CN1170523C - 用于植入的缓释药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有新颖构成的植入制剂，该制剂实现控制释放有效成分。该制剂含有(a)、(b)和(c)组合物中的一种组合物以及包括疏水性聚合物在内的载体，其中所述微粒组合物分散入所述载体中：(a)含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质(诸如酸的物质)的微粒；(b)含有效成分和碳酸盐的微粒以及含诸如酸的物质的微粒；(c)含碳酸盐的微粒以及含有效成分和诸如酸的物质的微粒。

Description

用于植入的缓释药物制剂
                       发明领域
本发明涉及使药物和兽药产生长效作用的缓释药物制剂。
                       发明背景
已经进行了关于使用疏水性聚合物作为制剂载体缓释有效成分以达到延长药物作用、减少副作用、减少用药次数等的研究。在这些研究中，控制有效成分的释放速率是最重要的课题之一，已经尝试改进制剂的剂型和结构、使用添加剂等实现控释药物[US 3,279,996，Contraception，27(5)，483-495，1983，日本专利公开第45694/1980号，日本专利公开174007/1987，WO95/17881]。
如果是含微溶性有效成分分散在其中的疏水性聚合物的体内植入制剂，那么在限定时间内，由于有效成分在周围的体液环境中溶解度低而有效成分释放量会较少，因此该制剂不能获得有效成分的满意功效。关于诸如有效成分分散于疏水性聚合物而有效成分释放率降低的制剂，已经报道了控制有效成分释放率的方法，包括使用作为添加剂的矿物油、甘油、乙醇等[Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，14，223-224(1987)，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，12，145-146(1985)和日本专利公开(kokai)号100315/1980]。这些方法的关键是将两亲性溶剂如矿物油、甘油或乙醇和微溶性有效成分一起分散入聚合物中，以保证提高有效成分的溶解度和释放量。可是，按照这些方法的制剂可能提供不同释放率，释放率取决于微溶性成分、添加剂和疏水性聚合物之间的综合作用，因而局限于某些实际使用。
如果有效成分如活疫苗和灭活疫苗既不溶于有机溶剂也不溶于水，所述有效成分是否能从疏水性聚合物中释放就不得而知。
                       发明概述
本发明的目的是提供具有新颖构成的体内植入用制剂，使得可以控制有效成分的释放速率。
我们知道，通过增加有效成分的溶解度促进有效成分释放的常规方法局限于某些实际应用，从而产生了一个新构思，即为了加速有效成分的释放，从制剂内部产生物理性向外推力。以此新构思为基础，我们继续研究，完成了非常新颖的控释技术，这种技术适用于目的在于使有效成分从疏水性聚合物中缓释的各种情况。准确地说，所述控释技术包括将含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒连同有效成分一起掺入疏水性聚合物中。该技术适用于任何类型有效成分，特别适用于微溶性成分或不溶性成分。
本发明提供：
(1)一种植入制剂，它包含一种选自(a)、(b)和(c)的微粒组合物以及包括疏水性聚合物在内的载体，其中所述微粒组合物分散入所述载体中：
(a)一种微粒组合物，该组合物包括含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(b)一种微粒组合物，该组合物包括含有效成分和碳酸盐的微粒以及含有能在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(c)一种微粒组合物，该组合物包括含碳酸盐的微粒以及含有效成分和能在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(2)第(1)项的制剂，其中所述有效成分包括微溶性成分或不溶性成分；
(3)第(2)项的制剂，其中所述不溶性成分包括活疫苗或灭活疫苗；
(4)第(1)-(3)项中任一项的制剂，其中所述疏水性聚合物包括非生物降解聚合物；
(5)第(4)项的制剂，其中所述疏水性聚合物包括聚硅酮。
当本发明制剂给入机体时，体液渗入制剂中，溶解含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒中的至少一种微粒，并促使它们二者之间发生反应，因而在该制剂内产生二氧化碳气体。二氧化碳气体向制剂外的推力加速制剂内有效成分释放。也就是说，本发明适用于不溶性成分，因为按照发明加速释放速率与有效成分在体液中的溶解度无关。
