CN116983388A - 一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗菌技术领域，公开了一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物及其应用。所述组合物由氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素组合，所述氯氰碘柳胺对映异构体为氯氰碘柳胺R‑对映异构体或氯氰碘柳胺S‑对映异构体。本发明通过构建小鼠脓肿模型，氯氰碘柳胺对映异构体与黏菌素联合注射给药，发现对映异构体与黏菌素联合对耐药革兰氏阴性菌的治疗均具有良好的协同效果，两个对映异构体与黏菌素联用和单药相比，小鼠脓肿内菌量至少降低了3～7logCFU/g，且二者的药效存在显著的立体选择性差异，R‑对映异构体比S‑对映异构体低4log CFU/g。
Description
技术领域
本发明属于抗菌技术领域，更具体地，涉及一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物及其应用。
背景技术
铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，广泛分布于自然界及正常人和兽类皮肤、肠道和呼吸道，是临床上较常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌是一种令免疫受损的机会性感染病原，一般影响肺部及泌尿道，或造成烧伤、伤口及其他血液感染，如败血病。虽然很不常有，但铜绿假单胞菌亦会造成肺炎。在隐形眼镜清洁不完全的状况下也有机会造成眼睛角膜感染。在很多与呼吸器有关的肺炎研究中指出，铜绿假单胞菌是其中一种需要隔绝的细菌。绿脓菌素－一种蓝绿色的有毒代谢物，就是绿脓杆菌的致病因子之一，且在氧化应激下能使秀丽隐杆线虫死亡，但是有研究指水杨酸能抑制绿脓菌素的生成。10％在医院感染的病症都是由铜绿假单胞菌所引致的。在缺乏适当处理下，它亦是引致皮肤炎的其中一种细菌。它也是造成烧伤感染最普遍的细菌。
肺炎克雷伯菌是肠杆菌科克雷伯氏菌属中最为重要的一类菌(俗称肺炎杆菌)，其所致疾病占克雷伯氏菌属感染的95％以上。存在于人体上呼吸道和肠道，当机体抵抗力降低时，便经呼吸道进入肺内而引起大叶或小叶融合性实变，以上叶较为多见。肺炎克雷伯菌病变中渗出液粘稠而重，致使叶间隙下坠。细菌具有荚膜，在肺泡内生长繁殖时，引起组织坏死、液化、形成单个或多发性脓肿。病变累及胸膜、心包时，可引起渗出性或脓性积液。病灶纤维组织增生活跃，易于机化；纤维素性胸腔积液可早期出现粘连。在院内感染的败血症中，克雷伯杆菌以及绿脓杆菌和沙雷氏菌等均为重要病原菌，病死率较高。
因此，合理的抗生素干预仍然是目前治疗革兰氏阴性菌感染的有效手段。黏菌素是临床治疗铜绿假单胞菌感染的重要药物之一。然而，黏菌素的广泛使用导致增加耐黏菌素铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的检出率，其呈现的对抗菌药多重耐药的特性，极大地限制了黏菌素的抗菌功效。采用黏菌素与增效剂药物联用的策略，不仅能够提升耐药菌对黏菌素的敏感性，还能极大减少抗生素的用量抑制的细菌耐药的发展趋势。
近年来，农业农村部在全国范围内开展了“兽用抗菌药使用减量化试点行动”，号召养殖端规范合理、科学谨慎使用兽用抗菌药。在养殖端“减抗限抗”的趋势下，确保抗菌药物的临床疗效的同时，实现“减抗增效”已成为一个新的挑战。其中，从已被批准使用的药物中寻找有“协同增效”的“旧药”，通过与现有重要抗菌药配伍使用从而提高其抗菌效果，使其恢复对多重耐药病原菌的敏感性，是目前兽医临床实现抗生素替代和解决细菌耐药性问题的重要策略之一。氯氰碘柳胺等诸多手性药物的消旋体“协同增效”能力被发现，而其单一对映异构体与黏菌素联合对治疗细菌感染的药效却鲜有关注。目前手性黏菌素增效剂多以消旋体的形式被应用，尚未有单一对映异构体被作为黏菌素增效剂应用。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明的目的在于提供一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物。
本发明的再一目的在于提供上述抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，所述组合物由氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素组合，所述氯氰碘柳胺对映异构体为氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体。
优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌或沙门氏菌；所述氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～100):1。
优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～50):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.2～100):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.05～5mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.1～10mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.05～5mg/mL。
更为优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～25):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.2～25):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.07～3mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.2～5mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.08～3mg/mL。
