TFA)B：CH3CN(0.1％ TFA)
-柱温：40℃
-流速：1mL/min
-梯度(10min)：1min 2％ B，在6.5min内从2％至100％ B；1.7min：100％ B；在0.1min内从100％ B至2％ B；1.7min：2％ B
方法B已用于化合物：68。
方法N：
在Waters UPLC-SQD2上获得光谱：
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾。
-柱ACQUITY CSH C18-1.7μm-2.1x50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：60℃
-流速：1mL/min
-梯度(2.5min)：在2.1min内从3％至100％ B；2.45min：100％ B；2.50min：3％ B
方法N已用于化合物：1、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、88、89、90、92、93、94、95、96、97、101、102、103、104、105、107至117、120、121、124至135、137至146、149、150、152至161、163至165；中间体：(IA)、(IB)、(J)、(K)、(L)、(M)和(N)。
方法N1：
在Waters UPLC-SQD2上获得光谱：
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾。
-柱ACQUITY CSH C18-1.7μm-2.1x50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：60℃
-流速：1mL/min
-梯度(10min)：在8.6min内从3％至100％ B；9.6min：100％ B；9.8min：3％ B
方法N1已用于化合物：106。
方法O：
在WATERS QUATTRO PREMIER上获得光谱
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾
-柱：ACQUITY MSS T3-1.8μm-2.1x50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：55℃
-流速：0.9ml/min
-梯度(3.7min)：在3min内5％至100％ B；3.1min：5％ B
方法O已用于化合物：80、81、82、83、84、100、118、119、147和中间体(O)。
方法P：
在Waters XeVo-QTof上获得光谱
电离：正模式(ES+)电喷雾。
-柱ACQUITY BEH C18-1.7μm-2.1x100mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：45℃
-流速：0.6mL/min
-梯度(5.3min)：0.3min 5％ B；在3.7min内从5％至100％ B；0.6min：100％ B；0.7min：5％ B
方法P已用于化合物：16、42和85。
方法M：
在Agilent 1200&6110B上获得光谱
电离：正模式(ES+)电喷雾。
-Kinetex C18 50*2.1mm，5μm
-溶剂：A：H2O+0.037％(v/v)TFA B：ACN+0.018％(v/v)TFA
-柱温：40℃
-流速：1mL/min
-梯度(5min)：在3min内从5％至95％ B；1min：95％ B；1.50min：5％ B
方法M已用于中间体：(A)、(B)和(E)，以及用于化合物：122、123、148、151和162。
方法Z：
在具有PDA检测器的Waters Acquity UPLC***上获得光谱
电离：正和/或负模式(ES+/-)电喷雾
-Acquity BEH C18柱(50mm x 2.1mm)1.7μm
-溶剂：A：H2O(0.05％甲酸)B：CH3CN(0.05％甲酸)
-柱温：35℃
-流速：0.6mL/min
-梯度(4min)：0.4min：3％ B；在1.6min内从3％至98％ B；1.5min：98％ B；0.50min：3％ B
方法Z已用于中间体：(F)、(G)和(H)。
1H核磁共振(NMR)
在Brüker Avance和/或Varian G波谱仪(300MHz、400MHz、500MHz或600MHz)上在氘化DMSO中记录1H NMR波谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参考，化学位移以单位(ppm)表示。对于波谱的解释，使用以下缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，sext＝六重峰，dd＝双双峰，ddd＝双双双峰，m＝多重峰，ax.＝轴向，equat.＝赤道。
制备
根据下述方案合成以下所有化合物。
中间体(E)的制备：
制备1：中间体(A)2-丁基-1H-咪唑-4,5-二甲腈
将(Z)-2,3-二氨基丁-2-烯腈(45.0g，416mmol，1.00当量)和1,1,1-三甲氧基戊烷(67.5g，416mmol，1.00当量)在MeCN(90.0mL)中的悬浮液在油浴中搅拌，并且将其在85℃下保持6h。在此时间结束时，将反应混合物通过在减压下蒸发浓缩。将此化合物全部溶解在二甲苯(90.0mL)中，并且将所得溶液在保持在150℃的油浴中搅拌8h。将混合物浓缩以得到残余物，将其过滤并且用甲苯洗涤。然后将滤饼干燥以得到预期产物。将产物不经任何纯化而用于下一步骤。中间体(A)(63.0g，87％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，CDCl3)：2.82(t,J＝7.6Hz,15.2Hz,2H),1.72-1.80(m,2H),1.36-1.45(m,2H),0.93-0.97(m,3H)。
MS方法M：RT＝1.019min，m/z 175.1(M+H)+。
制备2：中间体(B)2-丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酸
/>
将化合物(A)(63.0g，362mmol，1.00当量)在H2SO4(284mL)和H2O(126mL)中的溶液在100℃下搅拌8h。通过TLC观察到一个具有较低极性的主要新点。使用10％氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至9-10。将混合物过滤，并且将滤饼浓缩以得到预期产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。获得呈黑棕色固体的中间体(B)(76.5g，99.7％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：2.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.57-1.63(m,2H),1.19-1.28(m,2H),1.27-1.33(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,14.8Hz,2H)。
MS方法M：RT＝1.163min，m/z 213.1(M+H)+。
制备3：中间体(C)2-丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
向化合物(B)(76.5g，361mmol，1.00当量)在MeOH(230mL)中的混合物中缓慢地添加SOCl2(214g，1.80mol，131mL，5.00当量)并且脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在40℃-45℃下在N2气氛下搅拌12h。将混合物冷却并且然后缓慢倒入冷水(500mL)中。通过添加10％氢氧化钠溶液将其中和。然后将混合物用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将粗制产物不经进一步纯化而用于下一步骤。获得呈黑棕色固体的中间体(C)(81.0g，93.5％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：3.87(s,6H),2.77(t,J＝8.0Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.30-1.40(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备4：中间体(D)2-丁基-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮
将化合物(C)(81.0g，337mmol，1.00当量)、NH2NH2.H2O(51.7g，1.01mol，50.2mL，98.0％纯度，3.00当量)在MeOH(243mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，并且然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且用甲醇洗涤。将此材料悬浮在水(1.00L)中，加热至85℃，并且然后通过添加浓HCl(100mL)使得呈酸性。在85℃下搅拌12小时后，将混合物冷却并且将白色产物抽滤并且用水洗涤。将粗制产物不经进一步纯化而用于下一步骤。获得呈灰白色固体的中间体(D)(49.5g，70.5％产率)。
制备5：中间体(E)2-丁基-4,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
向化合物(D)(49.5g，238mmol，1.00当量)在POCl3(248mL)中的冷却溶液中添加N,N-二甲基苯胺(50.0mL)，并且将反应混合物在下110℃搅拌90min。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物倒入冷水(2.00L)中并且用固体碳酸氢钠将pH调节至7并且用EtOAc(2x1L)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将MTBE(200mL)中的残余物搅拌2h。将悬浮液过滤，并且收集滤饼。获得呈黄色固体的中间体(E)(54.5g，92.0％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，CDCl3)：3.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.97(m,2H),1.40-1.49(m,1H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS方法M：RT＝2.161min，m/z 245.0(M+H)+。
中间体(H)的制备：
制备6：中间体(F)2-丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
向中间体(C)(300g，1.25mol)在DMF(3.5L)中的溶液中添加K2CO3(260g，1.88mol)并且在室温下搅拌1h，然后添加4-甲氧基苄基氯(244.6g，1.56mol)并且在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(5L)中，用EtOAc(2x3L)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状物的中间体(F)(450g，粗品)，将其按原样用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，CDCl3)：6.95(d,J＝8.8Hz,2H)6.84(d,J＝8.6Hz,2H)5.31(s,2H)3.91(s,3H)3.81(s,3H)3.78(s,3H)2.68-2.64(t,2H)1.36-1.63(m,2H)1.37-1.31(m,2H)0.89-0.84(t,3H)。
MS：方法Z，TR＝1.97min，m/z 361.1(M+H)+。
制备7：中间体(G)2-丁基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5,6-二氢咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮。
向中间体(F)(450g，1.25mol)在甲醇(1.3L)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(175.2g，3.49.8mol)并且加热至75℃持续5h。将反应混合物冷却至室温，用Et2O(1L)稀释，并且将沉淀的固体过滤并且干燥以提供呈灰白色固体的中间体(G)(250g，61.7％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：7.17(d,J＝8.8Hz,2H)6.89(d,J＝8.4Hz,2H)6.87-6.64(bs,2H)5.68(s,2H)3.72(s,3H)2.69-2.65(t,2H)1.59-1.54(m,2H)1.32-1.23(m,2H)0.83-0.8(t,3H)。
MS：方法Z：RT＝1.59min，m/z 329.1(M+H)+。
制备8：中间体(H)2-丁基-4,7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪。
向中间体(G)(70g，213.4mmol)在POCl3(620mL，8.8体积)中的冷却溶液中添加N,N-二甲基苯胺(140mL，2体积)并且将反应混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，倒入冷水(5L)中并且用固体Na2CO3将pH调节至7并且用EtOAc(2x3L)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗制产物与Et2O(200mL)一起磨碎2h，过滤并且干燥以提供呈淡黄色固体的中间体(H)(38g，48.5％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，CDCl3)：6.92-6.85(m,4H)5.68(s,2H)3.79(s,3H)2.91-2.87(t,2H)1.82-1.78(m,2H)1.44-1.38(m,2H)0.93-0.89(t,3H)。
MS：方法Z，m/z 365.3(M+H)+。
制备9：中间体(IA)2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺，和中间体(IB)2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐
中间体(IA)2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
/>
将中间体(H)(5g，13.7mmol)和氨溶液(10mL，35％)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在150℃下在微波下在6小时内加热。将所得混合物过滤并且用水洗涤以得到5g粗制产物，将其通过在EtOH中重结晶纯化以提供呈白色固体的中间体(IA)(2.15g，45％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；1.32(m,2H)；1.64(m,2H)；2.83(m,2H)；3.72(s,3H)；5.65(s,2H)；6.71(s宽,2H)；6.91(d,J＝8.9Hz,2H)；6.96(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.22；[M+H]+346；ES-[MH-+HCO2H]-：m/z 390。
中间体(IB)2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐
将中间体(H)(5g，13.7mmol)和氨溶液(25mL，35％)的混合物引入高压釜中。将悬浮液在150℃下在25巴的内部压力下在6h内加热并且然后在不加热的情况下保持过夜。将所得沉淀物过滤并且将滤饼溶解在HCl二噁烷(200mL，4N)中，将其在减压下浓缩至1/10体积。将新沉淀物过滤，用EtOAc洗涤，并且在30℃下在真空下干燥过夜至中间体(IB)(3.65g，54％产率)，将其直接用于以下步骤。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7Hz,3H),1.32(sxt,J＝7Hz,2H),1.63(quin,J＝8Hz,2H),2.90(t,J＝8Hz,2H),3.73(s,3H),5.75(s,2H),6.92(d,J＝9Hz,2H),7.07(d,J＝9Hz,2H),8.97(br s,2H),15.13(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.22；[M+H]+346；ES-[MH-+HCO2H]-：m/z 390。
制备10：中间体(J)2-丁基-4,7-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
向中间体(E)(4.9g，20mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.29g，60mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30min。然后向其中添加甲基碘(1.9mL，30mmol)并且将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤，用丙酮(2x20mL)和DCM(2x20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到6.75g黄色固体。将固体溶解在EtOAc(250mL)中并且用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到5.1g黄色固体。将产物通过硅胶柱色谱法在Merck筒柱(300g，15-40μm二氧化硅)上使用DCM/MeOH/CH3CN(96/2/2)混合物作为洗脱剂进行纯化以提供呈黄色固体的预期产物(J)(3.64g，70％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；1.43(m,2H)；1.79(m,2H)；3.00(m,2H)；4.04(s,3H)。
MS方法N：RT(min)：1.32；[M+H]+259。
制备11：中间体(K)2-丁基-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将中间体(J)(3.64g，14mmol)和氨溶液(100mL，35％)的混合物引入高压釜中并且在150℃下在35巴下加热6小时。将固体溶解在100mL MeOH中并且在真空下浓缩以得到4.16g粗制产物。将产物倒入水(100mL)中并且在室温下搅拌1h。将悬浮液过滤，用水洗涤并且干燥以提供呈米色固体的预期产物(K)(1.44g，43％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；1.41(m,2H)；1.74(m,2H)；2.90(m,2H)；3.95(s,3H)；6.63(s宽,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.84；[M+H]+240。
制备12：中间体(L)2-丁基-7-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向中间体(E)(15g，61.20mmol)在正丁醇(150mL)中的溶液中添加DIPEA(107mL，612.63mmol)和双(2,4-二甲氧基苄基)胺(7g，22.1mmol)。将反应混合物在1小时内回流。添加另外5g(15.8mmol)双(2,4-二甲氧基苄基)胺并且继续加热1小时。将此操作再重复两次(2x5g，31.5mmol)。将所得混合物加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩以去除大部分正丁醇。将残余物用DCM(500mL)稀释，然后用H2O(250mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到38.8g粗制产物。将残余物通过色谱法在Merck筒柱(800g 15-40μm二氧化硅)上使用DCM/丙酮96/4至90/10作为洗脱剂进行纯化以得到呈淡黄色固体的化合物(L)(12g，37％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.28(m,2H)；1.68(m,2H)；2.82(t,J＝7.6Hz,2H)；3.72(s,12H)；5.07(s宽,4H)；6.39(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.54(d,J＝2.4Hz,2H)；6.95(d,J＝8.4Hz,2H)；13.35(s宽,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.59；[M+H]+526。
制备13：中间体(M)2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
向中间体(L)(4g，7.60mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液中添加异丙醇钠(3.74g，45.62mmol)和2-丙醇(30mL，1.05mol)。将混合物在170℃下在18巴下加热7小时。将反应混合物冷却并且过滤，并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗制产物用EtOAc(150mL)溶解，然后用H2O(2x75mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到4.37g产物。将残余物通过色谱法在Merck筒柱(200g 15-40μm二氧化硅)上用EtOAc/庚烷(55/45)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的化合物(M)(2.11g，50％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；1.26(m,2H)；1.37(d,J＝6.2Hz,6H)；1.66(m,2H)；2.77(t,J＝7.6Hz,2H)；3.70(s,6H)；3.71(s,6H)；5.00(s宽,4H)；5.41(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.38(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.94(d,J＝8.4Hz,2H)；13.01(s宽,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.58；[M+H]+550。
制备14：中间体(N)2-丁基-7-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向在微波小瓶中的中间体(E)(1.6g，6.53mmol)在正丁醇(8mL)中的溶液中添加DIPEA(3.42mL，19.58mmol)和双(4-甲氧基苄基)胺(1.68g，6.53mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5min，并且然后在150℃下在微波下在6h内加热。冷却至室温后，将反应混合物过滤。并且将滤液在真空下浓缩以得到3.75g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(150g15-40μm二氧化硅)上使用庚烷/EtOAc 90/10至20/80作为洗脱剂进行纯化以得到呈淡黄色固体的化合物(N)(1.25g，41％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7Hz,3H),1.31(sxt,J＝7Hz,2H),1.72(quin,J＝8Hz,2H),2.86(t,J＝7Hz,2H),3.72(s,6H),5.08(br s,4H),6.86(d,J＝9Hz,4H),7.19(d,J＝9Hz,4H),13.45(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.78；[M+H]+466。
制备15：中间体(R)2-丁基-N,N-bis,4-甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
在搅拌下向异丙醇(11mL)的溶液中添加钠(418.6mg，18.03mmol)，将混合物在70℃下加热直到氢气鼓泡结束。热异丙醇钠溶液快速添加到含有在二噁烷(8mL)中的2-丁基-7-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(N)(1.2g，2.58mmol)的微波小瓶中。将混合物在170℃下在5巴下加热6小时并且保持过夜。将反应混合物过滤并且用EtOAc洗涤以得到1.94g粗制产物。将粗制产物在搅拌下用EtOAc(100mL)溶解以得到悬浮液，将其过滤并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到1.63g粗制材料，将其通过色谱法在Merck筒柱(150g 15-40μm二氧化硅)上用洗脱剂EtOAc/庚烷20/80至80/20进行纯化。获得呈白色固体的化合物(R)(0.76g，60％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7Hz,3H),1.30(sxt,J＝7Hz,2H),1.39(d,J＝6Hz,6H),1.71(quin,J＝7Hz,2H),2.82(t,J＝7Hz,2H),3.71(s,6H),4.98(s,4H),5.44(spt,J＝6Hz,1H),6.84(d,J＝9Hz,4H),7.16(d,J＝8Hz,4H),13.11(s,1H)。
MS方法O：RT(min)：2.79；[M+H]+490。
实施例
实施例(1)：化合物1的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向氢氧化钾(250mg，3.79mmol)在无水CH3CN(2mL)中的悬浮液中添加2-丙醇(500μL，6.50mmol)。将混合物在室温下搅拌5min。然后，添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐中间体(IB)(200mg，0.52mmol)。将混合物在150℃下在微波下加热2小时。将混合物冷却，过滤，然后用2-丙醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到836mg粗制产物。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用H2O、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到242mg粗制材料，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用99/1至95/5EtOAc/EtOH洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(1)(27mg，14％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.25(d,J＝6.2Hz,6H)；1.33(m,2H)；1.63(m,2H)；2.81(m,2H)；3.71(s,3H)；5.36(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.51(s,2H)；5.91(s,2H)；6.90(d,J＝8.8Hz,2H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.2；[M+H]+370。
可以通过与实施例1相似的方式制造以下化合物：48、50、52、54、56、57、58、65、68、69、72和86。
实施例(2)：化合物2的制备：2-丁基-N7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
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向2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(200mg，0.58mol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加异丙胺(1.8mL，20.85mmol)。将反应混合物在230℃下在微波下加热3h。将混合物在减压下浓缩以得到208mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/NH4OH洗脱98/2/0.5至90/10/0.5进行纯化。获得呈白色无定形固体的实施例(2)(8mg，4％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；1.03(d,J＝6.3Hz,6H)；1.36(m,2H)；1.67(m,2H)；2.87(m,2H)；3.71(s,3H)；4.00(m,1H)；4.79(d,J＝6.5Hz,1H)；5.59(s,2H)；6.10(s,2H)；6.90(d,J＝8.9Hz,2H)；7.00(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法A：RT(min)：0.82；[M+H]+369。
可以通过与实施例2相似的方式制造以下化合物：49、53、71、94、98。
实施例(3)：化合物3的制备：2-丁基-7-(异丙硫基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向氢氧化钾(150mg，2.27mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液中添加2-丙硫醇(400μl，4.18mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(180mg，0.52mmol)。将反应混合物在150℃下在微波下加热2h。将混合物过滤，用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到695mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用80/20至50/50DCM/DCM-MeOH(90/10)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(3)(26mg，13％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；1.29(m,2H)；1.60(m,2H)；2.74(m,2H)；3.71(s,3H)；5.85(sept,J＝6.8Hz,1H)；5.74(s,2H)；6.46(s,2H)；6.90(m,4H)。
MS方法N：RT(min)：1.23；[M+H]+386。
可以通过与实施例3相似的方式制造以下化合物：99。
实施例(4)：化合物4的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向氢氧化钾(90mg，1.36mmol)在无水乙腈(4mL)中的悬浮液中添加2-甲氧基乙醇(460.71μL，5.78mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(200mg，0.58mmol)。将反应混合物在170℃下在微波下加热2h。将混合物过滤，用2-丙醇和EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用100/0至0/100DCM/DCM-MeOH(95-5)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(4)(46mg，21％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.33(m,2H)；1.63(m,2H)；2.82(m,2H)；3.25(s,3H)；3.65(m,2H)；3.71(s,3H)；4.50(m,2H)；5.52(s,2H)；5.98(s,2H)；6.89(d,J＝8.7Hz,2H)；7.13(d,J＝8.7Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.13；[M+H]+386。
实施例(5)：化合物5的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将钠(43mg，1.87mmol)添加到1-丙醇(3mL，39.73mmol)中并且将混合物搅拌直到氢气鼓泡结束。将丙醇钠溶液添加到在微波反应器中的2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐中间体(IB)(200mg，0.52mmol)和三乙胺(150μL，1.07mmol)的混合物，并且将反应混合物在150℃下在微波下加热2h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到147mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g15-40μm二氧化硅)上用90/10至80/20DCM/DCM-MeOH-MeCN(80-10-10)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(5)(73mg，38％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；0.89(t,J＝7.4Hz,3H)；1.32(m,2H)；1.61(m,2H)；1.70(m,2H)；2.79(m,2H)；3.71(s,3H)；4.32(t,J＝6.4Hz,2H)；5.54(s,2H)；5.97(s,2H)；6.90(d,J＝8.8Hz,2H)；7.06(d,J＝8.8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.2；[M+H]+370。
实施例(6)：化合物6的制备：7-(烯丙氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将钠(43mg，1.87mmol)添加到烯丙醇(3mL，43.47mmol)中并且将混合物在室温下搅拌直到氢气鼓泡结束。将烯丙基氧化钠溶液添加到在微波反应器中的2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(200mg，0.58mmol)中，并且将反应混合物在150℃下在微波下加热2h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc溶解并且用水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到496mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用80/20至0/100DCM/DCM-MeOH(90-10)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(6)(43mg，20％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；1.32(m,2H)；1.61(m,2H)；2.80(m,2H)；3.71(s,3H)；4.93(td,J＝1.6&5.21Hz,2H)；5.19(qd,J＝1.6&10.5Hz,1H)；5.30(qd,J＝1.6&17.3Hz,1H)；5.54(s,2H)；6.00(s,2H)；6.06(m,1H)；6.89(d,J＝8.9Hz,2H)；7.07(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.17；[M+H]+368。
实施例(7)：化合物7的制备：7-(仲丁氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将钠(43mg，1.87mmol)添加到2-丁醇(3mL，32.46mmol)中并且将混合物在室温下搅拌直到氢气鼓泡结束。将2-丁醇钠溶液添加到在微波反应器中的2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐中间体(IB)(200mg，0.52mmol)和三乙胺(150μL，1.07mmol)的混合物中并且将反应混合物在150℃下在微波下加热2h。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc溶解，用水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到165mg粗制产物，将其在Gilson GX271***上使用在150ml/min下并且在室温下操作的CSH 50x250 mm，5μm柱(WatersTM)进行纯化。使用以下A/B梯度：t＝0min：18％溶液B，t＝5min：18％溶液B，t＝25min：38％溶液B，并且A：水/甲酸0.1％(v/v)和B：乙腈/甲酸0.1％(v/v)。获得呈白色无定形固体的实施例(7)(82mg，41％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.81(t,J＝7.4Hz,3H)；0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.22(d,J＝6.2Hz,3H)；1.33(m,2H)；1.55至1.67(m,4H)；2.79(m,2H)；3.71(s,3H)；5.23(m,1H)；5.50(d,J＝16.2Hz,1H)；5.55(d,J＝16.2Hz,1H)；5.97(s,2H)；6.78(d,J＝8.9Hz,2H)；7.03(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.28；[M+H]+384。