                      附图简述
图1包括试验实施例2的结果，图示表明本发明制剂异阿凡曼菌素的残留百分率降低的曲线，本发明制剂皮下用于小鼠。本发明制剂4按照实施例4制备，而对照制剂3按照对照实施例3制备。
                    本发明的详细描述
更准确地说，本发明的特征在于：(1)当本发明制剂给入体内时，体液渗入制剂中，至少溶解含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒中的一种微粒，两种微粒成分在制剂内反应产生二氧化碳气体；(2)产生的二氧化碳气体的压力迫使分散于制剂中的有效成分向外移动，该过程促进有效成分释放。此外，二氧化碳气体压力使制剂内产生细小裂缝，使得水渗入制剂的速率提高，从而促进有效成分的释放。在这样的情况下，本发明特别适用于释放率较低的微溶性成分和不溶性成分。按照本发明，向制剂外推出有效成分的压力和形成裂缝可根据产生气体的量和速率进行调节，产生气体的量和速率是通过选择碳酸盐和能在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质之间的组合或含量而进行调节的，因此，本发明可以控制有效成分的释放速率。
与碳酸盐组合使用的“在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质”的优选物质是以下介绍的酸，必要时，该物质可简称为“诸如酸的物质”。
本发明制剂中包含的有效成分、碳酸盐和诸如酸的物质可以按照下列(a)、(b)和(c)方式中任何一种方式组合：
(a)含活性成分的微粒、含碳酸盐的微粒和含诸如酸的物质的微粒；
(b)含活性成分和碳酸盐的微粒，以及含诸如酸的物质的微粒；
(c)含碳酸盐的微粒，以及含诸如酸的物质和有效成分的微粒。
一般来说，碳酸盐是碱性的，而诸如酸的物质是酸性的。因此，根据有效成分的pH稳定性选择其组合类型。
含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒、含诸如酸的物质的微粒、含有效成分和碳酸盐的微粒、以及含诸如酸的物质和有效成分的微粒(在下文中，这些颗粒一般简称为“含有效成分等的微粒”)可分别只含有效成分、碳酸盐、诸如酸的物质、有效成分和碳酸盐、以及诸如酸的物质和有效成分，或者它们可含有一种或多种生理学上可接受的添加剂，例如赋形剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂和安抚剂。
含有效成分等的各种微粒不限于任何特定类型，只要它能形成固体粉末。所述微粒可以是在所要给予的动物(最好是哺乳动物)和人体的体温下保持所述制剂固体形式的微粒。具体来说，所述微粒最好在比动物或人体正常温度至少高约1℃的体温下保持固体形式，并且当所要治疗的疾病伴有高烧时，所述微粒需要在比正常温度高得多的情况下保持微粒固体形式。
准确地说，高于动物或人体正常体温至少约1℃的温度的一般范例是：如果制剂给予人，则是38℃；如果制剂用于伴有高烧的病人，则是43℃；如果制剂给予动物(例如狗、猫、猪、牛)，则是40℃；如果制剂用于伴有高烧的疾病的动物，则是45℃。
动物体温在例如RINSHO KACHIKU NAIKA SHINDAN-GAKU(Rhoichi Nakamura，Yokendo，日本，1982)中有介绍，参考所述文献可以确定保持所述制剂固体形式的最低温度。
就如上所述确定的体温而言，在50℃保持固体形式的含有效成分等的微粒适用于大多数动物或人类。
疏水性聚合物不限于任何具体聚合物，只要是生物相容性的即可，一种疏水性聚合物可以单独使用或与一种或多种其它类型聚合物组合使用。疏水性聚合物可大致分为非生物降解聚合物及生物降解聚合物，下列聚合物为其典型实例，但是并不限于这些聚合物。非生物降解疏水性聚合物包括聚硅酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。优选聚硅酮，更优选Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750或Dow ComingMDX 4-4210医用级弹性体等。生物降解疏水性聚合物的典型实例有聚酯、聚氨基酸、聚酸酐等，包括聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)、聚乳酸等。