进一步优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.5～1):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.5～2):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.1～0.5mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.5～1mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.2～1mg/mL。
优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.2～30):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.3～50):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.05～3mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.1～5mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.1～3mg/mL。
更为优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.4～5):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.4～15):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.1～1mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.3～3mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.2～1.2mg/mL。
进一步优选地，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.5～3):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.5～2):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.4～0.8mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.5～1mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.3～1mg/mL。
所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物在制备动物抗菌剂中的应用。
优选地，所述组合物用于注射时，注射量为10～30μL/20～30g。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明首次将氯氰碘柳胺的对映异构体应用于黏菌素的抗菌增效剂，发现氯氰碘柳胺对映异构体(R-对映异构体或S-对映异构体)对黏菌素的抗耐药革兰氏阴性菌(如铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌)活性均有良好的增益效果，其组合物具有对耐药革兰氏阴性菌(如铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌)感染的协同治疗功效，且两种对映异构体的药效不同，有助于氯氰碘柳胺的精准用药。
2.本发明通过构建小鼠脓肿模型，氯氰碘柳胺和黏菌素联合使用注射给药，发现氯氰碘柳胺对映异构体与黏菌素联合对耐药革兰氏阴性菌的治疗都具有良好的协同效果，且两种对映异构体的药效存在明显差异，两者与黏菌素联用和单药相比脓肿内菌量至少降低了3～7logCFU/g，且二者的药效存在显著的立体选择性差异，R-对映异构体比S-对映异构体低4logCFU/g。
附图说明
图1为实施例1氯氰碘柳胺R-对映异构体、S-对映异构体、黏菌素单药对小鼠脓肿菌量的影响。
图2为实施例1氯氰碘柳胺R-对映异构体、S-对映异构体、黏菌素单药对小鼠脓肿体积的影响。
图3为实施例2氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿菌量的影响。
图4为实施例2氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿体积的影响。
图5为实施例3氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿菌量的影响。
图6为实施例3氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿体积的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
小鼠脓肿模型的建立以及氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素单药作用下铜绿假单胞菌PA02菌株在脓肿模型的适应性特征。
1.试验材料：湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买昆明雌性小白鼠24只，体重在25±3g，1mL无菌注射器。
2.试验前的准备工作：将10mg/kg体重的氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体分别与5mg/kg体重的黏菌素溶解于0.5％二甲基亚砜(DMSO)中，皮下注射前进行皮肤毒性试验。
将PA02菌株接种至LB琼脂培养板上，培养至合适大小。
3.氯氰碘柳胺R-对映异构体、氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素在小鼠体内单用药效评估。
(1)将受试PA02菌株接种到装有10mLMH肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37℃摇床中180rpm孵育至对数生长期取出离心管；注射前用无菌生理盐水(0.9％NaCl)洗涤细菌细胞2次，重悬至1×107CFU/mL。