实施例(8)：化合物8的制备：7-丁氧基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将钠(86mg，3.74mmol)添加到1-丁醇(3mL，32.46mmol)中并且将混合物在室温下搅拌直到氢气鼓泡结束。将丁醇钠溶液添加到在微波反应器中的2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐中间体(IB)(200mg，0.52mmol)和三乙胺(150μL，1.07mmol)的混合物中并且将反应混合物在150℃下在微波下加热2h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物用EtOAc溶解，用水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到156mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用90/10至80/20DCM/DCM80-MeOH10-MeCN10洗脱进行纯化。获得呈白色固体的实施例(8)(59mg，29％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.31(m,4H)；1.63(m,4H)；2.80(m,2H)；3.71(s,3H)；4.36(t,J＝6.5Hz,2H)；5.53(s,2H)；5.96(s,2H)；6.90(d,J＝8.8Hz,2H)；7.03(d,J＝8.8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.25；[M+H]+384；ES-：[M-H+HCO2H]-：m/z 428。
实施例(9)：化合物9的制备：2-丁基-7-(环戊氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
将环戊醇(1.5mL，16.34mmol)和钠(93.11mg，4.05mmol)的混合物在80℃下搅拌1h。然后添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(0.2g，58mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液并且将混合物在170℃下在微波下加热6h。将反应混合物在减压下浓缩以提供310mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(95/5)洗脱进行纯化以提供63mg(26.5％产率)呈白色固体的实施例(9)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.40Hz,3H)1.32(sxt,J＝7.60,2H)1.45-1.76(m,8H)1.78-1.94(m,2H)2.78(t,J＝7.60Hz,2H)3.70(s,3H)5.42-5.57(m,3H)5.92(s,2H)6.89(d,J＝8.78Hz,2H)7.01(d,J＝8.78Hz,2H)。
MS方法A：RT(min)：0.96；[M+H]+396。
实施例(10)：化合物10的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
将2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(0.2g，0.58mmol)在吡咯烷(2mL，23.72mmol)和水(1mL)中的混合物在160℃下在微波下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩以提供347mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(90/10)洗脱进行纯化以提供20mg(9.1％产率)呈白色泡沫的实施例(10)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；1.31(m,2H)；1.63(m,2H)；1.82(m,4H)；2.70(m,2H)；3.15(m,4H)；3.71(s,3H)；5.62(s,2H)；6.11(s,2H)；6.88(d,J＝8.9Hz,2H)；6.96(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.26；[M+H]+381。
实施例(11)：化合物11的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-4-胺
在微波小瓶中添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(250mg，0.72mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(88.55mg，0.11mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H吡咯(224.55mg，1.08mmol)并且最后添加2M Cs2CO3水溶液(1.45mL，2.89mmol)。将混合物在135℃下在微波下加热60min。在减压下蒸发溶剂并且将残余物溶解在DCM中并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制材料通过硅胶色谱法使用混合物CHCl3/iPrOH(90/10)作为洗脱剂进行纯化以得到18.3mg(6.5％产率)呈奶油色固体的实施例(11)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；1.31(m,2H)；1.63(m,2H)；2.71(m,2H)；3.60(s,3H)；3.68(m,3H)；5.32(s,2H)；6.08(dd,J＝1.9&2.5Hz,1H)；6.28(s,2H)；6.68(d,J＝8.9Hz,2H)；6.72(m,2H)；6.81(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.18；[M+H]+391。
可以通过与实施例11相似的方式制造以下化合物：55、62、63、64、67、70、92、93、95、96和97。
实施例(12A)：化合物12的制备：(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺，和
实施例(12B)：化合物13的制备：2-丁基-7-异戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：实施例(12A)：化合物12的制备：(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
在微波小瓶中添加在1,4-二噁烷(10mL)中的2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(500mg，1.45mmol)，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(177.10mg，0.22mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(567mg，2.89mmol)并且最后添加2M Cs2CO3水溶液(2.89mL，5.78mmol)。将混合物在120℃下在微波下加热1h 30min。在减压下蒸发溶剂并且将残余物用DCM稀释并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制材料通过硅胶色谱法使用在MeOH(2N)中的混合物DCM/NH3(97/3)作为洗脱剂进行纯化以得到70mg(12.7％产率)，呈米色固体。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.5Hz,3H)；0.92(d,J＝6.8Hz,6H)；1.35(m,2H)；1.68(m,2H)；2.34(m,1H)；2.87(m,2H)；3.70(s,3H)；5.55(s,2H)；6.37(s,2H)；6.44(dd,J＝5.9&15.5Hz,1H)；6.51(d,J＝15.5Hz,1H)；6.86(d,J＝9.1Hz,2H)；6.90(d,J＝9.1Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.33；[M+H]+380。
步骤2：实施例(12B)化合物13的制备：2-丁基-7-异戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺实施例(12A)(40mg，0.11mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中添加Pd/C 10％(23mg)。将混合物在氢气气氛(4巴)下在30℃下保持1h 30min。将混合物通过0.2μm滤膜过滤并且将滤液在减压下蒸发以得到28mg(67％产率)呈奶油色固体的实施例(12B)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.79(d,J＝6.6Hz,6H)；0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.29至1.40(m,4H)；1.48(m,1H)；1.68(m,2H)；2.74至2.84(m,4H)；3.70(s,3H)；5.52(s,2H)；6.20(s,2H)；6.79(d,J＝8.7Hz,2H)；6.91(d,J＝8.7Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.41；[M+H]+382。
可以通过与实施例12相似的方式制造以下化合物：51、59、60、61、66和73。
实施例(13)：化合物14的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
在微波小瓶中添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(150mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(53.13mg，0.065mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯(167.47mg，0.87mmol)并且最后添加2M Cs2CO3水溶液(867.48μL，1.73mmol)。将混合物在微波下在110℃下加热60min并且在130℃下加热45min。然后在减压下蒸发溶剂，并且将残余物溶解在DCM中并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制材料通过硅胶色谱法使用在MeOH(2N)中的混合物97/3DCM/NH3作为洗脱剂进行纯化以得到41.24mg(25.5％产率)呈白色固体的实施例(13)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.82(t,J＝7.5Hz,3H)；1.29(m,2H)；1.61(m,2H)；2.69(m,2H)；3.68(s,3H)；5.31(s,2H)；6.16(dt,J＝1.8&2.5Hz,1H)；6.26(s,2H)；6.69(d,J＝9.0Hz,2H)；6.80(m,3H)；6.85(td,J＝1.8&2.5Hz,1H)；11.00(s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.15；[M+H]+377；ES-：[M-H+HCO2H]-：m/z 421。
实施例(14A)：化合物15的制备：2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐，和
实施例(14B)：化合物16的制备：2-丁基-7-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：实施例(14A)：化合物15的制备：2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐
在微波小瓶中添加2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(250mg，0.72mmol)在Me-THF/DMF(8/2，4mL)混合物中的溶液，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(88.55mg，0.11mmol)、环戊-1-烯-1-基硼酸(121.38mg，1.08mmol)并且最后添加2M Cs2CO3水溶液(1.45mL，2.89mmol)。将混合物在微波下在100℃下加热2h。然后将其用Me-THF稀释并且用H2O洗涤并且用NaCl饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制材料通过硅胶色谱法使用混合物DCM/MeOH 98/2作为洗脱剂进行纯化。将含有预期化合物的第一级分蒸发至干，并且然后溶解在Et2O中，并且在0℃下添加2M HCl在Et2O中的溶液。将所得固体过滤并且干燥在真空下以得到37mg(12.4％产率)实施例(14A)。将含有预期化合物的第二级分蒸发至干以得到70mg游离碱，并且按原样进行下一步骤。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.5Hz,3H)；1.36(m,2H)；1.70(m,2H)；1.80(m,2H)；2.31(m,2H)；2.47(m,2H)；2.91(m,2H)；3.71(s,3H)；5.51(s,2H)；6.00(m,1H)；6.81(d,J＝8.9Hz,2H)；6.89(d,J＝8.9Hz,2H)；8.82(m宽,2H)；14.60(s宽,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.27；[M+H]+378。
步骤2：实施例(14B)：化合物16的制备：2-丁基-7-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向来自步骤1的2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(70mg，0.19mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)水合物(13mg)。将混合物在氢气气氛(2巴)下在25℃下保持1h 50min。将混合物通过0.2μm滤膜过滤并且将滤液在减压下蒸发。将获得的粗制材料通过硅胶色谱法使用混合物DCM/MeOH(98/2)作为洗脱剂进行纯化以得到46mg(63.8％产率)呈白色固体的实施例(14B)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.5Hz,3H)；1.35(m,2H)；1.52(m,2H)；1.61至1.83(m,8H)；2.88(m,2H)；3.45(m,1H)；3.72(s,3H)；5.66(s,2H)；6.92(s,4H)；8.15(m,2H)。
MS方法P：RT(min)：2.36；[M+H]+380。
实施例(15A)：化合物17的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺，和
实施例(15B)：化合物18的制备：2-丁基-7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：实施例(15A)：化合物17的制备：2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向2-丁基-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(IA)(200mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(47.3mg，0.58mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(228.85μL，1.16mmol)并且最后添加2M Cs2CO3水溶液(809.64μl，1.62mmol)。将混合物在回流下加热6h，然后用EtOAc稀释并且用H2O洗涤。将有机层分离并且用NaCl溶液的饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将粗制材料通过硅胶色谱法使用混合物DCM/MeOH(97/3)作为洗脱剂进行纯化以得到88mg，呈奶油色泡沫。将获得的产物与Et2O一起磨碎，过滤并且干燥以得到71.2mg(35％产率)实施例(15A)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.5Hz,3H)；1.35(m,2H)；1.69(m,2H)；1.83(s broad,3H)；2.82(m,2H)；3.69(s,3H)；4.94(s宽,1H)；5.36(s宽,1H)；5.48(s,2H)；6.42(s,2H)；6.72(d,J＝8.9Hz,2H)；6.86(d,J＝8.9Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.22；[M+H]+352。
步骤2：实施例(15B)，化合物18的制备：2-丁基-7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(55mg，0.16mmol)实施例(15A)在MeOH(6mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)水合物(7mg)。将混合物在氢气气氛(2巴)下在25℃下保持2h。然后添加氧化铂(IV)水合物(7mg)并且将混合物在氢气气氛(2巴)下在25℃下保持4h 30min。将混合物通过0.2μm滤膜过滤并且将滤液在减压下蒸发以得到65mg粗制产物，将其通过硅胶色谱法使用混合物CHCl3/iPrOH(94/6)作为洗脱剂进行纯化以得到25mg(44.2％产率)呈白色固体的实施例(15B)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.5Hz,3H)；1.11(d,J＝6.7Hz,6H)；1.35(m,2H)；1.68(m,2H)；2.83(m,2H)；3.26(sept,J＝6.7Hz,1H)；3.70(s,3H)；5.53(s,2H)；6.19(s,2H)；6.82(d,J＝9.0Hz,2H)；6.91(d,J＝9.0Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.23；[M+H]+354。
可以通过与实施例15相似的方式制造以下化合物：159。
实施例(16A)：化合物19的制备：1-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐
步骤1：(4-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(M)(1g，1.82mmol)在Me-THF(20mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(1.78g，5.46mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加在Me-THF(12mL)中的n-([(1r,4r)-4(溴甲基)环己基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(879mg，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后回流24小时。之后，将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，在减压下浓缩以得到1.73g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(70g 15-40μm二氧化硅)上用0/100至50/50EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(1.03g，73％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.75(m.2H)；0.83(t.J＝7Hz.3H)；1.08(m.2H)；1.24至1.40(m.18H)；1.48(d.J＝12Hz.2H)；1.58至1.81(m.5H)；2.73(t.J＝6Hz.2H)；2.77(t.J＝7Hz.2H)；3.66至3.76(m.12H)；4.10(d.J＝6Hz.2H)；5.00(s宽.4H)；5.37(spt.J＝6Hz.1H)；6.39(dd.J＝2&8Hz.2H)；6.52(d.J＝2Hz.2H)；6.78(t.J＝6Hz.1H)；6,96(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.87；[M+H]+775。
步骤2：实施例(16A)：化合物19的制备：1-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐
向步骤1的(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，1.33mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(6mL，77.9mmol)和1,3-二甲氧基苯(522μL，3.99mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应用DCM(50mL)和H2O(10mL)稀释。在冰浴中在搅拌下用30％ NaOH将混合物的pH调节至pH 10-12。将产物用DCM(4X 50mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到3.1g粗制产物。将残余物通过色谱法在Macherey Nagel筒柱(40g 15-40μm二醇)上用100//0至50//50DCM-DCM/MeOH/H20(80/10/1)进行纯化以得到油状物。将油状物用iPr2O(10mL)处理，将白色固体过滤并且用iPr2O(3x5mL)洗涤，在真空中干燥以得到617mg粉末。将500mg此产物用C18 19x150mm 5μm柱用碳酸氢铵10mM(pH 10)/乙腈洗脱进行纯化以提供188mg材料，将其溶解在MeOH(1.25N)中的HCl中并且将混合物在减压下蒸发。然后将残余物溶解在水中，经0.22μm膜过滤，将滤液冷冻干燥以得到190mg(39.5％产率)呈盐酸形式(2HCl)的实施例16A。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6):0.87(q.J＝13Hz.2H)；0.94(t.J＝7Hz.3H)；1.12(q.J＝13Hz.2H)；1.33至1.48(m.8H)；1.51至1.63(m,3H)；1.66至1.92(m,5H)；2.63(t,J＝6Hz,2H)；2.93(t,J＝8Hz,2H)；4.21(d,J＝7Hz,2H)；5.24(quin,J＝6Hz,1H)；7.90(s宽,3H)；8.57(s宽,2H)；13.89(s,1H)。
MS方法N：RT(min)：0.83；[M+H]+375。
实施例(16B)：化合物20的制备：反式4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤1：(4-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向2-丁基-7-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(R)(414mg，0.85mmol)在THF(23mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(827mg，2.54mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加N-([(1r,4r)-4(溴甲基)环己基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(545mg，1.69mmol)和DMF(6mL)。将混合物在室温下搅拌5min，然后在100℃下在微波下加热1h。将反应混合物过滤，将滤液用EtOAc(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，在减压下浓缩以得到820mg粗制产物。将残余物通过色谱法在Merck筒柱(50g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至80/20EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(233mg，39％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.78(m,2H)；0.86(t,J＝7.5Hz,3H)；1.08(m,2H)；1.23至1.41(m,3H)；1.36(s,9H)；1.37(d,J＝6.2Hz,6H)；1.49(m,2H)；1.63至1.82(m,5H)；2.73(t,J＝6.1Hz,2H)；2.83(t,J＝7.6Hz,2H)；3.71(s,6H)；4.14(d,J＝7.2Hz,2H)；4.97(s,4H)；5.41(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.78(t,J＝6.1Hz,1H)；6.84(d,J＝8.8Hz,4H)；7.17(d,J＝8.8Hz,4H)。
MS方法N：RT(min)：1.82；[M+H]+715；ES-[MH-+HCO2H]-：m/z 759。
步骤2：实施例(16B)：化合物20的制备：4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
向步骤1的(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.32mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(4mL，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌6天。将反应用EtOAc(120mL)稀释并且用H2O(100mL)萃取。将水相冷冻干燥以得到123mg粗制产物。将残余物倒入NaHCO3饱和溶液中并且用EtOAc(3X 50mL)萃取，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(16B)(50mg，37％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.80(m,2H)；0.93(t,J＝7.5Hz,3H)；1.10(m,2H)；1.30(m,1H)；1.36(d,J＝6.2Hz,6H)；1.41(m,2H)；1.50(m,2H)；1.71至1.82(m,5H)；2.46(d,J＝6.9Hz,2H)；2.83(m,2H)；4.13(d,J＝7.4Hz,2H)；4.74(m,3H)；5.39(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.87(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.80；[M+H]+375；ES+[M+2H-iPr]2+：m/z 167。
实施例(17A)：化合物21的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(M)(1g，1.82mmol)在Me-THF(30mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(1.78g，5.46mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(819mg，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用150mL Me-THF稀释并且用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到1.73g粗制产物。将残余物通过色谱法在Merck筒柱(50g 15-40μm二氧化硅)上用100/0至50/50DCM-DCM/MeOH(90/10)进行纯化。获得呈白色泡沫的预期产物(1.34g，96％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7Hz,3H)；1.21(m,8H)；1.37(s,9H)；1.55(quin,J＝7Hz,2H)；2.74(t,J＝7Hz,2H)；3.71(s,12H)；4.07(d,J＝6Hz,2H)；5.01(s,4H)；5.31(quin,J＝6Hz,1H)；5.55(s,2H)；6.39(dd,J＝2et&8Hz,2H)；6.52(d,J＝2Hz,2H)；6.97(d,J＝8Hz,2H)；7.03(d,J＝8Hz,2H)；7.19(d,J＝8Hz,2H)；7.34(t,J＝6Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.87；[M+H]+769。
步骤2：实施例(17A)：化合物21的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向在冰浴中冷却的步骤1的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(684mg，0.889mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加1,3-二甲氧基苯(349μL，2,67mmol)和2,2,2-三氟乙酸(10mL，129.8mmol)。15分钟后，移除冰浴并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(100mL)和H2O(50mL)稀释，将水相通过DCM(2x50mL)洗涤。在冰浴中在搅拌下用30％ NaOH将水层的pH调节至pH 11。将产物用DCM(4x50mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到306mg粗制产物，将其通过色谱法在Macherey Nagel筒柱(26g15-40μm二醇)上用100/0至0/100DCM-DCM/MeOH(90/10)进行纯化以得到91mg纯化化合物，将其进一步用C18 19x150mm 5μm柱用碳酸氢铵10mM(pH 10)/乙腈洗脱进行纯化以提供64mg(19.5％产率)实施例(17A)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7Hz,3H)；1.21(s,3H)；1.23(s,3H)；1.33(m,2H)；1.63(m,2H)；1.97(m,2H)；2.79(d,J＝15Hz,2H)；3.66(s,2H)；5.33(spt,J＝6Hz,1H)；5.54(s,2H)；5.91(s,2H)；7.01(d,J＝8Hz,2H)；7.28(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.76；[M+H]+369。
可以通过与实施例17a相似的方式制造以下化合物：158和160。
实施例(17B)：化合物22的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向2-丁基-7-异丙氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺中间体(R)(133mg，0.27mmol)在THF(7mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(266mg，0.81mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，然后添加4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(163mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到269mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至60/40EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(83mg，43％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.78(t,J＝7.4Hz,3H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.28(m,2H)；1.36(s,9H)；1.60(m,2H)；2.79(t,J＝7.6Hz,2H)；3.71(s,6H)；4.07(d,J＝6.2Hz,2H)；4.98(s,4H)；5.34(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.59(s,2H)；6.85(d,J＝8.8Hz,4H)；7.04(d,J＝8.2Hz,2H)；7.18(d,J＝8.8Hz,4H)；7.20(d,J＝8.2Hz,2H)；7.35(t,J＝6.2Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.67；[M+H]+709；ES-[2MH-+HCO2H]-：m/z 1462；ES-[MH-+HCO2H]-：m/z 753。
步骤2：实施例(17B)，化合物22的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
向步骤1的(4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.099mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.2mL，15.51mmol)。将混合物在室温下搅拌8天。将反应用DCM(80mL)稀释并且用H2O(200mL)萃取。将水相用EtOAc(2x50mL)洗涤。将水相冷冻干燥过夜。获得呈冷冻干燥产物的实施例(17B)(75mg，93％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.22(d,J＝6.2Hz,6H)；1.33(m,2H)；1.66(m,2H)；2.87(m,2H)；4.02(m,2H)；5.16(m,1H)；5.67(s,2H)；7.18(d,J＝8.5Hz,2H)；7.42(d,J＝8.5Hz,2H)；8.13(s,3H)；8.47(m,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.68；[M+H]+369。
实施例(18)：化合物23的制备：1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)
步骤1：((1R,3S)-3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(和对映异构体)
向中间体(M)(500mg，0.91mmol)在Me-THF(15mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(449.05mg，1.36mmol)。将混合物在室温下在30min内搅拌。然后添加[顺式-3-(溴甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(419.70mg，1.36mmol)，将其在室温下搅拌20h并且然后在60℃下加热5天。将混合物用Me-THF(250mL)稀释，然后用H2O(2x80mL)、盐水(80mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并且过滤。将滤液在减压下浓缩以得到940mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(50g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至80/20EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期化合物(490mg，71％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.80至1.44(m,7H)；0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；1,34(s,9H)；1.35(d,J＝6.2Hz,3H)；1.38(d,J＝6.2Hz,3H)；1.57(m,1H)；1.61至1.76(m,4H)；1.85(m,1H)；2.78(t,J＝7.4Hz,2H)；3.12(m,1H)；3.70(s,6H)；3.71(s,6H)；4.12(m,2H)；5.00(s,4H)；5.38(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.38(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.76(d,J＝7.9Hz,1H)；6.95(d,J＝8；4Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.83；[M+H]+761。
步骤2：实施例(18)，化合物23的制备：1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)
向步骤1的((1R,3S)-3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(和对映异构体)(480mg，0.63mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.5mL，32.65mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应倒入DCM(100mL)中并且用H2O(2x80mL)洗涤。将水相通过添加氢氧化钠5M中和，并且通过EtOAc(3x75mL)萃取。将有机相用H2O、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到115mg(50.7％产率)呈白色粉末的实施例(18)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.75至1.00(m,2H)；0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；1.15(m,1H)；1.33至1.54(m,9H)；1.63至1.89(m,5H)；2.07(m宽,2H)；2.45(m,3H)；2.83(m,2H)；4.11(m,2H)；5.38(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.85(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.85；[M+H]+361；ES+[M+2H]2+：m/z 181。