碳酸盐不限于任何特殊类型，前提是它是生理学上可接受的并可在水溶液中与诸如酸的物质反应产生二氧化碳，而且所述碳酸盐一般可在酸性条件下反应产生二氧化碳。具体地说，碳酸盐的典型实例有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸锂等，但并不限于这些碳酸盐。优选使用碳酸钠或碳酸氢钠。任何一种碳酸盐可单独使用或与一种或多种其它碳酸盐联合使用。
在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质(诸如酸的物质)不限于任何特殊类型，只要该物质是生理学上可接受的并可与碳酸盐反应产生二氧化碳。准确地说，所述物质包括酸，更准确地说，所述物质包括但不限于有机酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、葡萄糖酸、富马酸、衣康酸、邻苯二甲酸、乳酸、抗坏血酸；无机酸盐，例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；以及无机酸，例如硼酸。优选使用柠檬酸和酒石酸。任何一种所述物质可单独使用或与一种或多种其它类型的所述物质联合使用。
碳酸盐和诸如酸的物质都应该是水溶性的。
有效成分不限于任何特殊类型，只要它是生理学上可接受的，按照本发明所述有效成分优选为微溶性成分或不溶性有效成分。任何一种微溶性成分或不溶性成分可单独使用或与一种或多种其它成分联合使用。另外，可以使用以下任何一种组合：微溶性成分和水溶性成分，或不溶性成分和水溶性成分，或微溶性成分、不溶性成分和水溶性成分。
在本文中关于成分“微溶”是指该成分在水中的溶解度低，可以使用例如以下在水中的溶解度标准：“几乎不溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为10,000ml或10,000ml以上)；“非常微溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为1,000-10,000ml)；“微溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为100-1,000ml)，参见《日本药局方》第十三修订版(1996)。
微溶成分的典型实例有抗生素，例如阿凡曼菌素、异阿凡曼菌素和螺旋霉素；抗菌剂，例如羟氨苄青霉素、红霉素、土霉素和林肯霉素；抗炎剂，例如***和保泰松；激素，例如左旋甲状腺素；皮质类固醇类，例如软脂酸***、醋酸曲安缩松和halopredoneacetate；非甾体抗炎剂，例如消炎痛和阿斯匹林；治疗动脉闭塞的药物，例如***素E1；抗癌药物，例如放线菌素、柔红霉素；治疗糖尿病的药物，例如乙酰苯磺酰环己脲；治疗骨病的药物，例如***。有效成分不仅包括具有治疗活性的药物，也包括具有、支持或诱导生理活性的药物，例如维生素D3或者用于疫苗的佐剂，包括疏水性佐剂，例如胞壁酰二肽。
关于本文中涉及的“水溶性”，可以使用《日本药局方》第十三修订版(1996)在水中的溶解度的标准：“略溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为30-100ml)；“溶解”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为10-30ml)；“易溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为1-10ml)；“极易溶”(溶解1g或1ml溶质需要的溶剂量为1ml以下)。
水溶性成分的典型实例有细胞因子，例如干扰素和白细胞介素；造血因子，例如集落刺激因子和红细胞生成素；激素，例如生长激素、生长激素释放因子、降钙素、促黄体生成激素、促黄体生成激素释放激素和胰岛素；生长因子，例如促生长因子、神经生长因子、神经营养因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子；细胞粘附因子；免疫抑制剂；酶类，例如天门冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、组织纤溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原；血液凝固因子，例如血液凝固因子VIII；参与骨代谢的蛋白，例如BMP(骨形成蛋白)；可用于人类和/或动物疫苗的抗原；佐剂；癌抗原；核酸；抗体；抗癌药物，例如阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培来霉素、盐酸柔红霉素、羟基脲、新制癌菌素、西索菲兰、***氮芥磷酸钠、卡铂、phosphomycin、头孢噻夫钠、盐酸头孢噻夫；抗生素；消炎药和烷化剂。在本文中提及的干扰素可以是α、β、γ或任何其它干扰素或它们的任何组合物。同样，白细胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等，而集落刺激因子可以是mult-CSF(多潜能集落刺激因子)、GM-CSF(粒细胞-单核细胞巨噬细胞集落刺激因子)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、M-CSF(单核细胞巨噬细胞集落刺激因子)等。