实施例(19)：化合物24的制备：1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4.5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇
步骤1：1-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向中间体(M)(500mg，91mmol)在Me-THF(15mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(900mg，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后，添加2.2-二甲基环氧乙烷(125μL，1.37mmol)。将混合物在微波下在60℃下加热20h，然后在减压下浓缩。将残余物稀释在MeCN(15mL)中，添加2.2-二甲基环氧乙烷(250μL，2.74mmol)，并且将混合物在微波下在90℃下加热48h。然后将反应混合物用Me-THF(250mL)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到533mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(40g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至60/40EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色无定形固体的预期产物(236mg，42％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；1.09(s宽,6H)；1.29(m,2H)；1.36(d,J＝6.2Hz,6H)；1.64(m,2H)；2.95(t,J＝7.6Hz,2H)；3.70(s,6H)；3.71(s,6H)；4.29(s宽,2H)；4.76(s,1H)；5.01(s,4H)；5.38(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.39(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.59；[M+H]+622；ES-[M-H+HCO2H]-：m/z 666。
步骤2：实施例(19)：化合物24的制备：1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇
向步骤1的1-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇(230mg，0.37mol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5mL，20.19mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x80mL)萃取。将水相用NaOH(5M)中和直到pH 10，用EtOAc(3x75mL)萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(19)(37mg，31％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；1.09(s宽,6H)；1.36(d,J＝6.2Hz,6H)；1.39(m,2H)；1.75(m,2H)；3.01(m,2H)；4.28(s,2H)；4.78(s,1H)；5.36(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.24(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.1；[M+H]+322。
可以通过与实施例19相似的方式制造以下化合物：74、75、76、80、81。
实施例(20)：化合物25的制备：反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体(M)(400mg，0.73mmol)在Me-THF(15mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(720mg，2.19mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后，添加4-(溴甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，然后在90℃下在微波下加热18h。之后，将反应混合物用Me-THF(甲基四氢呋喃)(250mL)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到692mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(40g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至100/00EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(357mg，64％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；1.04(m,2H)；1.14(m,2H)；1.09(m,2H)；1.36(s,9H)；1.37(d,J＝6.2Hz,6H)；1.47(m,2H)；1.60至1.79(m,5H)；2.77(t,J＝7.4Hz,2H)；3.17(m,1H)；3.70(s,6H)；3.71(s,6H)；4.10(d,J＝7.2Hz,2H)；5.00(s,4H)；5.38(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.39(dd,J＝2.5&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.5Hz,2H)；6.68(d,J＝7.9Hz,1H)；6.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.79；[M+H]+761。
步骤2：实施例(20)：化合物25的制备：反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(345mg，0.45mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2mL，26.66mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x80mL)萃取。将水相用NaOH(5M)中和直到pH 10，用EtOAc(3x75mL)萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(20)(142mg，87％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；0.94(m,2H)；1.12(m,2H)；1.34至1.48(m,5H)；1.36(d,J＝6.2Hz,6H)；1.65至1.81(m,5H)；2.82(m,2H)；2.95(m宽,2H)；4.10(d,J＝7.5Hz,2H)；5.39(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.85(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.78；[M+H]+361；ES+[M+2H]2+：m/z 181)。
可以通过与实施例20相似的方式制造以下化合物：77、78、79、146、149、165。
实施例(21A)：化合物26的制备：1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺，和
实施例(21B)：化合物27的制备：-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈
步骤1：6-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈
向中间体(M)(500mg，0.91mmol)在Me-THF(15mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(898mg，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后添加6-(溴甲基)烟腈(285mg，1.37mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。之后，将反应混合物用Me-THF稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到661mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(50g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至80/20EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(467mg，77％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.80(t,J＝7.5Hz,3H)；1.06(d,J＝6.2Hz,6H)；1.28(m,2H)；1.61(m,2H)；2.81(t,J＝7.6Hz,2H)；3.71(s,6H)；3.72(s,6H)；5.02(s,4H)；5.18(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.75(s,2H)；6.40(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.53(d,J＝2.4Hz,2H)；6.98(d,J＝8.4Hz,2H)；7.49(dd,J＝0.9&8.3Hz,1H)；8.33(dd,J＝2.2&8.3Hz,1H)；8.90(dd,J＝0.9&2.2Hz,1H)。
MS方法O：RT(min)：2.96；[M+H]+666。
步骤2：1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的6-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈(460mg，0.69mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C 10％(46mg，0.43mmol)。将混合物在17巴下在25℃下氢化6h并且过滤。将滤液在真空下浓缩以得到413mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用99/1/0.1至93/7/0.1DCM/MeOH/NH4OH洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(178mg，38％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.79(t,J＝7.4Hz,3H)；1.17(d,J＝6.2Hz,6H)；1.27(m,2H)；1.61(m,2H)；1.95(m宽,2H)；2.83(t,J＝7.6Hz,2H)；3.67(s,2H)；3.71(s,6H)；3.72(s,6H)；5.01(s,4H)；5.24(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.61(s,2H)；6.39(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.97(d,J＝8.4Hz,2H)；7.16(dd,J＝0.8&8.1Hz,1H)；7.73(dd,J＝2.3&8.1Hz,1H)；8.37(dd,J＝0.8&2.3Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.32；[M+H]+670；ES+[M+2H]2+：m/z 335.7。
步骤3(I)：实施例(21A)：化合物26的制备：1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤2的1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(175mg，0.26mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.20mL，15.68mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x80mL)萃取。将水相用5N氢氧化钠溶液调节至pH 10，用EtOAc(3x75mL)萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(21A)(79mg，82％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；1.16(d,J＝6.2Hz,6H)；1.35(m,2H)；1.68(m,2H)；2.67(m,2H)；2.87(m,2H)；3.70(s,2H)；5.25(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.61(s,2H)；5.89(s,2H)；7.12(d,J＝8.1Hz,1H)；7.73(dd,J＝2.3&8.1Hz,1H)；8.38(d,J＝2.3Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：0.46；[M+H]+370。
步骤3(II)：实施例(21-B)：化合物27的制备：6-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈
向步骤1的6-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈(225mg，0.34mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.50mL，19.59mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x80mL)萃取。将水相用5N氢氧化钠溶液调节至pH 12，用NaCl饱和，用EtOAc(3x75mL)萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(21B)(110mg，89％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7Hz,3H)；1.05(d,J＝6Hz,6H)；1.35(dq,J＝7&15Hz,2H)；1.68(dt,J＝8&15Hz,2H)；2.87(t,J＝8Hz,2H)；5.19(spt,J＝6Hz,1H)；5.75(s,2H)；5.92(s,2H)；7.45(dd,J＝1&8Hz,1H)；8.33(dd,J＝2&8Hz,1H)；8.90(dd,J＝1&2Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.10；[M+H]+m:z 366。
实施例(22)：化合物28的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺
向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(200mg，0.54mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(95μL，0.54mmol)和乙酸酐(61μL，0.65mmol)。将溶液在室温下搅拌2h并且然后倒入混合物水(30mL)和冰(30g)中，将其在室温下搅拌30min。然后添加固体NaHCO3直到pH 8。将溶液用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到139mg白色固体，将其溶解在MeOH(10mL)中。添加碳酸钾(108mg)并且将悬浮液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空下浓缩，溶解在DCM(10mL)中，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到粗制产物，将其在室温下在二异丙基醚(2mL)中搅拌15min。将悬浮液过滤。将固体用二异丙基醚(2x1mL)洗涤并且在真空下干燥。获得呈白色固体的实施例(22)(70mg，65％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.5Hz,3H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.32(m,2H)；1.63(m,2H)；1.83(s,3H)；2.79(m,2H)；4.19(d,J＝6.0Hz,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.55(s,2H)；5.91(s,2H)；7.03(d,J＝8.4Hz,2H)；7.20(d,J＝8.4Hz,2H)；8.29(t,J＝6.0Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.09；[M+H]+411。
实施例(23)：化合物29的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)十一酰胺
向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(127mg，0.35mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加十一烷酸(65μL，0.35mmol)和TEA(345μL，0.35mmol)。将溶液在室温下搅拌5min。然后添加HBTU(167mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入混合物水(30mL)和冰(30g)中并且在室温下搅拌30min，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到200mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(93/7)洗脱进行纯化以获得无色胶状物。将此胶状物溶解在MeOH(2.5mL)中并且通过Amberlist A-26OH柱过滤。将MeOH滤液在真空下浓缩以得到胶状物(48mg)，将其与二异丙基醚一起在室温下搅拌15min。除去上清溶液，并且将胶状物在真空下干燥。获得呈无色胶状物的实施例(23)(31mg，15％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；0.85(t,J＝6.9Hz,3H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.22(s宽,14H)；1.32(m,2H)；1.48(m,2H)；1.62(m,2H)；2.08(t,J＝7.4Hz,2H)；2.79(m,2H)；4.20(d,J＝6.1Hz,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.54(s,2H)；5.91(s,2H)；7.02(d,J＝8.4Hz,2H)；7.19(d,J＝8.4Hz,2H)；8.24(t,J＝6.1Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.59；[M+H]+537；ES-[M-H+HCO2H]-：m/z 581。
可以通过与实施例23相似的方式制造以下化合物：84、103、106和107。
实施例(24)：化合物30的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)戊酰胺
向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(200mg，0.42mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加戊酸(51μL，0.46mmol)、EDCI(238mg，1.24mmol)、HOBt(95mg，1.5当量)并且逐滴添加DIPEA(290μl，4当量)。将溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、和水(2x25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到156mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/CH3CN(90/5/5)洗脱进行纯化以得到呈白色固体的实施例(24)(94mg，50％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7.4Hz,6H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.23(m,2H)；1.32(m,2H)；1.47(m,2H)；1.62(m,2H)；2.09(t,J＝7.5Hz,2H)；2.79(m,2H)；4.20(d,J＝6.0Hz,2H)；5.31(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.55(s,2H)；5.96(s,2H)；7.02(d,J＝8.3Hz,2H)；7.19(d,J＝8.3Hz,2H)；8.25(t,J＝6.0Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.23；[M+H]+453；ES-[M-H+HCO2H]-：m/z 497。
实施例(25)：化合物31的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺
向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(200mg，0.42mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸(65mg，0.41mmol)、EDCI(238mg，1.24mmol)、HOBT(95mg，1.5当量)并且逐滴添加DIPEA(290μl，4当量)。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、和水(2x25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到182mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/甲醇/乙腈(85/7.5/7.5)洗脱进行纯化以得到呈无色胶状物的实施例(25)(58.5mg，28％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.32(m,2H)；1.63(m,2H)；2.34(t,J＝6.5Hz,2H)；2.78(t,J＝7.6Hz,2H)；3.16(s,3H)；3.37(m,2H)；3.46(m,2H)；3.60(t,J＝6.5Hz,2H)；4.23(d,J＝6.1Hz,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.55(s,2H)；5.91(s,2H)；7.02(d,J＝8.3Hz,2H)；7.20(d,J＝8.3Hz,2H)；8.31(t,J＝6.1Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.11；[M+H]+499。
实施例(26)：化合物32的制备：1-(((1S,3S)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-4-胺(和对映异构体)。
步骤1：N-[(1S,3S)-3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(和对映异构体)
向中间体(M)(500mg，0.91mmol)在Me-THF(15mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(898mg，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加[反式-3-(溴甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(410mg，1.36mmol)。将混合物在室温下搅拌4天，然后在微波下在90℃下加热9小时。将反应混合物用Me-THF(250mL)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到1.23g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(70g 15-40μm二氧化硅)上用50/50至100/0EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(434mg，63％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.5Hz,3H)；1.08(m,1H)；1.20至1.55(m,9H)；1.32(s,9H)；1.36(d,J＝6.2Hz,3H)；1.38(d,J＝6.2Hz,3H)；1.66(m,2H)；2.11(m,1H)；2.78(t,J＝7.5Hz,2H)；3.68(m部分隐藏,1H)；3.70(s,6H)；3.71(s,6H)；4,11(d,J＝7.2Hz,2H)；5.00(s,4H)；5.36(sept,J＝6.2Hz,1H)；6.38(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.73(d,J＝7.2Hz,1H)；6.95(d,J＝8.4Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.82；[M+H]+761。
步骤2：实施例(26)：化合物32的制备：1-(((1S,3S)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-4-胺(和对映异构体)
向3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(435mg，0.57mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.5mL，32.65mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x80mL)萃取。将水相用5N氢氧化钠溶液调节至pH 10，用EtOAc(3x75mL)萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。获得呈白色固体的实施例(26)(136mg，66％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；1.07(m,1H)；1.26至1.62(m,15H)；1.78(m,2H)；1.90(m宽,2H)；2.22(m,1H)；2.82(m,2H)；3.09(m,1H)；4.11(m,2H)；5.38(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.84(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.90；[M+H]+361；ES+[M+2H]2+：m/z 181。
实施例(27)：化合物33的制备：1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
步骤1：(3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体(M)(200mg，0.36mmol)在THF(11mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(356mg，1.09mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后添加3-溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.73mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时，然后过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到526mg粗制产物。将残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，在减压下浓缩以得到428mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(30g 15-40μm二氧化硅)上用10/90至80/20EtOAc/庚烷洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(61mg，22％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.77(t,J＝7.5Hz,3H)；1.22(d,J＝6.2Hz,6H)；1.24(m,2H)；1.34(s,9H)；1.56(m,2H)；2.75(t,J＝7.6Hz,2H)；3.71(s,12H)；4.06(d,J＝6.4Hz,2H)；5.01(s,4H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.56(s,2H)；6.39(dd,J＝2.5&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.5Hz,2H)；6.94(d宽,J＝7.9Hz,1H)；6.98(d,J＝8.4Hz,2H)；7.03(s宽,1H)；7.14(d宽,J＝7.9Hz,1H)；7.28(t,J＝7.9Hz,1H)；7.32(t,J＝6；4Hz,1H)。
MS方法O：RT(min)：3.22；[M+H]+769。
步骤2：实施例(27)：化合物33的制备：1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐
向步骤1的(3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，13mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时。将反应用DCM(100mL)稀释并且用H2O(2x50mL)萃取。将水相用K2CO3饱和溶液中和直到pH 8并且通过EtOAc(3x75mL)萃取，将有机相经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。获得呈白色固体的实施例(27)(24mg，83％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；1.22(d,J＝6.2Hz,6H)；1.34(m,2H)；1.67(m,2H)；2.80(m,2H)；3.94(s,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.59(s,2H)；5.98(s,2H)；7.11(t,J＝2.0Hz,1H)；7.14(td,J＝2.0et 7.8Hz,1H)；7.36(td,J＝2.0et7.8Hz,1H)；7.41(t,J＝7.8Hz,1H)；7.86(m,3H)。
MS方法N：RT(min)：0.81；[M+H]+369。
实施例(28)：化合物34的制备：4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛
步骤1：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛
向中间体(M)(2.2g，3.12mmol)在Me-THF(21mL)中的悬浮液中添加4-(溴甲基)苯甲醛(847mg，4.26mmol)和Cs2CO3(1.32g，4.11mmol)。将混合物在室温下在24h内搅拌。将混合物倒入Me-THF(15mL)中，然后用H2O(15mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到3g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(150g 15-40μm二氧化硅)上用EtOAc/庚烷(38/62)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(1.5g，71％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7.4Hz,3H)；1.13(d,J＝6.2Hz,6H)；1.24(m,2H)；1.56(m,2H)；2.77(t,J＝7.5Hz,2H)；3.71(s,12H)；5.02(s,4H)；5.26(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.69(s,2H)；6.40(dd,J＝2.5&8.4Hz,2H)；6.53(d,J＝2.5Hz,2H)；6.99(d,J＝8.4Hz,2H)；7.25(d,J＝8.3Hz,2H)；7.89(d,J＝8.3Hz,2H)；9.97(s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.66；[M+H]+668；ES-[2M-H+HCO2H]-：m/z 1379。
步骤2：实施例(28)，化合物34的制备：4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛
向步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(110mg，0.17mmol)在DCM(1.6mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.6mL，21mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应倒入DCM(10mL)中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到96mg粗制产物。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(5g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(96/4)洗脱进行纯化。获得呈固体的实施例(28)(23mg，36.8％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.5Hz,3H)；1.12(d,J＝6.2Hz,6H)；1.33(m,2H)；1.64(m,2H)；2.83(m,2H)；5.26(m,1H)；5.69(s,2H)；5.97(s,2H)；7.23(d,J＝8.2Hz,2H)；7.89(d,J＝8.2Hz,2H)；9.98(s,1H)
MS方法N：RT(min)：1.21；[M+H]+368。
实施例(29)：化合物35的制备：(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇。
向实施例(28)中步骤1的化合物4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(200mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.6mL，21mmol)和三乙基硅烷(145μL，0.90mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应倒入DCM中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到200mg粗制产物，将其通过制备型HPLC在室温下通过使用250x50mm，5μm CSH柱(WATERSTM)和含0.1％甲酸的水/乙腈梯度(t＝0min：10％乙腈；t＝5min：10％并且t＝25min：30％)进行纯化。化合物在18.8min洗脱，并且冻干以提供22mg(19.8％产率)呈白色泡沫的实施例(29)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.28Hz,3H)1.21(d,J＝6.27Hz,6H)1.32(sxt,J＝7.65Hz,2H)1.63(quin,J＝7.59Hz,2H)2.79(t,J＝7.81Hz,2H)4.45(s,2H)5.13(br s,1H)5.32(spt,J＝6.15Hz,1H)5.56(s,2H)5.92(s,2H)7.02(d,J＝8.28Hz,2H)7.27(d,J＝8.28Hz,2H)。
MS方法A：RT(min)：0.73；[M+H]+370。
实施例(30)：化合物36的制备：2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向实施例(28)中步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(200mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加环丙基胺(25.41μL，0.36mmol)和乙酸(34.29μL，0.60mmol)。将混合物在室温下在10min内搅拌并且然后添加氰基硼氢化钠(29.72mg，0.45mmol)。将混合物在室温下在3h内搅拌。将反应倒入H2O中并且通过添加氨溶液(35％)将pH调节至8。然后通过EtOAc萃取混合物。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到0.25g油状物。将产物通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用[(EtOAc/EtOH 3/1)40％-庚烷60％]洗脱进行纯化。获得呈固体的预期产物(154mg，72.4％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.19(m,2H)；0.29(m,2H)；0.76(t,J＝7.4Hz,3H)；1.21(d,J＝6.2Hz,6H)；1.24(m,2H)；1.54(m,2H)；1.97(m,1H)；2.56(m,1H)；2.75(t,J＝7.6Hz,2H)；3.65(d,J＝5.4Hz,2H)；3.71(s,12H)；5.01(s,4H)；5.31(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.56(s,2H)；6.39(dd,J＝2.5&8.5Hz,2H)；6.52(d,J＝2.5Hz,2H)；6.97(d,J＝8.5Hz,2H)；7.02(d,J＝8.3Hz,2H)；7；27(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.57；[M+H]+709；ES+[M+2H]2+：m/z 355。
步骤2：实施例(30)，化合物36的制备：2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(140mg，0.20mol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(910μL，11.81mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应倒入DCM(10mL)中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到90mg粗制产物。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/NH4OH(95/5/0.2)洗脱进行纯化以提供呈固体的实施例(30)(40mg，49％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.17至0.32(m,4H)；0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；1.20(d,J＝6.2Hz,6H)；1.31(m,2H)；1.61(m,2H)；1.97(m,1H)；2.60(m,1H)；2.80(m,2H)；3.66(s,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.55(s,2H)；5.92(m,2H)；7.00(d,J＝8.3Hz,2H)；7.27(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.83；[M+H]+409；ES+[M+2H-iPr]2+：m/z 184。
可以通过与实施例30相似的方式制造以下化合物：82、83、100、101、102。
实施例(31)：化合物37的制备：3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物。
步骤1：3-((4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物。
向实施例(28)中步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(810mg，1.21mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加3-氨基硫杂环丁烷1,1-二氧化物盐酸盐(301.85mg，1.82mmol)、三乙胺(338.13μL，2.43mmol)和乙酸(208.31μL，3.64mmol)。将混合物在室温下在10min内搅拌并且然后添加氰基硼氢化钠(114.33mg，1.82mmol)。将混合物在室温下在4h内搅拌。将反应倒入水中并且通过添加氨溶液(35％)将pH调节至8。然后通过EtOAc萃取混合物。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供1g粗制产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：实施例(31)，化合物37的制备：3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物。
向步骤1的3-((4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(150mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(897.05μl，11.64mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应倒入DCM中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到99mg白色泡沫。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/NH4OH(95/5/0.2)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(31)(61mg，66％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；1.20(d,J＝6.2Hz,6H)；1.32(m,2H)；1.62(m,2H)；2；80(m,2H)；2.91(m,1H)；3.44(m,1H)；3.59(s,2H)；3.84至3.91(m,2H)；4.17至4.25(m,2H)；5.32(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.56(s,2H)；5.94(s,2H)；7,02(d,J＝8.2Hz,2H)；7.28(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.99；[M+H]+473。
实施例(32)：化合物38的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺。
步骤1：N-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺
向实施例(31)中步骤1的3-((4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(300mg，0.39mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加乙酸酐(109.86μL，1.16mmol)。将混合物在室温下搅拌48h。在此时间结束时，将反应混合物通过在减压下蒸发浓缩。将残余物倒入EtOAc中并且用水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到308mg白色泡沫。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(95/5)洗脱进行纯化以提供275mg呈白色泡沫的预期产物。将化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：实施例(32)，化合物38的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺。
向步骤1的N-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺(270mg，0.33mol)在DCM(7mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，12.98mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应倒入DCM中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到220mg白色泡沫。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(93/7/0.2)洗脱进行纯化以提供110mg(64.5％产率)呈白色泡沫的实施例(32)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.82(t,J＝7Hz,3H)；1.17(d,J＝6Hz,6H)；1.30(dq,J＝7&15Hz,2H)；1.59(quin,J＝8Hz,2H)；1.96(s,2H)；2.19(s宽,1H)；2.81(t,J＝8Hz,2H)；4.06至4.79(m,6H)；5.05(m,1H)；5.30(quin,J＝6Hz,1H)；5.57(s宽,2H)；5.92(s,2H)；6.94至7.26(m,4H)。
MS方法N：RT(min)：1.08；[M+H]+m/z 515,ES-[M-H+HCO2H]-：m/z 559。
实施例(33)：化合物39的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
步骤1：2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)
氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
向实施例(28)中步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(300mg，0.45mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加1-甲基环盐酸盐(86.26mg，0.67mmol)、三乙胺(125.23μL，0.90mmol)和乙酸(77.15μL，1.35mmol)。将混合物在室温下在10min内搅拌并且然后添加氰基硼氢化钠(43.21mg，0.67mmol)。将混合物在室温下在5h内搅拌。将反应倒入水中并且通过添加氨溶液(35％)将pH调节至8。然后通过EtOAc萃取混合物。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到0.45g油状物。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(30g 15-40μm二氧化硅)上用[(EtOAc/EtOH 3/1)50％-庚烷50％]洗脱进行纯化以提供呈固体的预期产物(146mg，44.1％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7.5Hz,3H)；1.18(s,3H)；1.23(d,J＝6.2Hz,6H)；1.25(m,2H)；1.55(m,2H)；1.58至1.72(m,4H)；1.85至2.01(m,3H)；2.74(t,J＝7.6Hz,2H)；3.56(d,J＝6.4Hz,2H)；3.71(s,12H)；5；01(s,4H)；5.33(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.55(s,2H)；6.39(dd,J＝2.4&8.4Hz,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,2H)；6.97(d,J＝8.4Hz,2H)；7.02(d,J＝8.3Hz,2H)；7.30(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.32；[M+H]+737；ES+[M+2H]2+：m/z 369。
步骤2：实施例(33)：化合物39的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
向步骤1的2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(140mg，0.19mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(878μL，11.40mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应倒入DCM中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到83mg白色固体。将粗制产物通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94/6/0.2)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(33)(66mg，79.7％产率)。
1H RMN(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1.19(s,3H)；1.22(d,J＝6.2Hz,6H)；1.33(m,2H)；1.58至1.73(m,6H)；1.93(m,2H)；2.09(m宽,1H)；2.80(m,2H)；3.58(s,2H)；5.33(sept,J＝6.2Hz,1H)；5.56(s,2H)；5.92(s,2H)；7.01(d,J＝8.3Hz,2H)；7.31(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.9；[M+H]+437；ES+[M+C5H8]+：m/z 369。
可以通过与实施例33相似的方式制造以下化合物：85、87、88、89、90、91。
实施例(34)：化合物40的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：4-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向实施例(28)中步骤1的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(200mg，0.30mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中添加1-Boc-哌嗪(85.38mg，0.45mmol)、乙酸(34.29μL，0.60mmol)。将混合物在室温下在10min内搅拌并且然后添加氰基硼氢化钠(28.23mg，0.45mmol)。在室温下在4.5h内继续搅拌。将反应倒入水中并且通过添加氨溶液(35％)将pH调节至9。然后通过EtOAc萃取混合物。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到0.45g油状物。将呈白色胶状物的粗制产物(289mg)直接用于下一步骤。
步骤2：实施例(34)，化合物40的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的4-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.3mmol)在DCM(6.3mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(919.29μL，11.93mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应倒入DCM中并且用氢氧化钠1M洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到145mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/0.2)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(34)(45mg，35％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.81(t,J＝7Hz,3H)；1.17(d,J＝6Hz,6H)；1.29(dq,J＝7&15Hz,2H)；1.59(quin,J＝8Hz,2H)；2.22(s宽,4H)；2.63(t,J＝5Hz,4H)；2.81(t,J＝7Hz,2H)；3.36(s,2H)；5.30(spt,J＝6Hz,1H)；5.55(s,2H)；5.94(s,2H)；7.00(d,J＝8Hz,2H)；7.24(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.80；[M+H]+438
实施例(35)：化合物41的制备：2-丁基-N7,N7,1-三甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
将中间体(K)(95mg，0.40mmol)在DMF(1mL)和二甲基胺(7mL，在水中40％)中的混合物引入高压釜中并且在160℃下加热6小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并且用EtOAc(3x30mL)萃取。收集有机层并且经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到40mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(2.5g，15-40μm二氧化硅)上用DCM/甲醇(93/7)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(34)(13mg，14％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；1.43(m,2H)；1.77(m,2H)；2.77(s,6H)；2.86(m,2H)；3.95(s,3H)；6.06(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.88；[M+H]+249。
实施例(36)：化合物42的制备：2-丁基-1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将中间体(K)(50mg，0.21mmol)、水(1mL)和吡咯烷(1mL)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在160℃下在微波下在7小时内加热。将反应混合物在真空下浓缩以得到100mg粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/MeCN(85/7.5/7.5)洗脱进行纯化以提供呈黄色无定形固体的实施例(36)(32mg，55％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；1.43(m,2H)；1.77(m,2H)；1.89(m,4H)；2.88(m,2H)；3.30(m,4H)；3.96(s,3H)；6.88(s,2H)。
MS方法P：RT(min)：1.85；[M+H]+275。
实施例(37)：化合物43的制备：2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
将中间体(K)(200mg，0.83mmol)、二甲基((4-[(甲基氨基)甲基]苯基)甲基)胺(783mg，4.17mmol)、1-丁醇(2mL)和3-氯吡啶盐酸盐(413mg，2.75mmol)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在160℃下在微波下在3小时内加热。将反应混合物在真空下浓缩以得到1.2g粗制产物。将此材料溶解在EtOAc(25mL)中并且用水(20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到381mg粗制化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/甲醇(8/2)洗脱进行纯化以提供呈黄色固体的实施例(37)(83mg，26％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；1.42(m,2H)；1.76(m,2H)；2.12(s,6H)；2.67(s,3H)；2.86(m,2H)；3.34(s,2H)；4.01(s,3H)；4.31(s,2H)；6.05(s,2H)；7.22(d,J＝8.2Hz,2H)；7.29(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.84；[M+H]+382；ES+[M+2H]2+：m/z 191.5。
实施例(38)：化合物44的制备：2-丁基-N7,1-二甲基-N7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
将中间体(K)(100mg，0.42mmol)、甲基-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-胺(484mg，2.09mmol)、1-丁醇(2mL)、3-氯吡啶盐酸盐(206.5mg，1.38mmol)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在160℃下在微波中在6小时内加热。将反应混合物在真空下浓缩以得到604mg粗制产物。将此材料溶解在EtOAc(50mL)中并且用水(50mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到221mg黄色固体，将其通过色谱法在Merck筒柱(15g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(9/1)洗脱进行纯化以提供75mg，呈米色固体，将其与异丙基醚(2mL)一起搅拌1小时。过滤和干燥后，获得呈白色固体的实施例(38)(55mg，35％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；1.42(m,2H)；1.76(m,2H)；2.32(m,4H)；2.66(s,3H)；2.86(m,2H)；3.41(s,2H)；3.56(m,4H)；4.00(s,3H)；4.30(s,2H)；6.02(s,2H)；7.23(d,J＝8.3Hz,2H)；7.29(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.73；[M+H]+424；ES+[M+2H]2+：m/z 212.5。
实施例(39A)：化合物45的制备：4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈，和
实施例(39B)：化合物46的制备：N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
步骤1：实施例(39A)：化合物45的制备：4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈
将中间体(K)(400mg,1.67mmol)、4-(甲基氨基甲基)苄腈(1.28g，8.34mmol)、1-丁醇(10mL)、3-氯吡啶盐酸盐(826mg，5.51mmol)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在160℃下在微波下在5小时内加热。将反应混合物在真空下浓缩以得到1.9g粗制产物。将此材料溶解在EtOAc(100mL)中并且用水(100mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到703mg黄色固体，将其通过色谱法在Merck筒柱(40g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/甲醇/乙腈(96/2/2)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(39A)(124mg，21％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；1.42(m,2H)；1.76(m,2H)；2.71(s,3H)；2.86(m,2H)；4.00(s,3H)；4.45(s,2H)；6.03(s,2H)；7.55(d,J＝8.5Hz,2H)；7.76(d,J＝8.5Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.12；[M+H]+350。
步骤2：实施例(39B)，化合物46的制备：N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
向步骤1的4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈(104mg，0.30mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF 1M(893μL，0.89mmol)。将溶液在回流下加热18小时。然后添加甲醇-HCl 1M(3mL)并且将混合物在回流下加热24小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到414mg白色固体。将残余物溶解在DCM(10mL)中并且用水(10mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到114mg白色固体，将其通过色谱法在Macherey Nagel Chromabond Sorbenz NH2筒柱(16.4g)上用DCM/甲醇(95/5)洗脱进行纯化以获得呈白色固体的实施例(39B)(13mg，12％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.5Hz,3H)；1.42(m,2H)；1.76(m,2H)；2.09(m,2H)；2.66(s,3H)；2.85(m,2H)；3.66(s,2H)；4.00(s,3H)；4.29(s,2H)；6.00(s,2H)；7.14至7.30(m,4H)。
MS方法N：RT(min)：0.73；[M+H]+354；ES+[M+2H-NH3]2+：m/z 169。
实施例(40)：化合物47的制备：2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺
将中间体(K)(100mg，0.42mmol)、2-甲氧基-N-甲基-N-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)乙-1-胺(464mg，2.09mmol)、1-丁醇(2mL)和3-氯吡啶盐酸盐(206.5mg，1.38mmol)的混合物引入微波小瓶中。将悬浮液在160℃下在微波下在3小时内加热。将反应混合物在真空下浓缩以得到731mg粗制产物。将此材料溶解在EtOAc(25mL)中并且用水(20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到244mg粗制化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(9/1)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(40)(32mg，18％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；1.41(m,2H)；1.75(m,2H)；2.12(s,3H)；2.50(m隐藏,2H)；2.66(s,3H)；2.85(m,2H)；3.21(s,3H)；3.43(t,J＝6.0Hz,2H)；3.45(s,2H)；4.00(s,3H)；4.30(s,2H)；6.01(s,2H)；7.21(d,J＝8.2Hz,2H)；7.28(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.72；[M+H]+426；ES+[M+2H]2+：m/z 213.5。
实施例(41)：化合物104的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
在氩气下，向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(200mg，0.54mmol(实施例(17A))在3mL DMF中的溶液中添加Cs2CO3(531mg，1.63mmol)并且将混合物搅拌30min。然后添加2-溴甲基甲基醚(80.00μl，0.80mmol)并且将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物倒入50ml冰水中。将水溶液用EtOAc(3x25mL)萃取，将有机层合并，并且用盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到244mg粗制化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/DCM-MeOH(8-2)/NH3.H2O(90/10/0.015至80/20 0.015)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(41)(72mg，31％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.83(t,J＝7Hz,3H),1.20(d,J＝6Hz,6H),1.24-1.41(m,2H),1.55-1.67(m,2H),2.59(t,J＝6Hz,2H),2.75-2.86(m,2H),3.20(s,3H),3.33-3.41(m部分隐藏,2H),3.67(s,2H),5.32(spt,J＝6Hz,1H),5.55(s,2H),5.93(s,2H),7.01(d,J＝8Hz,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.80；[M+H]+427。
可以通过与实施例41相似的方式制造以下化合物：108、109、110、116、117、119。
实施例(42)：化合物105的制备：2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
步骤1：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-丁基-4-丙-2-基氧基咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，在室温下向实施例(17A)中步骤1的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(31mg，0.78mmol)并且将混合物搅拌直到气体鼓泡结束。然后添加M-PEG6-溴化物(123μl，0.39mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加第二份氢化钠(31mg，0.78mmol)并且将混合物再次搅拌24h。将反应混合物倒入100ml冰水中。将水溶液用DCM(100mL)和MeTHF(100ml)萃取，将有机层合并，并且在真空下浓缩以得到65mg粗制化合物。将水相在真空下浓缩以得到404mg粗制化合物，将其用EtOAc/EtOH的混合物处理，过滤不溶性残余物后，将滤液在真空下浓缩并且与来自有机相的65mg粗制化合物合并。然后将粗制材料通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用EtOAc/EtOH 98/2至90/10洗脱进行纯化以提供呈白色固体的预期化合物(54mg，20％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.75(t,J＝7.4Hz,3H)1.12-1.47(m,17H)1.55(m,2H)2.77(m,2H)3.21(m,3H)3.38-3.55(m,24H)3.71(s,12H)4.38(s,2H)5.01(s,4H)5.31(m,1H)5.57(s,2H)6.39(m,J＝8.3Hz,2H)6.53(d,J＝2.3Hz,2H)6.97(m,J＝8.3Hz,2H)7.05(d,J＝8.3Hz,2H)7.19(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.79；[M+H]+1047。
步骤2：实施例(42)：化合物105的制备：2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
在氩气下，在室温下向步骤1的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]-N-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.048mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中添加TFA(203μl，2.63mmol)，产生紫色溶液，将其搅拌48h。然后将反应混合物在真空下浓缩并且放入MeOH(3mL)中，然后过滤不溶性残余物并且用MeOH洗涤。将甲醇溶液浓缩并且负载到5g SCX筒柱上，将其用100ml MeOH和100ml MeOH/NH3(2M)洗脱。将MeOH/NH3相在真空下浓缩以得到呈白色固体的实施例(42)(29.3mg，95％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7Hz,3H),1.21(d,J＝6Hz,6H),1.26-1.38(m,2H),1.63(t,J＝8Hz,2H),2.59(t,J＝6Hz,2H),2.70-2.90(m,2H),3.22-3.25(m,3H),3.39-3.55(m,22H),3.67(s,2H),5.78(m,1H),5.56(s,2H),5.90(s,2H),7.02(d,J＝8Hz,2H),7.28(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.01；[M+H]+647。
可以通过与实施例42相似的方式制造以下化合物：118、120、121、122、123。
实施例(43)：化合物111的制备：(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸乙酯
/>
在氩气下，向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(200mg，0.54mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(114μl，0.65mmol)，并且然后逐滴添加氯甲酸乙酯(64μl，0.65mmol)。将反应混合物(含有胶状白色固体的无色溶液)搅拌1h。将5ml HCl(1M)和10ml EtOAc添加到反应混合物中并且转移到分液漏斗中。倾析后，将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到154mg粗制化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH/CH3CN(90/5/5)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(43)(40mg，17％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7Hz,3H),1.14(t,J＝7Hz,3H),1.20(d,J＝6Hz,6H),1.26-1.37(m,2H),1.62(m,2H),2.79(m,2H),3.97(q,J＝7Hz,2H),4.12(d,J＝6Hz,2H),5.32(spt,J＝6Hz,1H),5.55(s,2H),5.91(s,2H),7.02(d,J＝8Hz,2H),7.20(d,J＝8Hz,2H),7.59(t,J＝6Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.21；[M+H]+441。
可以通过与实施例43相似的方式制造以下化合物：112、114。
实施例(44)：化合物113的制备：1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-乙基脲
在氩气下，向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(150mg，0.41mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(39.5μl，0.49mmol)。将反应混合物(无色溶液)在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在真空下浓缩以得到188mg粗制化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(93/7)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(44)(155mg，87％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7Hz,4H),0.97(t,J＝7Hz,3H),1.21(d,J＝6Hz,6H),1.32(m,2H),1.63(quin,J＝8Hz,2H),2.79(m,2H),3.00(m,2H),4.15(d,J＝6Hz,2H),5.32(spt,J＝6Hz,1H),5.55(s,2H),5.84(t,J＝6Hz,1H),5.94(s,2H),6.24(t,J＝6Hz,1H),7.02(d,J＝8Hz,2H),7.19(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.07；[M+H]+440。
实施例(45)：化合物115的制备：N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺
/>