关于成分的“不溶”是指成分在水中不能溶解的性质。
不溶性成分的实例包括含病毒或细菌的疫苗(活疫苗、灭活疫苗)。不溶性物质不仅包括具有治疗活性的成分，而且包括具有、支持或诱导生理活性的成分，例如用于疫苗的佐剂，佐剂通常包括氢氧化铝。
按照本发明制剂可以含有生理学上可接受的添加剂，例如稳定剂、增溶剂、防腐剂和安抚剂。此外，本发明可含有控制有效成分释放的添加剂。添加剂可掺入载体中，无论添加剂是否加入含有效成分等的微粒中。
制备含有效成分和碳酸盐的微粒组合物的方法包括例如制备有效成分和碳酸盐的均相溶液(必要时，可加入添加剂)，然后干燥该溶液成为固体，如果需要的话，粉碎或过筛固体。干燥方法不限于任何特定的方法，可以是通常采用的干燥方法。干燥方法通常包括氮气、氦气或空气气流干燥；真空干燥；冷冻干燥；自然干燥；制粒法；用喷雾干燥器喷雾干燥以及其任何组合方法。含有效成分和诸如酸的物质的微粒能可以上述类似方法制备。在分别制备含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒和含诸如酸的物质的微粒的情况下，类似方法可用于制备各种微粒。
                 实施本发明的最佳方式
在本发明制剂中，有效成分的释放速率受下列因素控制：
(1)碳酸盐或诸如酸的物质的化学或物理性质；
(2)碳酸盐和诸如酸的物质的量比；
(3)在制剂总量中，含有效成分等的微粒和其它添加剂的量比；
(4)含有效成分等的微粒和其它添加剂微粒等的微粒大小。
当碳酸盐是较强的碱，而诸如酸的物质是较强的酸时，则更有效地在短时间内产生二氧化碳气体。当碳酸盐和诸如酸的物质的量比相等时，则产生二氧化碳气体的效率最高。含有效成分等的微粒和添加剂的总量不限于特定值，只要它们能分散入载体中并能形成所述制剂，尽管微粒和添加剂的总量取决于所应用的疏水性聚合物的化学和/或物理性质，但是可以少于制剂总重量的70％，优选少于50％，更优选少于30％。有效成分的含量自然随成分的类型、所要治疗的疾病以及病情而变化。有效成分等的粒度不限于任何特定大小，只要其大小能使微粒分散入载体中并能形成所述制剂。粒度可随使用的疏水性聚合物的化学和/或物理性质而变化，例如直径为1,700μm或更小，优选500μm或更小，更优选300μm或更小。当有效成分是不溶性的时，不溶性成分的粒度可随有效成分等的微粒粒度以及使用的疏水性聚合物的化学和/或物理性质而不同，不溶性成分本身的粒度例如为直径50μm或更小，优选20μm或更小，更优选1μm或更小。
本发明制剂的形状可选自任何类型的形状，只要制剂能安全给入生物活体内，尤其包括圆柱形、棱柱形、椭圆柱形、扁平形和球形。如果用针给药，则圆柱形制剂是最好的。如果是圆柱形或扁平形制剂，则制剂侧壁可包被仅含疏水性聚合物的外层包衣。在这种情况下，内层可以是单层或多层。如果是多层内层制剂，从横断面看，这些内层可形成单一中心的同心圆或可独立形成不同中心的圆。多层内层的每层可含有相同的有效成分或者不同的有效成分。这些形状在例如日本专利公开号187994/1995中有具体介绍。
本发明制剂可如下制备：例如在固化前，首先将一种选自下列(a)、(b)和(c)的微粒组合物与疏水性聚合物混合：
(a)一种微粒组合物，包括含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒和含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(b)一种微粒组合物，包括含有效成分和碳酸盐的微粒以及含在水溶液中与碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(c)一种微粒组合物，包括含碳酸盐的微粒、含在水溶液中与碳酸盐起反应产生二氧化碳的物质和有效成分的微粒；
然后，通过喷嘴挤出混合物或使混合物成形。固化方法的典型实例是聚合方法，例如制备聚硅酮，溶解在有机溶剂中，然后干燥，例如制备乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等。外层和内层可分别制备或同时制备。例如，横断面单一中心的圆柱形制剂可以如下制备：首先制得内层，然后用溶解有外层材料的液体使外层包衣在内层上，然后干燥；或将内层***用外层材料单独制备的管中；或在用外层材料单独制备的管中模塑内层；或用喷嘴同时挤出内层和外层。但是，制备方法不限于这些实例。
为了进一步说明本发明，提供了下面实施例和试验实施例，但是这些实施例和试验实施例不应该解释为限制本发明的范围。
实施例1
用水洗涤不溶性成分代表物荧光-标记乳胶微球(Polyscience；直径1μm)，用0.22μm滤膜过滤，然后真空干燥。将柠檬酸水溶液(3.63g，100mg/ml)和60mg荧光-标记乳胶微球混合在一起，冻干混合物。冻干饼状物过300μm目筛得到粉1。另外，碳酸氢钠粉过300μm目筛得到粉2。另一方面，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各0.70g混合在一起，并立即将此混合物与282.25mg粉1和317.75mg粉2捏和在一起。将捏和物填装于注射管中，通过1.6mm直径喷嘴加压挤出，并于37℃存放一天固化。然后切割得到制剂1，形状为圆柱形(长10mm，直径1.7mm)。
实施例2
用水洗涤荧光-标记乳胶微球(Polyscience；直径20μm)，用0.22μm滤膜过滤，真空干燥。将柠檬酸水溶液(3.63g，100mg/ml)和60mg荧光-标记乳胶微球混合一起，然后冻干混合物。冻干饼状物过300μm目筛得到粉3。然后，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各0.70g混合在一起，并立即将该混合物与282.25mg粉3和317.75mg实施例1制备的粉2捏和在一起。将捏和物填装于注射管中，通过直径1.6mm的喷嘴加压挤出，并于37℃存放一天以便固化。然后切割得到制剂2，形状为圆柱形(长10mm，直径1.7mm)。
实施例3
按照类似实施例1的方法，制备含Silastic弹性体(含有荧光-标记乳胶微球)的捏和物，并填装于注射管中。另一方面，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各50g混合在一起，并将该混合物填装于另一个注射管中。使用两种喷嘴直径分别为1.6mm和1.9mm经加压挤出两种弹性体，使它们装配成单一中心的同心圆，使得含荧光-标记乳胶微球的Silastic弹性***于内层，而Silastic弹性***于外层。使制成物在37℃存放一天以便固化，然后切割得到制剂3，形状为圆柱形(长10mm，直径2mm，内层直径1.6mm)。
对照1
将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各0.98g混合在一起。然后，立即将该混合物与40mg荧光-标记乳胶微球(Polyscience；直径1μm)捏和在一起。把捏和物填装于注射管中，通过直径1.6mm的喷嘴加压挤出，并于37℃存放一天以便固化。然后切割得到对照制剂1，形状为圆柱形(长10mm，直径1.7mm)。
对照2
用水洗涤荧光-标记乳胶微球(Polyscience；直径1μm)，用0.22μm滤膜过滤，并真空干燥。将甘氨酸水溶液(8.4g，100mg/ml)和60mg荧光-标记乳胶微球混合在一起，并将混合物冻干。冻干饼状物过300μm目筛得到粉4。然后，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各0.70g混合在一起，并立即将该混合物与600mg粉4捏和在一起。使捏和物填装于注射管中，通过直径1.6mm的喷嘴加压挤出，并于37℃存放一天以便固化。然后切割得到对照制剂2，形状为圆柱形(长10mm，直径1.7mm)。
                   试验实施例1
分别将实施例1、2各自制得的制剂1、2和对照1、2各自制得的对照制剂1、2加入37℃下的2ml磷酸盐缓冲液(pH7.4)[含0.1％聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(ADEKAPluronic，Asahidenka Kogyo，日本)和0.01％叠氮化钠]中，并缓缓振摇装有所述制剂和缓冲液的各管。应用荧光光度计测定(激发波长：485nm，发射波长：538nm)各制剂释放出的乳胶微球量，以便计算累积释放量。结果见表1。表1显示按照本发明的制剂1和制剂2加速释放不溶性成分标准—乳胶微球，而对照制剂1和对照制剂2乳胶微球没有释放或释放非常少，表明了本发明效果的优越性。
                    表1
制剂                  15天的累积释放量(μg/ml)
制剂1                        32.4±0.8
制剂2                        36.7±3.2