在氩气下，向1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(实施例(17A))(150mg，0.41mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(35μl，0.45mmol)。将反应混合物(清亮黄色溶液)在室温下搅拌5h。然后将反应混合物稀释在50ml EtOAc中，装入分液漏斗中并且用盐水(2x20ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到121mg粗制发黄的化合物，将其通过色谱法在Merck筒柱(10g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(93/7)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的实施例(45)(82mg，45％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.85(t,J＝7Hz,3H),1.21(d,J＝6Hz,6H),1.28-1.38(m,2H),1.64(quin,J＝8Hz,2H),2.73-2.87(m,5H),4.12(d,J＝6Hz,2H),5.32(spt,J＝6Hz,1H),5.58(s,2H),5.93(s,2H),7.06(d,J＝8Hz,2H),7.31(d,J＝8Hz,2H),7.52(t,J＝6Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.07；[M+H]+447。
实施例(46)：化合物124的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛
向中间体(M)(1.0g，1.82mmol)在Me-THF(10mL)中的悬浮液中添加4-(溴甲基)苯甲醛(0.507g，2.73mmol)和Cs2CO3(0.889g，2.73mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加另外4-(溴甲基)苯甲醛(0.110g，0.553mmol)和Cs2CO3(0.178g，0.546mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h 30min。将混合物倒入Me-THF(15mL)中，用H2O(15mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩以得到1.7g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(150g 15-40μm二氧化硅)上用EtOAc/庚烷(30/70至50/50)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的预期产物(0.73g，60％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7.4Hz,3H),1.13-1.32(m,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,5H),1.52-1.61(m,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),3.71(s,12H),5.02(s,4H),5.25-5.34(m,1H),5.68(s,2H),6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),6.53(d,J＝2.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),9.98(s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.22；[M+H]+668。
步骤2：2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向含有步骤1的3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛(0.180g，0.270mmol)圆底烧瓶中添加甲胺在乙醇中的2N溶液(3.6ml，7.2mmol)，将混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。然后添加硼氢化钠(0.015g，0.404mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1h并且稀释在EtOAc中并且用水洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到0.18g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(20g 15-40μm二氧化硅)上用EtOAc/庚烷(30/70)至DCM/MeOH(90/10)洗脱进行纯化。获得呈无色油状物的预期产物(0.17g，92％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7.4Hz,3H)1.14-1.30(m,2H)1.21(d,J＝6Hz,6H)1.55(quin,J＝7.44Hz,2H)2.19(s,3H)2.70-2.83(m,2H)3.59(s,2H)3.71(s,12H)5.01(s,4H)5.32(spt,J＝6.2Hz,1H)5.57(s,2H)6.39(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.53(d,J＝2.4Hz,2H)6.92(b d,J＝7.5Hz,1H)6.97(d,J＝8.4Hz,2H)7.11(b s,1H)7.18-7.32(m,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.22；[M+H]+683。
可以通过与实施例46相似的方式制造以下化合物：125、126、127、128、129、130、131。
步骤3：实施例(46)：化合物124的制备：2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
在氩气下，在室温下向步骤2的2-丁基-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(0.17g，0.249mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.2ml，15.8mmol)并且将所得紫色溶液搅拌18h。将反应混合物稀释在DCM中，用1N NaOH溶液洗涤，将有机相经MgSO4干燥，过滤，并且干燥至干。将粗制产物用2N HCl处理，得到白色粉末。进一步用SCX筒柱(2g)处理后，其产生呈白色固体的游离碱的实施例(46)(44mg，46％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.82(t,J＝7Hz,3H),1.19(d,J＝6Hz,6H),1.30(dq,J＝15,7Hz,2H),1.56-1.65(m,2H),2.07(s,6H),2.81(t,J＝8Hz,2H),3.31(s部分隐藏,2H),5.31(spt,J＝6Hz,1H),5.58(s,2H),5.94(s,2H),6.94(d,J＝8Hz,1H),7.04(s,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.28(t,J＝8Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：0.77；[M+H]+383。
实施例(47)：化合物132的制备：(E)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：(4-((2-丁基-4,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向2-丁基-二氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(中间体(E))(3.0g，12.25mmol)在乙腈(75mL)中的溶液中添加(4-(溴甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(4.34g，14.45mmol)并且然后添加K2CO3(5.08g，36.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48h。然后向其中添加EtOAc(100mL)和H2O(100mL)。分离水相并且将其再次用EtOAc萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到6.09g粗制材料。将粗制材料通过硅胶柱使用混合物DCM/丙酮(97/3)作为洗脱剂进行纯化以得到2.21g呈白色泡沫的预期产物(38％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.34Hz,3H)1.20-1.44(m,11H)1.68(m,2H)2.85-2.97(m,2H)4.09(d,J＝6.11Hz,2H)5.80(s,2H)7.03(d,J＝8.31Hz,2H)7.19(d,J＝8.07Hz,2H)7.39(t,J＝6.24Hz,1H)。
MS方法O：RT(min)：3.49；[M+H]+464。
步骤2：(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中添加步骤1的(4-((2-丁基-4,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.18g，4.71mmol)、正丁醇(30mL)和DIPEA(8.23mL)以及双(2,4-二甲氧基苄基)胺(412.5mg，1.24mmol)。将所得混合物在回流下加热1h。然后向其中添加412.5mg双(2,4-二甲氧基苄基)胺，并且在回流下加热15min，将此操作再重复两次(2x412.5mg)。将混合物在回流下加热52h。然后蒸发溶剂，将棕色残余物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗制材料通过硅胶柱(Merck)使用溶剂庚烷/丙酮(70/30)纯化以得到1.42g预期产物(40.4％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.74(t,J＝7.3Hz,3H)1.22(m,2H)1.37(s,9H)1.45-1.66(m,2H)2.75(t,J＝7.4Hz,2H)3.72(s,12H)4.08(d,J＝6.11Hz,2H)5.10(brs,4H)5.70(s,2H)6.41(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H)6.55(d,J＝2.4Hz,2H)6.95(d,J＝8Hz,2H)6.99(d,J＝8.3Hz,2H)7.20(d,J＝8.31Hz,2H)7.37(t,J＝6.24Hz,1H)。
MS方法O：RT(min)：3.80；[M+H]+745。
步骤3：(E)-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在微波小瓶中制备步骤2的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.201mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液。然后向其中添加(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(78.93mg，0.402mmol)、Pd(PPh3)4(36.72mg，0.030mmol)和2M Cs2CO3溶液(0.402ml，0.805mmol)。将溶液用氩气吹扫5分钟。然后将其在微波***中在130℃下在1h30min内加热。将反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗制材料通过硅胶柱(Merck)使用混合物庚烷/EtOAc(60/40)作为洗脱剂进行纯化以得到67mg预期产物(42.7％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.77(t,J＝7Hz,3H)0.89(d,J＝7Hz,6H)1.18-1.41(m,11H)1.54-1.66(m,2H)2.27(m,1H)2.79(t,J＝7Hz,2H)3.73(d,J＝8Hz,12H)4.07(d,J＝6Hz,2H)5.13(br s,4H)5.59(s,2H)6.40(dd,J＝8,2Hz,2H)6.45-6.53(m,2H)6.55(d,J＝2Hz,2H)6.89(m,J＝8Hz,2H)6.99(d,J＝8Hz,2H)7.20(m,J＝8Hz,2H)7.37(t,J＝6Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.74；[M+H]+779。
步骤4：实施例(47)：化合物132的制备：(E)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤3的(E)-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.138mmol)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(486μl，6.48mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH溶液洗涤并且用盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到146mg棕色油状物。将粗制材料通过硅胶柱(Merck)使用混合物DCM/NH3-MeOH 2N(96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到35.9mg呈白色固体的实施例(47)(68.4％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7Hz,3H),0.92(d,J＝7Hz,6H),1.30-1.41(m,2H),1.55-1.99(m,4H),2.30(m,1H),2.87(t,J＝8Hz,2H),3.67(s,2H),5.60(s,2H),6.31-6.56(m,4H),6.87(d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.77；[M+H]+379。
可以通过与实施例47相似的方式制造以下化合物：135、137、139、141。
实施例(48)：化合物133的制备：(1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氢化立方体中添加实施例(47)中步骤3的(E)-(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.250mmol)在MeOH(15mL)中的溶液和Pd/C 10％(39.96mg)。将混合物在氢气(1巴)下在25℃下保持2h。然后将反应混合物经硅藻土垫过滤，将滤液过滤以得到185mg呈白色固体的预期产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.74-0.78(m,9H)1.16-1.30(m,4H)1.31-1.53(m,10H)1.53-1.68(m,2H)2.71-2.81(m,4H)3.69-3.76(m,12H)4.07(d,J＝6.1Hz,2H)5.11(br s,4H)5.57(s,2H)6.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.55(d,J＝2.4Hz,2H)6.83(d,J＝8.1Hz,2H)7.00(d,J＝8.4Hz,2H)7.21(d,J＝8.1Hz,2H)7.37(t,J＝6.24Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.75；[M+H]+781。
步骤2：实施例(48)：化合物133的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的((4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯)(178.7mg，0.229mmol)在DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.03ml，13.73mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH溶液和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将粗制材料通过硅胶柱(Merck，20g)使用混合物DCM/NH3-MeOH 2N(96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到54.5mg(62.6％产率)呈白色固体的实施例(48)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.78(d,J＝7Hz,6H),0.85(t,J＝7Hz,3H),1.29-1.41(m,4H),1.47(m,1H),1.63-1.75(m,2H),1.76-2.10(m,2H),2.71-2.86(m,4H),3.67(s,2H),5.56(s,2H),6.21(s,2H),6.79(d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝8Hz,2H)
MS方法N：RT(min)：0.79；[M+H]+381。
可以通过与实施例48相似的方式制造以下化合物：138、140。
实施例(49)：化合物134的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌的2-5ml微波管中添加实施例47中步骤2的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.201mmol)、3-氯吡啶氯化氢(99.6mg，664μmol)和2.2ml吡咯烷。磁力搅拌5min并且超声2min后，获得均匀的溶液。然后将微波管密封地加帽并且在160℃下加热总共2h15min。然后将反应混合物稀释在EtOAc(50mL)中并且用水(3x50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到136mg粗制产物，将其通过硅胶柱(Merck Gotek 15-40μm，20g)使用混合物CHCl3/iPrOH-NH3(2N)(99/1至98/2)作为洗脱剂进行纯化以得到34mg(21.7％产率)呈油状物的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.74(t,J＝7.4Hz,3H),1.14-1.25(m,2H),1.37(s,9H),1.54(quin,J＝7.4Hz,2H),1.79(m,4H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),3.12(m,4H),3.72(s,12H),4.07(d,J＝6.3Hz,2H),5.06(s,4H),5.69(s,2H),6.41(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),6.54(d,J＝2.3Hz,2H),6.95(br d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.72；[M+H]+780。
步骤2：实施例(49)：化合物134的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，154μM)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.69ml，6.54mmol)。将混合物(紫色溶液)在室温下搅拌7h，然后蒸发至干。将粗制产物溶解在MeOH中，并且过滤一些紫色沉淀物。将滤液负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，然后将筒柱用MeOH(60mL)洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到62.2mg白色粉末。将粗制材料通过硅胶柱(Merck，10g)使用混合物DCM/NH3-MeOH 2N(96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到42mg(60％产率)呈白色固体的实施例(49)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.82(t,J＝7Hz,3H),1.30(sxt,J＝7Hz,2H),1.64(quin,J＝8Hz,2H),1.73-1.92(m,6H),2.68(t,J＝8Hz,2H),3.13(br t,J＝6Hz,4H),3.66(s,2H),5.66(s,2H),6.08(s,2H),6.92(d,J＝8Hz,2H),7.26(d,J＝8Hz,2H)
MS方法N：RT(min)：0.73；[M+H]+380。
可以通过与实施例49相似的方式制造以下化合物：142、143。
实施例(50)：化合物144的制备：1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：3-[4-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-[[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]甲基]-2-丁基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁力搅拌的10-20ml微波管中添加在二噁烷(7.5mL)中的实施例(47)中步骤2的(4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-丁基-7-氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(472mg，0.507mmol)，添加1'-双(膦基)二茂铁-二氯化钯(II)络合物(41.4mg，0.051mmol)、水(2.5mL)、碳酸铯(330.2mg，1.01mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(164.5mg，0.557mmol)。在磁力搅拌下，在氩气鼓泡5min后，将微波管密封地加帽并且在微波下在160℃下加热10min。然后将反应混合物稀释在EtOAc(50mL)中并且用水(50mL)洗涤。将水相用EtOAc(2x50mL)再萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到726mg呈黑色泡沫的粗制产物，将其通过硅胶柱(Merck Gotek 15-40μm，80g)使用混合物庚烷/EtOAc(60/40)作为洗脱剂进行纯化以得到261mg(58％产率)预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.79(t,J＝7.4Hz,3H)1.27(m,2H)1.31-1.53(m,18H)1.63(m,2H)2.80(br t,J＝7.4Hz,2H)3.73(m,12H)3.78-3.98(m,2H)3.99-4.10(m,2H)4.12-4.25(m,2H)5.15(br s,4H)5.48(s,2H)5.72-5.86(m,1H)6.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.55(d,J＝2.4Hz,2H)6.73(m,2H)7.00(d,J＝8.4Hz,2H)7.10-7.30(m,3H)。
MS方法O：RT(min)：3.25；[M+H]+878。
步骤2：1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的3-[4-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-[[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]甲基]-2-丁基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.324mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2.0ml，18.96mmol)。将混合物(紫色溶液)在室温下搅拌2h 15min，并且蒸发至干以得到250mg粉色粉末。将粗制产物溶解在MeOH中，并且过滤一些紫色沉淀物。将滤液负载到SCX筒柱(25g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH(60mL)洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到193mg无色泡沫。将粗制材料通过硅胶柱(20g，Merck)使用混合物DCM/NH3-MeOH 7N(88/12)作为洗脱剂进行纯化以得到90mg(57％产率)呈白色泡沫的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.86(t,J＝7.4Hz,3H)1.26-1.45(m,2H)1.71(m,2H)2.82(m,2H)3.62-3.77(m,9H)3.83(s,3H)4.66(d,J＝6Hz,2H)5.50(s,2H)5.80(m,1H)6.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.56(d,J＝2.4Hz,1H)6.77(d,J＝8.3Hz,2H)6.90(t,J＝6.3Hz,1H)7.12(d,J＝8.4Hz,1H)7.27(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.63；[M+H]+528。
步骤3：实施例(50)：化合物144的制备：1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤2的1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(120mg，0.227mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.7ml，6.63mmol)。将混合物(紫色溶液)在室温下搅拌24h，然后蒸发至干。将粗制产物溶解在10ml MeOH中，并且将悬浮液负载到SCX筒柱(10g，用10mlMeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH(30mL)洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到96.6mg无色泡沫。将粗制材料通过硅胶柱(10g，Merck)使用混合物DCM/NH3-MeOH 7N(85/15)作为洗脱剂进行纯化以得到26.4mg(44％产率)呈白色泡沫的实施例(50)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6:0.86(t,J＝7Hz,3H),1.27-1.42(m,2H),1.70(dt,J＝15,8Hz,2H),2.81(t,J＝8Hz,2H),3.67(s,4H),3.74(br s,2H),5.49(s,2H),5.80(s,1H),6.42(br s,2H),6.75(br d,J＝8Hz,2H),7.26(br d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.13；[M+H]+378。
实施例(51)：化合物145的制备：1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：3-[4-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-[[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]甲基]-2-丁基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向氢化管中添加实施例(50)中步骤1的3-[4-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-[[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]甲基]-2-丁基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基]-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.231mmol)在MeOH(6mL)和Pd/C(21.84mg，0.21mmol)中的溶液。将混合物在氢气(3巴)下在25℃下保持26h。然后将反应混合物经GHpolypro过滤器(0.2μm)过滤，并且将滤液蒸发以得到205mg粗制产物，将其通过硅胶柱(30g，Merck)使用混合物庚烷/EtOAc(50/50)作为洗脱剂进行纯化以得到142mg(58.3％产率)预期化合物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.77(t,J＝7.4Hz,3H)1.16-1.30(m,2H)1.31-1.44(m,18H)1.61(m,3H)1.95(m,1H)2.77(t,J＝7.1Hz,2H)3.12(m,1H)3.30-3.42(m,2H)3.54(m,1H)3.67-3.77(m,13H)4.00-4.12(m,2H)5.12(br s,4H)5.61(br s,2H)6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.54(d,J＝2.4Hz,2H)6.88(d,J＝8.4Hz,2H)6.99(d,J＝8.3Hz,2H)7.21(d,J＝8.3Hz,2H)7.30(m,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.77；[M+H]+880。
步骤2：实施例(51)：化合物145的制备：1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤1的3-[4-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-[[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]甲基]-2-丁基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(212mg，0.241mmol)在DCM(2.6mL)中的溶液中逐滴添加TFA(2.0ml，18.94)。将混合物(紫色溶液)在室温下搅拌10h，然后蒸发至干以得到120mg呈粉色泡沫的粗制产物。将粗制产物溶解在10ml MeOH中，并且将悬浮液负载到SCX筒柱(25g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH(60mL)洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)(40mL)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到112mg无色粉末。将粗制材料通过硅胶柱(10g，Merck)使用混合物DCM/NH3-MeOH 7N(85/15)作为洗脱剂进行纯化以得到50mg(54.7％产率)呈白色粉末的实施例(51)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.85(t,J＝7Hz,3H),1.34(m,2H),1.64-1.81(m,3H),1.97(m,1H),2.77-2.90(m,4H),2.93-3.09(m,2H),3.58(m,1H),3.69(s,2H),5.62(s,2H),6.23(br s,2H),6.85(m,J＝8Hz,2H),7.30(m,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.12；[M+H]+380。
实施例(52)：化合物147的制备：(2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐
步骤1：2-丁基-3-(6-氯己基)-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺中间体M(1000mg，1.82mmol)在Me-THF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(889mg，2.73mmol)和1-溴-6-氯-己烷(435.6mg，2.18mmol)。将混合物在80℃下在微波下加热2h。将反应混合物转移到分液漏斗中并且用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并且蒸发至干。将粗制材料通过硅胶柱(Merck，130g)使用混合物庚烷/EtOAc(70/30)作为洗脱剂进行纯化以得到650mg(53％产率)呈白色固体的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.3Hz,3H),1.22-1.47(m,6H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H),1.62-1.77(m,6H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.68-3.73(m,12H),4.20-4.30(m,2H),5.01(s,4H),5.39(spt,J＝6.2Hz,1H),6.38(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),6.52(d,J＝2.2Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法O：RT(min)：3.29；[M+H]+668。
步骤2：2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向步骤1的2-丁基-3-(4-氯丁基)-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺(220mg，0.329mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加四氢吡喃-4-胺(499.5mg，4.94mmol)、四丁基碘化铵(23.5mg，0.066mmol)和碘化钠(74mg，0.494mmol)。将混合物在90℃下在微波下加热1h 30min。将反应混合物稀释在EtOAc中，转移到分液漏斗中并且用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并且蒸发至干。将粗制材料通过硅胶柱(Merck,20g)使用混合物庚烷/EtOAc(70/30至50/50)作为洗脱剂进行纯化以得到216mg(89.5％产率)预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(t,J＝7.5Hz,3H)1.10-1.25(m,2H)1.25-1.45(m,14H)1.60-1.75(m,6H)2.79(t,J＝7.3Hz,2H)3.20-3.27(m,2H)3.71(m,12H)3.80(m,2H)4.24(br t,J＝7.6Hz,2H)5.00(s,4H)5.38(m,1H)6.38(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H)6.52(d,J＝2.4Hz,2H)6.95(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法O：RT(min)：2.26；[M+H]+733。
步骤3：实施例(52)：化合物147的制备：(2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐
向步骤2的2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺(216mg，0,2947mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.8ml，24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并且在真空下蒸发至干。将粗制产物溶解在MeOH中并且负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到75mg，呈漆料形式，向其中添加***(5mL)和在***(2mL)中的HCl(2N)。形成轻微粉色沉淀物，其过滤后得到39mg(59％产率)实施例(52)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6:0.94(t,J＝7Hz,3H),1.28-1.51(m,6H),1.42(d,J＝6Hz,6H),1.57-1.70(m,4H),1.70-1.84(m,4H),1.94(br d,J＝10Hz,2H),2.80-2.89(m,2H),2.95(t,J＝8Hz,2H),3.18-3.22(m,1H),3.29(br t,J＝11Hz,2H),3.90(br dd,J＝11,4Hz,2H),4.23-4.44(m,2H),5.24(quin,J＝6Hz,1H),8.55(br s,2H),9.10(br s,2H),13.95(br s,1H)。
MS方法O：RT(min)：1.46；[M+H]+433。
可以通过与实施例52相似的方式制造以下化合物：150、152、154。
实施例(53)：化合物148的制备：(N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺
向2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺游离碱实施例(52)(37mg，0.086mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIPEA(7.6μl，0.102mmol)和乙酸乙酰脂(9.6μl，0.102mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后稀释在DCM中，并且转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干。将粗制材料溶解在MeOH(3mL)中并且在室温下用碳酸钾(35.5mg，0.26mmol)处理过夜。然后将其负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到24mg(59％产率)呈白色固体的实施例(53)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.93(t,J＝7Hz,3H),1.19-1.85(m,16H),1.36(d,J＝6Hz,6H),1.91-2.10(m,3H),2.85(t,J＝8Hz,2H),3.02-3.19(m,2H),3.30-3.42(m,2H),3.75(m,1H),3.87(br d,J＝12Hz,2H),4.19-4.30(m,2H),5.39(dt,J＝12,6Hz,1H),5.82(s,2H)。
MS方法M：RT(min)：0.98；[M+H]+475。
可以通过与实施例53相似的方式制造以下化合物：151、153、155。
实施例(54)：化合物156的制备：2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇；盐酸盐
步骤1：甲磺酸(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
在0℃下向(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1000mg，6.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.3ml，6.24mmol)和甲磺酰氯(0.53ml，6.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释并且转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到1.5g粗制产物。将其通过硅胶柱(Merck，70g)使用混合物庚烷/EtOAc(50/50)作为洗脱剂进行纯化以得到1.5g(83％产率)呈无色油状物的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.84(s,3H)1.31(s,3H)1.39(s,3H)3.19(s,3H)3.50-3.68(m,4H)4.24(s,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.16；[M+H]+238。
步骤2：2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3-[(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺中间体M(200mg，0.364mmol)在Me-THF(11mL)中的溶液中添加碳酸铯(237.1mg，0.789mmol)和步骤1的甲磺酸(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(247.1mg，1.04mmol)。将反应混合物在微波下在125℃下加热4h，然后将其用DCM稀释并且转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到0.5g粗制产物，将其通过硅胶柱(Merck，50g)使用混合物庚烷/EtOAc(60/40)作为洗脱剂进行纯化以得到0.13g(52％产率)呈无色油状物的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.68(s,3H)0.79-0.88(m,3H)1.23-1.33(m,8H)1.34-1.45(m,6H)1.54-1.74(m,2H)2.84-2.95(m,2H)3.58(q,J＝11.8Hz,4H)3.71(s,12H)4.49(s,2H)5.00(s,4H)5.40(m,1H)6.38(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H)6.52(d,J＝2.3Hz,2H)6.96(d,J＝8.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.75；[M+H]+692。
步骤3：实施例(54)：化合物156的制备：2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇；盐酸盐
向步骤2的2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3-[(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺(110mg，0.091mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.4ml，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并且在真空下蒸发至干。将粗制产物溶解在MeOH中并且负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干，向其中添加***(5mL)和在***(2mL)中的HCl(2N)。形成沉淀物，其过滤后得到27mg(54％产率)呈白色固体的实施例(54)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.66(s,3H),0.93(t,J＝7Hz,3H),1.35-1.50(m,8H),1.78(br s,2H),2.97-3.10(m,2H),3.11-3.45(m,4H),4.18-4.64(m,2H),5.24(quin,J＝6Hz,1H),8.49(s,2H),13.82(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：0.95；[M+H]+352。
实施例(55)：化合物157的制备：2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇；盐酸盐
步骤1：甲磺酸(((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
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在0℃下向(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1000mg，6.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.4ml，7.52mmol)和甲磺酰氯(0.58ml，7.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释并且转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到1.5g粗制产物。将其通过硅胶柱(Merck，100g)使用混合物庚烷/EtOAc(80/20)作为洗脱剂进行纯化以得到1.4g(78％产率)呈无色油状物的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：1.29-1.37(m,6H)1.97(m,1H)3.18(s,3H)3.66(dd,J＝12.3,5.5Hz,2H)3.92-3.97(m,2H)4.28(d,J＝7.3Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：1.1；[M+H]+224。
步骤2：2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺中间体M(200mg，0.364mmol)在Me-THF(4.5ml)中的溶液中添加碳酸铯(237.1mg，0.789mmol)和步骤1的甲磺酸(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(106mg，0.473mmol)。将反应混合物在微波下在130℃下加热1h 30，然后将其用EtOAc稀释并且转移到分液漏斗中。将有机相用水洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到0.4g粗制产物，将其通过硅胶柱(Merck，50g)使用混合物庚烷/EtOAc(70/30)作为洗脱剂进行纯化以得到0.09g(36％产率)预期产物，将其直接用于下一步骤。
步骤3：实施例(55)：化合物157的制备：2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇；盐酸盐
向步骤2的2-丁基-N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺(90mg，0.133mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(900μl，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并且在真空下蒸发至干。将粗制产物溶解在MeOH中并且负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干，向其中添加***(5mL)和在***(2mL)中的HCl(2N)。形成沉淀物，其过滤后得到23mg(46％产率)呈白色固体的实施例(55)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6:0.94(t,J＝7Hz,3H),1.34-1.49(m,8H),1.73-1.87(m,2H),2.06(m,1H),2.98(br t,J＝8Hz,2H),3.35-3.50(m,4H),4.34(d,J＝8Hz,2H),4.59(br s,2H),5.23(m,1H),8.47(br s,2H),13.80(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：0.90；[M+H]+338。
实施例(56)：化合物159的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
步骤1：N-[(Z)-2-氨基-1,2-二氰基乙烯基]-2-乙氧基乙酰胺
向(Z)-2,3-二氨基丁-2-烯腈(189.65g，1.75mol，1.0当量)在EtOAc(1.0L)中的溶液中逐滴添加2-乙氧基乙酰氯(215g，1.75mol，1.0当量)，将反应溶液在25℃下搅拌12h。TLC(石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.12)显示反应完成。将悬浮液过滤，并且将滤饼用EtOAc(4x100.0mL)洗涤至呈黄色固体的预期化合物(242.0g，71.0％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：9.30(s,1H),8.40(s,1H),7.30(s,1H),3.96(s,2H),3.48(q,J＝6.0Hz,2H),1.12(t,J＝6.0Hz,3H)。
步骤2：2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲腈
向步骤1的N-[(Z)-2-氨基-1,2-二氰基乙烯基]-2-乙氧基乙酰胺(64.0g，329.57mmol，1.0当量)在NMP(800.0mL)中的溶液中分批添加NaH(14.50g，362.53mmol，60％纯度，1.1当量)。将反应溶液在140℃下搅拌24h。TLC(石油醚:EtOAc＝0:1，Rf＝0.13)显示反应完成。将反应冷却至室温。将反应溶液倒入水(8.0L)中并且用EtOAc(2x3.0L)萃取。将有机层用水(2x3.0L)和盐水(3.0L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将材料通过硅胶(石油醚:EtOAc＝2:1至0:1)纯化以得到呈黄色固体的预期化合物(81.0g，46.5％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：4.56(s,2H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),1.16(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸
向步骤2的2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲腈(76.0g，431.39mmol，1.0当量)在H2O(800.0mL)中的溶液中添加NaOH(103.53g，2.59mol，6.0当量)，将反应溶液在100℃下搅拌4h。TLC(石油醚:EtOAc＝0:1，Rf＝0.00)显示反应完成。将反应溶液冷却至25℃，并且用12N HCl将pH值调节至1，将悬浮液过滤并且将滤饼在真空中干燥以得到呈白色固体的预期化合物(70.0g，75.8％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：4.57(s,2H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯
向步骤3的2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸(72.5g，338.51mmol，1.0当量)在MeOH(500.0mL)中的溶液中添加SOCl2(201.36g，1.69mol，122.78mL，5.0当量)，将反应溶液在45℃下搅拌12h。TLC(石油醚:EtOAc＝0:1，Rf＝0.16)显示反应完成。将反应溶液浓缩。将残余物用水(500.0mL)稀释并且将pH值调节至5。将溶液用EtOAc(3x1L)萃取，然后用盐水(200.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到呈黄色固体的预期化合物(35.0g，42.7％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：4.43(s,2H),3.81(s,6H),3.48(q,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤5：2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二碳酰肼
将步骤4的2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酸二甲酯(35.0g，144.49mmol，1.0当量)和N2H4.H2O(22.14g，433.48mmol，21.50mL，98％纯度，3.0当量)在MeOH(350.0mL)中的溶液在60℃下搅拌1h。TLC(石油醚:EtOAc＝3:1，Rf＝0.33)显示反应完成。将反应溶液过滤并且将滤饼用MeOH(50.0mL)洗涤以得到呈白色固体的预期化合物(25.0g，71.4％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：13.25(s,1H),12.01(s,1H),9.75(s,1H),4.62(s,4H),4.41(s,2H),3.48(q,J＝6.8Hz,2H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6：2-(乙氧基甲基)-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮
将步骤5的2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-4,5-二碳酰肼(25.0g，103.21mmol，1.0当量)在HCl(100.0mL)中的溶液在100℃下搅拌12h。将反应溶液过滤以得到呈白色固体的预期化合物(20.0g，92.2％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：4.74(s,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤7：4,7-二氯-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪
将步骤6的2-(乙氧基甲基)-5,6-二氢-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮(20.0g，95.15mmol，1.0当量)在POCl3(180mL)和N,N-二甲基苯胺(20.0mL)中的溶液在110℃下搅拌1h。TLC(石油醚/EtOAc＝0:1，Rf＝0.10)显示反应完成。将反应溶液在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释并且倒入水(200mL)中。将水相用乙酸乙酯(4x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(柱高度：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚/EtOAc＝3/1至0/1)纯化以提供呈白色固体的预期化合物(7.14g，29.3％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：14.60(s,1H),4.80(s,2H),3.61(q,J＝6.8Hz,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
MS方法M：RT(min)：1.559，[M+H]+247。
步骤8：7-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将步骤7的4,7-二氯-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(1.4g，5.67mmol)溶解在正丁醇(14mL)中，添加DIPEA(9ml，51.6mmol)并且将反应混合物在回流下搅拌(107℃)。从t 0至t+4h，每1h添加四等量的双(2,4-二甲氧基苄基)胺(1.8g，5.67mmol)。澄清的黄色溶液在加热后1h内变成棕色。将混合物在回流下维持36h，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩，然后将残余物用DCM(200mL)吸收，用去离子水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥并且滤出。有机相在真空中浓缩后，获得4.01g黄色油状物。通过快速柱色谱法(8:2DCM/丙酮)在200g二氧化硅柱(Merck)中纯化产生1.123g呈白色泡沫的预期化合物(1.123g，37.5％)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：1.1ppm(t,3H,H-1),3.5(q,2H,H-2),3.8(二s,12H,H-3),4.6(s,2H,H-4),5.1(s,4H,H-5),6.4(dd,J＝8Hz和2Hz,2H,H-6),6.5(d,J＝2Hz,2H,H-7),7.0(d,J＝8Hz,2H,H-8),13.7(s,1H,NH)。
MS(ESI,DMSO)m/z：[M+H]+528。
步骤9：N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
将步骤8的7-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(994mg，0.948mmol)溶解在1,4-二噁烷和iPrOH(5.5ml/5.5mL)中，添加异丙醇钠(722mg，8.80mmol)。将棕色不均匀混合物引入20ml微波小瓶中并且在170℃下加热6h，小瓶内的压力稳定在7巴。将悬浮液过滤，在减压下浓缩，用EtOAc(100ml)吸收并且用水(3x50ml)、盐水(1x100ml)洗涤，并且最后用MgSO4干燥。有机相在真空中浓缩后，获得1.125g粗制材料。通过快速柱色谱法(7:3EtOAc/正庚烷)在130g二氧化硅柱(Merck)上纯化产生0.55g预期化合物(53％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：1.1ppm(t,3H,H-1),1.4(d,6H,H-2),3.5(q,2H,H-3),3.8(二s,12H,H-4),4.6(s,2H,H-5),5.1(s,4H,H-6),5.4(sept,1H,H-7),6.4(dd,J＝8Hz和2Hz,2H,H-8),6.5(d,J＝2Hz,2H,H-9),7.0(d,J＝8Hz,2H,H-10),δ13.7(s,1H)。
MS(ESI,DMSO)m/z：[M+H]+552。
步骤10：(4-((7-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(乙氧基甲基)-4-异丙氧基-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向步骤9的N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(130mg，0.235mmol)在Me-THF(7mL)中的溶液中添加碳酸铯(315mg，0.957mmol)。将混合物搅拌1h，然后添加4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.258mmol)。将乳白色均匀介质在室温下搅拌24h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，用Me-THF(20mL)吸收并且用水(3x6mL)、盐水(6mL)洗涤并且最后用MgSO4干燥。有机相在真空中浓缩后，获得168mg呈浅黄色树脂的粗制材料。通过快速柱色谱法(5:5EtOAc/正庚烷)在15g二氧化硅柱(Merck)上纯化产生预期产物(96mg，52％产率)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6):1.0(t,3H,H-1),1.2(d,6H,H-2),1.35(s,9H,H-3),3.5(q,2H,H-4),3.7(二s,12H,H-5),4.1(d,2H,H-6),4.6(s,2H,H-7),5.0(s,4H,H-8),5.3(sept,1H,H-9),5.6(d,2H,H-10),6.4(dd,J＝8Hz和2Hz,2H,H-11),6.5(d,J＝2Hz,2H,H-12),6.95(d,J＝8Hz,2H,H-13),7.05&7.15(d,2H,H-14)。
MS(ESI,DMSO)m/z：[M+H]+771。
步骤11：实施例(56)：化合物159的制备：1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向步骤10的(4-((7-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(乙氧基甲基)-4-异丙氧基-5H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-5-基)甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.125mmol)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(448μl，4.98mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。在搅拌的第一分钟内，介质变成***。将反应混合物用DCM(5ml)吸收，用水(2x10mL)洗涤，将水相合并，过滤并且在搅拌下用NaOH 5M调节至pH 12。首先将水相用EtOAc 3x50ml萃取，然后用DCM 3x50ml萃取并且第三次用DCM/甲醇95/05 3x50ml萃取。将有机层合并，并且蒸发至干在真空下以得到34mg粗制材料。通过快速柱色谱法(94/4/2DCM/MeOH/NH3.H2O)在5g二氧化硅柱(Merck)上纯化产生27mg(59％产率)实施例(56)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6 1.04(t,J＝7Hz,3H),1.20(d,J＝6Hz,6H),1.75-2(m,2H),3.48(q,J＝7Hz,2H),3.66(s,2H),4.68(s,2H),5.31(spt,J＝6Hz,1H),5.58(s,2H),6.03(s,2H),7.04(d,J＝8Hz,2H),7.26(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.47，[M+H]+371。
实施例(57)：化合物161的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
步骤1：7-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向配备有磁力搅拌器和回流冷凝器的25ml圆底烧瓶中添加4,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪(3g，15.87mmol)、正丁醇(30mL)和DIPEA(27.79ml，158.73mmol)，得到均匀溶液。然后添加双(2,4-二甲氧基苄基)胺(1.45g，4.48mmol)，并且将棕色反应混合物在回流下加热1h。其他3份双(2,4-二甲氧基苄基)胺每小时进行添加(t0+2h：1.5g，4.63mmol；t0+3h：1.5g，4.63mmol以及t0+4h：1.09g，3.37mmol)。将混合物在回流下加热92h。将其冷却至室温并且在真空下蒸发至干。将剩余的油状物溶解在EtOAc(400mL)中，转移到分液漏斗中并且用水(3x100mL)洗涤。将水相用100ml EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到9.06g粗制产物。将粗制材料通过色谱法在Merck筒柱(600g 15-40μm二氧化硅)上用CHCl3/MeOH(97/3)洗脱进行纯化以提供1.79g(24％产率)呈黄色固体的预期化合物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：3.72(s,12H)5.07(br s,4H)6.40(dd,J＝8,3Hz,2H)6.54(d,J＝3Hz,2H)6.95(d,J＝8Hz,2H)8.40(s,1H)13.74(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.37，[M+H]+470。
步骤2：N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
向圆底烧瓶(50mL)中添加步骤1的7-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(1.44g，3.06mmol)、二噁烷(16mL)和异丙醇(16mL)。将所得溶液等量转移到2个容量为10-20ml的微波管中，向每个中添加异丙醇钠(755mg，9.2mmol)。将两个管均在170℃下加热8h。将反应混合物合并，并且稀释在EtOAc(100mL)中。将有机溶液用水(50mL)洗涤，将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到1.38g粗制产物，将其通过色谱法在Merck筒柱(150g 15-40μm二氧化硅)上用DCM/MeOH(99/1至98/2)洗脱进行纯化以提供0.763g(50.4％产率)呈白色泡沫的预期化合物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：1.38(d,J＝6.2Hz,6H)3.71(s,12H)5.02(brs,4H)5.41(m,1H)6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.53(d,J＝2.4Hz,2H)6.95(d,J＝8.4Hz,2H)8.21(br s,1H)13.30 13.60(br s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.29，[M+H]+494。
步骤3：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中添加步骤2的N,N-双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-异丙氧基-3H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺(450mg，0.91mmol)、MeTHF(6mL)、4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.00mmol)和Cs2CO3(891mg，2.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后将反应用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色泡沫。将粗制材料通过硅胶柱(80g)使用溶剂庚烷/EtOAc(60/40)进行纯化以得到0.52g(80％产率)白色固体。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：1.28(d,J＝6.1Hz,6H)1.37(s,9H)3.70(m,12H)4.05(m,2H)4.98(s,4H)5.34(sept,J＝6.2Hz,1H)5.54(s,2H)6.39(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H)6.52(d,J＝2.4Hz,2H)6.94(d,J＝8.3Hz,2H)7.21(m,4H)7.33(m,1H)8.46(s,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.57，[M+H]+713。
步骤4：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向配备有磁力搅拌、测温试探器的tricol Keller中添加步骤3的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)和无水THF(1mL)。将均匀溶液冷却至-30℃，向其中添加BuLi(50μl，在庚烷中1.6M，0.077mmol)并且搅拌20min，然后添加丙基二硫化物(13μl，0.084mmol)。允许反应混合物缓慢达到室温并且搅拌2h。然后将其再次冷却至-30℃，添加另外的BuLi(100μl，在庚烷中1.6M，0.154mmol)，反应混合物变为红色并且伴有轻微沉淀。将其搅拌30min并且允许通过添加丙基二硫化物(26μl，0.168mmol)。允许反应混合物缓慢达到室温并且搅拌过夜。然后向其中添加20ml水、30ml EtOAc，并且转移到分液漏斗中。分离有机相后，将水相用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到55mg粗制产物。将粗制材料通过硅胶柱(5g，Merck)使用庚烷/EtOAc(70/30)作为溶剂进行纯化以得到0.015g(28％产率)白色胶状物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.76(t,J＝7.3Hz,3H),1.11-1.31(m,6H),1.37(s,9H),1.52(sxt,J＝7.3Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.67-3.78(m,12H),4.07(brd,J＝6.1Hz,2H),4.97(s,4H),5.33(m,1H),5.41(s,2H),6.40(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),6.53(d,J＝2.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝6.2Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.75，[M+H]+787。
步骤5：实施例(57)：化合物161的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向步骤4的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(147mg，0.187mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.50ml，5.55mmol)。混合物变成粉色并且在室温下搅拌5h 30min，然后蒸发至干。将粗制产物溶解在MeOH中，并且过滤一些紫色沉淀物。将滤液负载到SCX筒柱(20g，用10ml MeOH预洗涤)中，将筒柱用MeOH(60mL)洗脱并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到56mg泡沫，将其通过硅胶柱(Merck，10g)使用混合物DCM/NH3-MeOH 7N(97/3)作为洗脱剂进行纯化以得到22mg(30.5％产率)呈白色固体的实施例(57)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.96(t,J＝7Hz,3H),1.25(d,J＝6Hz,6H),1.72(sxt,J＝7Hz,2H),2.06-2.30(m,2H),3.30-3.33(m,2H),3.67(s,2H),5.34(quin,J＝6Hz,1H),5.43(s,2H),5.91(s,2H),7.11(d,J＝1Hz,2H),7.29(d,J＝1Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.90，[M+H]+387。
实施例(58)：化合物162的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
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步骤1：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向实施例(57)中步骤4的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.324mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加mCPBA(135.5mg，70％分散油状物，0.55mmol)。允许反应混合物达到室温并且继续搅拌55h。然后将其用DCM(30mL)稀释，并且添加硫代硫酸钠溶液(1.5M，30mL)。搅拌20min后，将混合物转移到分液漏斗中，倾析和相分离后，将有机层用NaHCO3饱和溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。然后将其经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干以得到243mg粗制产物。将粗制材料通过硅胶柱(30g，Merck)使用庚烷/EtOAc(60/40)作为溶剂进行纯化以得到0.108g(41.5％产率)白色胶状物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.82(t,J＝7.4Hz,3H)1.23(dd,J＝6.1,4.6Hz,6H)1.37(s,9H)1.44(m,2H)3.03-3.20(m,2H)3.71(s,12H)4.07(br d,J＝6Hz,2H)4.98(m,4H)5.34(sept,J＝6.1Hz,1H)5.81(s,2H)6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.54(d,J＝2.4Hz,2H)6.98(d,J＝8.4Hz,2H)7.11-7.15(m,2H)7.18-7.22(m,2H)7.31(m,1H)。
MS方法O：RT(min)：2.92，[M+H]+803。
步骤2：实施例(58)：化合物162的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向步骤1的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.125mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.80ml，8.89mmol)。混合物变成粉色，并且在室温下搅拌32h，然后蒸发至干以得到130mg粗制产物。将粗制产物溶解在MeOH中，具有一些紫色沉淀物，将其负载到SCX筒柱(10g，用10ml MeOH预洗涤)中，然后将筒柱用MeOH(60mL)洗涤并且然后用MeOH-NH3(2N)洗脱。将含氨甲醇溶液蒸发至干以得到56mg泡沫，将其通过硅胶柱(Merck，10g)使用混合物DCM/NH3-MeOH 7N(96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到32mg(66％产率)呈白色粉末的实施例(58)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.97(t,J＝7Hz,3H),1.25(dd,J＝6,2Hz,6H),1.60-1.71(m,2H),1.77(br s,2H),3.15(m,1H),3.37(m,1H),3.68(s,2H),5.36(dt,J＝12,6Hz,1H),5.81(s,2H),6.29(s,2H),7.12(br d,J＝1Hz,2H),7.30(br d,J＝1Hz,2H)。
MS方法M：RT(min)：0.20，[M+H]+403。
实施例(59)：化合物163的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺
步骤1：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-溴-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向实施例(57)中步骤2的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.144mmol)在干THF(2mL)中的-30℃溶液中添加nBuLi在己烷中的2.5M溶液(0.35ml，0.86mmol)。将混合物在相同温度下保持30min，然后向其中添加NBS(67.42mg，0.36mmol)在干THF(2mL)中的溶液。然后在添加完成后将混合物留在室温。反应颜色变成黄色/橙色。在室温下2小时后将反应停止。将反应混合物在-10℃下冷却，添加NH4Cl饱和溶液，并且用乙酸乙酯稀释。将有机溶液分离并且用盐水洗涤。然后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色油状物。将粗制材料通过硅胶柱使用混合物CHCl3/丙酮(96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到24.6mg(21％产率)呈黄色固体的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：1.24(d,J＝6.0Hz,6H)1.37(s,9H)3.67-3.74(m,12H)4.08(d,J＝6.3Hz,2H)4.94(s,4H)5.33(sept,J＝6.1Hz,1H)5.56(s,2H)6.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.53(d,J＝2.4Hz,2H)6.97(d,J＝8.4Hz,2H)7.12(m,J＝8.3Hz,2H)7.21(m,J＝8.3Hz,2H)7.31(t,J＝5.8Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.67，[M+H]+791。
步骤2：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-(丙基氨基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
将步骤1的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-溴-4-异丙氧基咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(85.2mg，0.108mmol)、正丙基胺(1.44mL)和DMF(0.02mL)的混合物在微波中在100℃下加热2h 30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到白色透明油状物。将粗制材料通过硅胶柱使用混合物DCM/iPrOH(98/2至96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到67mg预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6：0.77(t,J＝7.3Hz,3H)1.19(d,J＝6.1Hz,6H)1.36(s,9H)1.41-1.55(m,2H)3.16-3.24(m,2H)3.71(s,12H)4.06(d,J＝5.9Hz,2H)4.94(s,4H)5.25(m,1H)5.33(s,2H)6.39(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H)6.51(d,J＝2.3Hz,2H)6.95-7.04(m,3H)7.06-7.12(m,2H)7.13-7.20(m,2H)7.28(t,J＝5.8Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.70，[M+H]+772。
步骤3：实施例(59)：化合物163的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺
向N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-2-(丙基氨基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.0818mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.19ml，2.11mmol)。将混合物在室温下搅拌17h。然后将其用乙酸乙酯稀释并且蒸发(x2次)。将所得粗制材料用MeOH稀释并且将其负载到SCX柱(10g)，首先将其用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的混合物50％混合物MeOH/2N NH3洗脱，并且最后用在MeOH中的纯2N NH3洗脱。将含有产物的级分蒸发得到33mg油状物，通过添加Et2O使其结晶为白色固体。将固体过滤并且干燥以得到24.1mg(79.5％产率)实施例(59)。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6 0.87(t,J＝7Hz,3H),1.21(d,J＝6Hz,6H),1.60(sxt,J＝7Hz,2H),3.31-3.81(m,6H),5.27(dt,J＝12,6Hz,1H),5.34(s,2H),5.39(brs,2H),7.00(br t,J＝5Hz,1H),7.10(d,J＝8Hz,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.74，[M+H]+370。
实施例(60)：化合物164的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
步骤1：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-甲酰基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向实施例(57)中步骤2的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.072mmol)在干THF(1.5mL)中的约-40℃(约-40℃)溶液中添加nBuLi在己烷中的2.5M溶液(0.11ml，0.2862mmol)。将混合物在相同温度下保持10min，并且然后向其中添加DMF(0.0139ml，0.179mmol)在0.25mL干THF中的溶液。在2h的时间段内将混合物在相同温度下搅拌以达到-5℃，然后允许其在30min内达到室温。将氯化铵饱和水溶液添加到反应中并且然后添加乙酸乙酯。将有机层分离并且然后将其用NaCl饱和水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到黄色油状物。将粗制材料通过硅胶柱使用混合物庚烷/ETOAc(70/30至60/40)作为洗脱剂进行纯化以得到25mg(47％产率)呈微黄色固体的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：1.25(d,J＝6.1Hz,6H)1.37(s,9H)3.71(m,12H)4.07(d,J＝6.4Hz,2H)5.06(br s,4H)5.35(sept,J＝6.2Hz,1H)5.92(s,2H)6.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H)6.54(d,J＝2.4Hz,2H)7.00(d,J＝8.4Hz,2H)7.08-7.14(m,2H)7.15-7.21(m,2H)7.33(t,J＝6.2Hz,1H)9.97(s,1H)。
步骤2：N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向步骤1的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-甲酰基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(57.9mg，0.078mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中添加EtNH2(0.078mL，0.156mmol)在THF中的2.0M溶液并且然后添加Ti(iPrO)4(0.046mL，0.156mmol)。将混合物在室温下保持10h。然后向其中添加NaBH4(5.91mg，0.156mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h 30min。将氢氧化铵2M水溶液添加到反应中并且然后添加乙酸乙酯。所得白色固体经硅藻土垫过滤，并且将滤液用乙酸乙酯和饱和NaCl水溶液稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以得到无色油状物。将粗制材料通过硅胶柱使用混合物DCM/iPrOH(98/2至95/5)作为洗脱剂进行纯化以得到39mg(65％产率)呈白色固体的预期产物。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.89(t,J＝7.1Hz,3H)1.20(d,J＝6Hz,6H)1.37(s,9H)1.84-2.26(m,1H)2.42-2.48(m,2H)3.68-3.73(m,12H)3.85(s,2H)4.07(d,J＝6.0Hz,2H)5.01(s,4H)5.31(m,1H)5.67(s,2H)6.39(dd,J＝8.3,2.5Hz,2H)6.52(d,J＝2.5Hz,2H)6.97(d,J＝8.5Hz,2H)7.06(m,J＝8.3Hz,2H)7.19(m,J＝8.3Hz,2H)7.31(t,J＝6.1Hz,1H)。
MS方法N：RT(min)：1.18，[M+H]+770。
步骤3：实施例(60)：化合物164的制备：3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺
向步骤2的N-[[4-[[7-[双[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.143mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.334ml，4.29mmol)。将混合物在室温下搅拌。6h 30min后，向其中添加0.1ml额外TFA。将反应混合物在冰箱中保持过夜。然后将其用乙酸乙酯稀释并且然后蒸发(x2次)。然后将所得粗制材料用MeOH稀释并且将其负载到SCX柱(25g)，首先将其用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的混合物50％混合物MeOH/2N NH3洗脱，并且最后用在MeOH中的纯2N NH3洗脱。将含有产物的级分蒸发以得到69mg。将粗制材料通过硅胶(Merck，10g)使用的混合物DCM/NH3-MeOH 2N(97/3至96/4)作为洗脱剂进行纯化以得到56.5mg(Q，产率)，呈白色固体。
1H NMR(400MHz，以ppm计δ，DMSO-d6)：0.96(t,J＝7Hz,3H),1.22(d,J＝6Hz,6H),1.76-2.25(m,3H),2.52-2.61(m,2H),3.66(s,2H),3.90(s,2H),5.32(quin,J＝6Hz,1H),5.66(s,2H),5.95(s,2H),7.04(d,J＝8Hz,2H),7.27(d,J＝8Hz,2H)。
MS方法N：RT(min)：0.12，[M+H]+370。
药理学测试：
使根据本公开文本的化合物经受药理学测试以确定它们作为TLR7激动剂或TLR7/8激动剂的活性。
使用HEK-BlueTM细胞作为报告基因进行涉及测量本公开文本的一些化合物对TLR7和TLR8的体外活性的以下测试。
使用人PBMC(PBMC)进行涉及测量本公开文本的一些化合物对细胞因子IFN-α2a、IL-6、IL29和TNF-α的体外活性的以下其他测试。
下面描述的关于TLR7、TLR8、IFN-α2a、IL-6、IL29和TNF-α的活性由半数最大有效浓度(EC50)给出，其对应于获得50％激活所需的浓度。EC50越低，产生最大激活的50％所需的化合物浓度越低并且效力越高。
低于EC50通常在1nM至20000nM之间，例如从10nM至20000nM。
用于研究人TLR7和TLR8刺激的体外测定：
根据制造商的说明使用来自InvivoGen的HEK-BlueTMhTLR7细胞(#hkb-htlr7)和HEK-BlueTMhTLR8细胞(#hkb-htlr8)。通过共转染hTLR7或TLR8基因和优化的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因获得这些报告基因HEK293细胞，SEAP置于与五个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。用TLR7/8配体刺激会激活NF-kB和AP-1，其诱导SEAP的产生。将细胞以3.10E4个细胞/孔接种在96孔板中，并且在37℃、5％ CO2下孵育18至24h，然后添加化合物进行评估。随后将细胞与每种化合物的3倍系列稀释液(0.01至20μM)在37℃、5％ CO2下一起孵育24小时。接下来，收获20μL上清液并且与200μL QUANTI-BlueTM溶液一起孵育。在37℃、5％ CO2条件下孵育3小时后，通过用Envision酶标仪读取620nm处的光密度(OD)来评估SEAP活性，并且计算半数最大有效浓度(EC50)并且用于对化合物排序。
结果总结在下表5中。
表5：
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确定IFN-α2a、IL-6、IL29和TNF-α细胞因子激活的体外测定：
通过Ficoll密度梯度离心从获自健康供体(EFS)的外周血样品中分离外周血单核细胞。将分离的PBMC用PBS洗涤两次，并且在96孔板中以5.105个细胞/孔重新悬浮在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基中。然后将细胞与化合物以各种剂量(20μM至最终4.8.10-6μM)在37℃、5％ CO2下一起孵育24h以进行测试。处理24h后，将板离心，并且收集上清液并且根据制造商的说明使用Meso Scale Discovery(MSD)测定平台测定细胞因子IFN-α2a、IL-6、IL29和TNF-α。简而言之，将25μL细胞培养上清液在室温(RT)下在预先包被捕获抗体的定制Multi-Spot 96孔板中孵育1h。洗涤后，将标记的检测抗体添加到每个孔中，并且室温孵育1h，然后添加读取缓冲液。随后的反应导致光发射，然后将其量化为近似每种细胞因子的浓度(pg/mL)。
结果总结在下表6中。
表6：
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因此，显然本公开文本的式(I)的化合物能够刺激TLR7或TLR8或双重TLR7和TLR8。因此，本公开文本的式(I)的化合物是新的TLR7和/或TLR8激动剂化合物
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变应为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
因此，在其另一方面，本公开文本提供了药剂，其包含至少一种根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本公开文本的另一方面，本公开文本还涉及根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
根据本公开文本的另一方面，本公开文本还涉及根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法。
这些药剂用于治疗，尤其用于预防和/或治疗与TLR7和/或TLR8相关的疾病或障碍。
这些药剂用于治疗，尤其是用于治疗与TLR7和/或TLR8活性相关的疾病或障碍诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷。
一个实施方案中是本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗癌症。
另一个实施方案中是本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐，用于疫苗。例如，根据本公开文本的式(I)的化合物可以用作疫苗佐剂或疫苗可以是自佐剂疫苗。
根据本公开文本的另一方面，本公开文本还涉及一种治疗以上指示的病理病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在此治疗方法的一个实施方案中，受试者是人。
本公开文本还涉及根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，所述药剂可用于预防和/或治疗以上指示的任何病理病症，例如可用作疫苗或用于治疗癌症。
可以治疗实体或液体癌症。
本公开文本的式(I)的化合物也可以用于单一疗法或与放射疗法或化学疗法组合使用。例如，靶向化学疗法、分子靶向治疗(诸如干扰致癌和肿瘤生长所需的特定靶分子的药物)、干扰癌细胞代谢的药物、免疫疗法(包括但不限于检查点抑制剂)、细胞免疫疗法、抗体疗法和细胞因子疗法、基于放射疗法的模式、抗血管生成疗法或辅助或新辅助疗法。
所述化合物可以单独使用或与至少一种其他抗癌剂组合使用。
根据本公开文本的另一方面，本公开文本涉及药物组合物，其包含有效剂量的至少一种根据本公开文本的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及还有至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据所需的药物形式和施用方法，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。
适当的单位施用形式包括口服形式，诸如片剂、软或硬凝胶胶囊、散剂、颗粒和口服溶液或混悬剂；舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内施用形式；用于吸入、外用、透皮、皮下、肌内或静脉内施用的形式；直肠施用形式和植入物。对于外用应用，有可能将化合物用于乳膏、凝胶、软膏或洗剂中。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷基-的基团；
-N((C1-C6)烷基)2-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
b)
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基(C1-C6)烷基-的基团：
b1)-(C1-C6)烷氧基-的基团；
b2)-羟基；
b3)-C(O)-H基团；以及
b4)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基-的基团：
b4.1)-羟基；以及
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
b4.2.4)-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基-的基团：
-羟基；以及
-(C1-C6)烷基-的基团；或
b4.2.10)-包含从一至四个选自氧、氮、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团以及其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
c)-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团：-NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
d)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团，所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；以及
e)-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，以及
-氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一至四个选自以下的杂原子：氧、氮、S(O)、SO2和硫；
R2表示卤素原子，
或选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O2)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基-的基团；
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
-(C3-C5)环烷基-O-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团；
-((C1-C6)烷基)2-N-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团；以及
-((C1-C6)烷基)2N-的基团；
R3表示：
-氘原子；
-氢原子
或选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；以及
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C2-C6)炔基-的基团；
-(C3-C10)环烷基-的基团；
-苯基；
-苯基(C1-C6)烷基-的基团；以及
-包含一至四个选自氧、氮、硫、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
-未经取代或被以下取代的(C1-C6)烷基-的基团：
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基；或
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
-氰基，以及
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中：
R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-，或
R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，
所述(C3-C10)元杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基-的基团和其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子，
所述杂环烷基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-苯基，以及
-羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团；
d)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
e)
-包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基-的基团取代；
f)
--(C6-C10)元芳基；以及
g)
-(C3-C10)环烷基-的基团。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其条件是R1和R3中的至少一个不是氢原子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)
-(C1-C6)烷基-的基团；
-羟基-(C1-C6)烷基-的基团，或
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
b)
-未经取代或被一个选自以下的取代基取代的苯基(C1-C6)烷基-的基团：
b1)-(C1-C6)-烷氧基-的基团；
b3)--C(O)-H基团，以及
b4)-被至少一个选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基-的基团：
b4.1)-羟基；
b4.2)--NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地选自：
b4.2.1)-氢原子；
b4.2.2)-(C1-C16)烷基-的基团；
b4.2.3)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团、(C1C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团、或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团；
b4.2.4)-(C1-C6)烷基-S(O2)-的基团；
b4.2.5)-(C1-C6)烷基-NH-C(O)-的基团；
b4.2.6)-(C1-C16)烷基-C(O)-的基团；
b4.2.7)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.8)-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-C(O)-的基团；
b4.2.9)-未经取代或被至少一个(C1-C6)烷基或羟基取代的(C3-C10)环烷基-的基团；
b4.2.10)-包含从一至四个选自以下的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团：氧、氮和-SO2-；
b4.2.11)-苯基-C(O)-的基团；
b4.2.12)-(C1-C6)烷氧基-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.13)-(C1-C16)烷基-C(O)-NH-苯基-(C1-C6)烷基-O-C(O)-的基团；
b4.2.14)-(C1-C16)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-的基团；
或R4和R5与它们附接的氮原子一起形成(C3C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子；
c)-未经取代或被一个选自以下的取代基取代的(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-的基团：-NH2和NH2-(C1-C6)烷基-的基团；
d)-包含一至两个氮杂原子的未经取代的(C3-C10)元杂环烷基(C1-C6)烷基-的基团；
e)-包含一个氮原子的(C5-C10)元杂芳基(C1-C6)烷基-的基团，
所述杂芳基未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代：
-NH2-(C1-C6)烷基-的基团，以及
-氰基；
f)-(C3-C10)元杂环烷基-NH-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧、氮、S(O)、SO2和硫的杂原子；
g)-(C3-C10)元杂环烷基-N(C(O)-(C1-C6)烷基)-(C1-C16)烷基-的基团，所述杂环烷基包含一个选自氧、氮、S(O)、SO2和硫的杂原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2表示：
-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
-(C1-C6)烷基-S(O)-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C1-C6)烷基-NH-的基团；以及
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-的基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示：
-氢原子，或
-选自以下的基团：
a)-(C1-C6)烷基-的基团；
-(C2-C6)烯基-的基团；
-(C1-C6)烷硫基-的基团；
b)
--OR6基团，其中R6选自：
-氢原子；
-(C1-C6)烷基-的基团；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-的基团；
-(C2-C6)烯基；
-(C3-C10)环烷基；
-苯基；
-苯基(C1-C6烷基)-的基团；以及
-包含一个选自氧、硫、-S(O)-和-SO2-的杂原子的(C3-C10)元杂环烷基-的基团；
c)
--NR7R8基团，其中R7和R8彼此独立地选自：
-氢原子；
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
-未经取代或被以下取代的(C1-C6)烷基-的基团：
-包含一个氧原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团；或
-未经取代或被至少一个选自以下的取代基取代的苯基：
-氰基，以及
-NR9R10-(C1-C6)烷基-的基团，其中R9和R10彼此独立地选自：
-氢原子；
--(C1-C6)烷基，或
-其中n是从1至30的整数的CH3-[O-(CH2)2]n-；
或R9和R10与它们附接的氮原子一起形成(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一至两个选自氧和氮的杂原子，
所述(C3-C10)元杂环烷基-的基团被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团；
或R7和R8与它们附接的氮原子一起形成(C3C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一个氮杂原子，
所述杂环烷基未经取代或被以下取代：至少一个取代基，例如一至三个取代基，诸如一个取代基，所述取代基选自：
-苯基，以及
-羟基(C1-C6)烷基-苯基-的基团；
d)
-(C3-C10)元杂环烷基-的基团，所述基团包含一个选自氧和氮的杂原子；
e)
-包含一至两个选自氧、氮和硫的杂原子的(C5-C10)元杂芳基-的基团，
所述(C5-C10)元杂芳基-的基团未经取代或被以下取代：至少一个(C1-C6)烷基-的基团，例如一至三个(C1-C6)烷基-的基团，诸如一个(C1-C6)烷基-的基团；
f)
-(C6-C10)元芳基-的基团，以及
g)
-(C3-C10)环烷基-的基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(1)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(2)2-丁基-N7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(3)2-丁基-7-(异丙硫基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(4)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(5)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(6)7-(烯丙氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(7)7-(仲丁氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(8)7-丁氧基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(9)2-丁基-7-(环戊氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(10)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(11)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-4-胺；
(12)(E)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(13)2-丁基-7-异戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(14)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(15)2-丁基-7-(环戊-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(16)2-丁基-7-环戊基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(17)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(18)2-丁基-7-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(19)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(20)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(21)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(22)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(23)1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(24)1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
(25)反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(26)1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(27)6-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)烟腈；
(28)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺；
(29)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)十一酰胺；
(30)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)戊酰胺；
(31)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺；
(32)1-(((1S,3S)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(33)1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(34)4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯甲醛；
(35)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇；
(36)2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(37)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(38)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-N-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(39)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(40)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(41)2-丁基-N7,N7,1-三甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(42)2-丁基-1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(43)2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(44)2-丁基-N7,1-二甲基-N7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(45)4-(((4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)(甲基)氨基)甲基)苄腈；
(46)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(47)2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(48)2-丁基-7-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(49)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(50)2-丁基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(51)2-丁基-7-环己基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(52)7-(苄氧基)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(53)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(54)(S)-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(55)2-丁基-7-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(56)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(57)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(58)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-((四氢噻吩-3-基)氧基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(59)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(60)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(61)2-丁基-7-异丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(62)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(63)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(64)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(65)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体A；
(66)2-丁基-7-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(67)2-丁基-7-(呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(68)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1,1-二氧化物；
(69)3-((4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)氧基)四氢噻吩1-氧化物异构体B；
(70)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(71)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-N7,N7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(72)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(73)2-丁基-7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(74)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(75)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(76)2-丁基-7-异丙氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(77)1-(5-氨基戊基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(78)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(79)2-丁基-7-异丙氧基-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(80)1-苄基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(81)2-丁基-1-(环己基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(82)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺盐酸盐；
(83)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(84)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)庚酰胺；
(85)(4-(1-(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-基)吡咯烷-3-基)苯基)甲醇盐酸盐；
(86)2-丁基-7-异丙氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(87)N7-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(88)2-丁基-N7-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(89)2-丁基-1-甲基-7-(3-苯基吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(90)N7-苄基-2-丁基-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(91)2-丁基-1-甲基-N7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(92)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-苯基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(93)4-氨基-2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-醇；
(94)2-丁基-N7-(3-(呋喃-2-基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(95)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(96)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(97)2-丁基-1-(4-甲氧基苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(98)2-丁基-N7-异丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(99)2-丁基-7-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(100)(1R,3R)-3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)环丁-1-醇二盐酸盐；
(101)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(102)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(吗啉代甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(103)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)丙酰胺；
(104)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(105)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(106)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)苯甲酰胺；
(107)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-甲氧基丙酰胺；
(108)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(109)2-丁基-1-(4-((己基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(110)2-丁基-1-(4-((癸基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(111)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸乙酯；
(112)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯；
(113)1-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)-3-乙基脲；
(114)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基甲酸4-乙酰胺基苄酯；
(115)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
(116)2-丁基-1-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(117)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)甘氨酸叔丁酯；
(118)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(119)3-((4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)丙酸叔丁酯；
(120)1-(4-(5,8,11-三氧杂-2-氮杂十二烷基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(121)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(122)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(123)2-丁基-4-异丙氧基-3-[[4-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基氨基]甲基]苯基]甲基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二2,2,2-三氟乙酸盐；
(124)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((甲基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(125)2-丁基-1-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(126)2-丁基-1-(3-((环丁基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(127)2-丁基-1-(3-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(128)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-((异丙基氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(129)3-((3-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
(130)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(131)2-丁基-7-异丙氧基-1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(132)(E)-1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(133)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(134)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(135)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(137)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺
(138)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(139)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-((E)-3-甲基丁-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(140)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异戊基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(141)1-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-(1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(142)1-(((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(143)3-[(4-氨基环己基)甲基]-2-丁基-4-吡咯烷-1-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(145)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-吡咯烷-3-基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(146)3-(6-氨基己基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(147)2-丁基-4-异丙氧基-3-[6-(四氢吡喃-4-基氨基)己基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(148)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(149)3-(4-氨基丁基)-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺二盐酸盐；
(150)2-丁基-4-异丙氧基-3-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)丁基]咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺盐酸盐；
(151)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-四氢吡喃-4-基-乙酰胺；
(152)2-丁基-3-[4-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]丁基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(153)N-[4-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)丁基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
(154)2-丁基-3-[6-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]己基]-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(155)N-[6-(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)己基]-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺盐酸盐；
(156)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇盐酸盐；
(157)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇盐酸盐；
(158)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(159)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(160)1-(4-(氨基甲基)苄基)-7-异丙氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(161)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(162)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基亚磺酰基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；和
(165)2-丁基-7-异丙氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(19)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺二盐酸盐；
(20)4-(氨基甲基)环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(21)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(22)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(23)1-(((1S,3R)-3-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺(和对映异构体)；
(24)1-(4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
(25)反式1-(4-氨基环己基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(26)1-((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(28)N-(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5d]哒嗪-1-基)甲基)苄基)乙酰胺；
(33)1-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(35)(4-((4-氨基-2-丁基-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇；
(36)2-丁基-1-(4-((环丙基氨基)甲基)苄基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(39)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(40)2-丁基-7-异丙氧基-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(43)2-丁基-N7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(47)2-丁基-N7-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基)-N7,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4,7-二胺；
(144)1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-丁基-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(156)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]-2-甲基-丙-1,3-二醇盐酸盐；
(157)2-[(7-氨基-2-丁基-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-3-基)甲基]丙-1,3-二醇盐酸盐；
(159)1-(4-(氨基甲基)苄基)-2-(乙氧基甲基)-7-异丙氧基-1H-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-胺；
(161)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-2-丙基硫烷基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺；
(163)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-4-异丙氧基-N2-丙基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-2,7-二胺；和
(164)3-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-2-(乙基氨基甲基)-4-异丙氧基-咪唑并[4,5-d]哒嗪-7-胺。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法至少包括以下步骤：
(iB)提供式(II)的化合物，
(iiB)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(iB)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(iiiB)将从步骤(iiB)获得的式(III)的化合物上存在的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(ivB)将从步骤(iiiB)获得的式(IV)的化合物上存在的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(vB)任选地使从步骤(ivB)获得的式(V)的化合物与R1-X反应以便获得式(Vb)的化合物，其中R1如权利要求1至7中任一项所定义，并且X表示卤素原子，例如氯、碘或溴原子,
其中R是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(viB)将从步骤(vB)获得的式(Vb)的化合物或从步骤(ivB)获得的式(V)的化合物(其中R1是氢原子)环化以便获得式(VIb)的化合物，
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(viiB)将从步骤(viB)获得的式(VIb)的化合物二卤化以便获得式(VIIa)的化合物，
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiiB)对从步骤(viiB)获得的式(VIIa)的化合物进行亲核芳族取代以便获得式(VIIIa)的化合物，
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子；
(ixB)对从步骤(viiiB)获得的式(VIIIa)的化合物进行取代和/或偶联以便获得式(Ia)的化合物，
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团；
(xB)当R3a不是如权利要求1至7中任一项所定义的R3时，则使从步骤(ixB)获得的式(Ia)的化合物与任何合适的试剂在任何合适的条件下反应以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物。
9.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法至少包括以下步骤：
(i)提供式(II)的化合物，
(ii)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(i)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，
/>
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子；
(iii)将从步骤(ii)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子；
(iv)将从步骤(iii)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子；
(v)将从步骤(iv)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子；
(vi)将从步骤(v)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(vii)将从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物用式(AA)的化合物进行亲核芳族取代
其中两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，
以便获得式(VIII)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
(viii)对从步骤(vii)获得的式(VIII)的化合物进行取代和/或偶联反应以便获得式(IX)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
然后(ixAlpha，也称为ixα)使从步骤(viii)获得的式(IX)的化合物与R1a-X反应以便获得式(X)的化合物，其中R1a是如权利要求1至7中任一项所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1a如上此步骤(ixAlpha)中所定义；
或(ixBeta，也称为ixβ)使从步骤(viii)获得的式(IX)的化合物与式的环氧化物反应以便获得式(X)的化合物，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义或是氢原子，R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1a如上步骤(ixAlpha)中所定义；
以及
(x)将从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物；并且当在脱保护之前式(X)的化合物中R2是氢原子时，所述氢通过化学修饰诸如金属化转化为如式(I)中所定义的R2，接着例如与烷基二硫化物或二甲基甲酰胺或N-溴琥珀酰亚胺反应，如果需要，其进一步经受其他化学反应，诸如氧化或还原胺化或亲核取代以得到所需的R2；
或(x)将从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得式(XI)的化合物
其中R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且R1b是如权利要求1至7中任一项所定义的R1a或具有官能团诸如氨基、醇和醛的R1a；以及然后(xi)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从此步骤(x)获得的式(XI)的化合物以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物；
或(Gamma，也称为γ)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从步骤(ixAlpha)或(ixBeta)获得的式(X)的化合物以便获得式(XII)的化合物
其中R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如权利要求1至7中任一项所定义，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1b是通过还原胺化、还原、取代和/或氧化的如权利要求1至7中任一项所定义的R1a的衍生物；以及然后(x)将从步骤(Gamma)获得的式(XII)的化合物脱保护以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物。
10.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法至少包括以下步骤：
(iA)提供式(II)的化合物，
(iiA)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(iA)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(iiiA)将从步骤(iiA)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(ivA)将从步骤(iiiA)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(vA)将从步骤(ivA)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
/>
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；(viA)将从步骤(vA)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物；
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiA)任选地使从步骤(viA)获得的式(VII)的化合物与R1-X反应以便获得式(VIIa)的化合物，其中R1如权利要求1至7中任一项所定义，并且X表示卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子；
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
(viiiA)对从步骤(viiA)获得的式(VIIa)的化合物或从步骤(viA)获得的式(VII)的化合物(其中R1是氢原子)进行亲核芳族取代以便获得式(VIIIa)的化合物，
其中R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子；
(ixA)对从步骤(viiiA)获得的式(VIIIa)的化合物进行取代和/或偶联以便获得式(Ia)的化合物，
其中R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且R1和R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(xA)当R3a不是如权利要求1至7中任一项所定义的R3时，则使从步骤(ixA)获得的式(Ia)的化合物与任何合适的试剂在任何合适的条件下反应以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物。
11.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法至少包括以下步骤：
(i)提供式(II)的化合物，
(ii)通过与R2-C(OCH3)3或R2-COCl反应将步骤(i)中提供的式(II)的化合物环化以便获得式(III)的化合物，其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(iii)将从步骤(ii)获得的式(III)的化合物的腈基水解以便获得式(IV)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(iv)将从步骤(iii)获得的式(IV)的化合物的羧酸官能团酯化以便获得式(V)的化合物，
其中R是(C1-C4)烷基-的基团，例如甲基、乙基、丙基或丁基，诸如甲基，并且R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(v)将从步骤(iv)获得的式(V)的化合物环化以便获得式(VI)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义；
(vi)将从步骤(v)获得的式(VI)的化合物二卤化以便获得式(VII)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子；
然后(viialpha，也称为viiα)使从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物与R1a-X反应以便获得式(VIIIaa)的化合物，其中R1a是如权利要求1至7中任一项所定义的R1，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且X表示卤素原子、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子，并且R1a如上此步骤(viialpha)中所定义；
或(viiBeta，也称为viiβ)使从步骤(vi)获得的式(VII)的化合物与式的环氧化物反应以便获得式(VIIIaa)的化合物，其中R’和R”独立地是氢原子或(C1-C6)烷基，诸如甲基，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如两个HAL相同并且是氯原子，并且R1a如上步骤(viialpha)中所定义；
(viiiAA)将从步骤(viialpha)或步骤(viibeta)获得的式(VIIIaa)的化合物用式(AA)的化合物进行亲核芳族取代
其中两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，
以便获得式(IXaa)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，HAL是卤素原子，例如氯原子、氟原子、碘原子或溴原子，例如氯原子，R1a如上步骤(viialpha)所定义，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
(ixAA)对从步骤(viiiAA)获得的式(IXaa)的化合物进行取代和/或偶联反应以便获得式(X)的化合物，
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义，R1a如上步骤(viialpha)所定义，R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，并且两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基；
以及
(x)将从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物；
或(x)将从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物脱保护以便获得式(XI)的化合物
其中R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如权利要求1至7中任一项所定义，并且R1b是R1a或具有官能团诸如氨基、醇和醛的R1a；以及然后(xi)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从此步骤(x)获得的式(XI)的化合物以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物；
或(Gamma，也称为γ)还原、还原胺化、亲核取代和/或氧化从步骤(ixAA)获得的式(X)的化合物以便获得式(XII)的化合物
其中R3a表示如权利要求1至7中任一项所定义的R3，其包含或不包含羟基保护基团、氨基保护基团、羧酸保护基团、醛保护基团或酮保护基团，R2如权利要求1至7中任一项所定义，两个G1独立地表示氢原子或甲氧基，例如两个G1是甲氧基，并且R1b是通过还原胺化、还原、取代和/或氧化的R1a的衍生物；以及然后(x)将从步骤(Gamma)获得的式(XII)的化合物脱保护以便获得如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)的化合物。
12.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
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其中：
-化合物(H)和(J)或其药学上可接受的盐属于如权利要求8和10中任一项所定义的式(VIIa)，
-化合物(Ia)和(K)或其药学上可接受的盐属于如权利要求8和10中任一项所定义的式(VIIIa)，
-化合物(L)和(N)或其药学上可接受的盐属于如权利要求9所定义的式(VIII)，以及
-化合物(M)和(R)或其药学上可接受的盐属于如权利要求9所定义的式(IX)。
13.一种药剂，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作TLR7和/或TLR8激动剂。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗与TLR7和/或TLR8活性相关的疾病或障碍。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗与TLR7和/或TLR8活性相关的疾病或障碍，诸如细胞增殖性疾病、癌症、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、皮肤疾病诸如皮肤病变或皮肤癌(例如，外生殖器和肛周疣/***、生殖器疱疹、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤)、自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸***疾病、败血症、过敏(例如，过敏性鼻炎或呼吸***过敏)、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、和免疫缺陷。
19.根据权利要求18所述的用于所述用途的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述与TLR7和/或TLR8活性相关的疾病或障碍是癌症。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疫苗。
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