对照制剂1                    0.0±0.0
对照制剂2                    0.1±0.0
实施例4
分别将110mg异阿凡曼菌素、275mg碳酸氢钠和275mg柠檬酸分别磨碎，过212μm筛，并将它们充分混匀。取部分混合物(600mg)与Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各700mg混合在一起，该混合物用作内层材料。另一方面，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各50g混合在一起，该混合物用作外层材料。用挤压机(外喷嘴孔：1.9mm，内喷嘴孔：1.6mm)如上所述制备的材料，以单一中心同心圆方式使外层覆盖在内层上。挤压物于37℃存放以便固化，然后切割得到制剂4，形状为圆柱形(长5mm，直径1.9mm，内层直径1.5mm)。
对照3
将150mg异阿曼菌素和750mg蔗糖分别碾成粉，并过212μm筛，然后将它们充分混匀在一起。取部分混合物(600mg)与Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各700mg混合在一起，该混合物用作内层材料。另一方面，将Silastic医用级ETR弹性体Q7-4750的组分A和B各50g混合在一起，该混合物用作外层材料。用挤压机(外喷嘴孔：1.9mm，内喷嘴孔：1.6mm)挤压如上所述制备的材料，以单一中心同心圆方式使外层覆盖在内层上。挤压物存放于室温以便固化，然后切割得到对照制剂3，形状为圆柱形(长5mm，直径2.0mm，内层直径1.5mm)。
                  试验实施例2
分别将实施例4制备的制剂4和对照3制备的对照制剂3分别皮下给药于小鼠。在分析检测日，在***麻醉下处死试验小鼠，回收所给予的制剂。将该制剂放入甲醇中，用高效液相色谱法测定溶解在甲醇中的异阿凡曼菌素，计算异阿凡曼菌素在已经给药于小鼠后制剂中的残留百分率。结果见图1。
图1显示，制剂4的异阿凡曼菌素的残留百分率比对照制剂3减少得更显著，表明与对照制剂3比较，制剂4加速了异阿凡曼菌素的释放，此结果证实了本发明的优越性。
                    本发明的效果
如上所述，按照本发明的体内植入制剂可控制有效成分释放速率，其作用基础是制剂内部产生的物理性外推力。本发明制剂适用于任何有效成分，与有效成分种类无关，而且特别适用于微溶性成分或不溶性成分。

Claims (7)

1.一种植入用固体制剂，该制剂包括一种选自下列(a)、(b)和(c)的微粒组合物以及一种包括疏水性聚合物在内的载体，其中所述微粒组合物分散入所述载体中：
(a)一种微粒组合物，它包括含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒以及含在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(b)一种微粒组合物，它包括含有效成分和碳酸盐的微粒以及含在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(c)一种微粒组合物，它包括含碳酸盐的微粒以及含有效成分和在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒。
2.权利要求1要求保护的制剂，其中所述制剂是一种固化的制剂。
3.一种植入用制剂，该制剂包括一种选自下列(a)、(b)和(c)的微粒组合物以及一种包括疏水性聚合物在内的载体，其中所述微粒组合物分散入所述载体中，且其中所述制剂的形状选自圆柱形、棱柱形、椭圆柱形、扁平形和球形：
(a)一种微粒组合物，它包括含有效成分的微粒、含碳酸盐的微粒以及含在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(b)一种微粒组合物，它包括含有效成分和碳酸盐的微粒以及含在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒；
(c)一种微粒组合物，它包括含碳酸盐的微粒以及含有效成分和在水溶液中与所述碳酸盐反应产生二氧化碳的物质的微粒。
4.权利要求1-3中任一项要求保护的制剂，其中所述有效成分包括微溶性成分或不溶性成分。
5.权利要求4要求保护的制剂，其中所述不溶性成分包括活疫苗或灭活疫苗。
6.权利要求1-3中任一项要求保护的制剂，其中所述疏水性聚合物包括非生物降解聚合物。
7.权利要求6要求保护的制剂，其中所述疏水性聚合物包括聚硅酮。
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