(2)取步骤(1)的PA02菌(50μL)注射于小鼠皮肤剃毛区，建立小鼠大腿脓肿模型。
(3)对照组：仅进行细菌攻毒，攻毒1h后，再注射单药组的药物。
(4)对大腿脓肿的小鼠分别注射25μL药物：1mg/mL的R-对映异构体单药组(，相当于每只小鼠给予1mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体)；1mg/mL的S-对映异构体单药组(相当于每只小鼠给予1mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体)；1mg/mL的黏菌素单药组(相当于每只小鼠给予1mg/kg体重黏菌素)。
(5)每天监测脓肿，注射细菌3天后，每只小鼠测量脓肿的长度(L)和宽度(W)，计算脓肿体积(V)，计算公式为：V＝(π/6)×L×W2。
(6)细菌感染3天后取出皮肤脓肿(含积液)，用1mL无菌生理盐水匀浆5分钟，连续稀释测定细菌计数。以获得治疗后的靶组织中PA02的残余菌量。
图1为实施例1氯氰碘柳胺R-对映异构体、S-对映异构体、黏菌素单药治疗后小鼠脓肿菌量的影响。其中，MDL表示数据中值线。图2为实施例1氯氰碘柳胺R-对映异构体、S-对映异构体、黏菌素单药治疗后小鼠脓肿体积的影响。从图1和图2可知，给予小鼠107CFU/mL、50μL的PA02菌，可以实现小鼠大腿脓肿的有效建模。注射1mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体和氯氰碘柳胺S-对映异构体单药后，脓肿体积分别为420mm3和430mm3，与对照组(437mm3)非常接近。注射1mg/kg体重黏菌素单药后的脓肿体积虽较对照组略有缩小，但仍超过380mm3。注射后对照组和单药组感染组织中的细菌数量相当(约107CFU)，导致脓肿体积较大，结果表明注射单药组是无效的。
实施例2
小鼠脓肿模型的建立以及氯氰碘柳胺和黏菌素组合作用下铜绿假单胞菌PA05菌株在脓肿模型的适应性特征。
1.试验材料：湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买昆明雌性小白鼠18只，体重在25±3g，1mL无菌注射器。
2.试验前的准备工作：将10mg/kg体重的氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体分别与5mg/kg体重的黏菌素溶解于0.5％DMSO中，皮下注射前进行皮肤毒性试验。将PA05菌株接种至LB琼脂培养板上，培养至合适大小。
3.氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素，氯氰碘柳胺S-对映异构体和黏菌素在小鼠体内联用的药效比较。
(1)将受试PA05菌株接种到装有10mLMH肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37℃摇床中180rpm孵育至对数生长期取出离心管；注射前用无菌生理盐水(0.9％NaCl)洗涤细菌细胞2次，重悬至1×107CFU/mL。
(2)取步骤(1)的菌(50μL)注射于小鼠皮肤剃毛区，建立小鼠大腿脓肿模型。
(3)对照组：仅进行细菌攻毒，攻毒1h后，再注射联合组的药物。
(4)对大腿脓肿的小鼠分别注射25μL药物：0.05mg/mL的R-对映异构体+0.5mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予0.05mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体与0.5mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素的质量比为0.1:1)；0.05mg/mL的S-对映异构体+0.5mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予0.05mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体与0.5mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为0.2:1)。
(5)每天监测小鼠大腿的脓肿情况，注射细菌3天后，每只小鼠测量脓肿的长度(L)和宽度(W)，计算脓肿体积(V)，计算公式为：V＝(π/6)×L×W2。
(6)细菌感染3天后取出皮肤脓肿(含积液)，用1mL无菌生理盐水匀浆5分钟，连续稀释测定细菌计数。以获得治疗后的靶组织中PA05的残余菌量。
图3为实施例2氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿菌量的影响。其中，MDL表示数据中值线。图4为实施例2氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿体积的影响。从图3和图4可知，给予小鼠107CFU/mL、50μL的PA05菌，可以实现小鼠大腿脓肿的有效建模。氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素联合使用对菌株具有显著的协同抑菌效果。经0.05mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.5mg/kg体重黏菌素处理后，小鼠皮损处未出现脓肿(体积＝0mm3)。而0.1mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.5mg/kg体重黏菌素处理后，脓肿的生长明显受到抑制，体积为38.3mm3，表明脓肿未完全愈合。脓肿体积与CFU呈正相关。与对照组相比，0.1mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.5mg/kg体重黏菌素处理组的细菌负荷降低了3个数量级，约为104CFU。这表明联合用药通过抑制细菌增殖来限制脓肿的生长。0.05mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.5mg/kg体重黏菌素处理后小鼠皮肤细菌负荷为0CFU，表明脓肿已经愈合。结果表明，氯氰碘柳胺R-对映异构体和S-对映异构体在体内具有显著的逆转耐药作用，与黏菌素组合后能够有效治疗耐药铜绿假单胞菌的感染。两种对映异构体的药效差异明显，R-对映异构体和S-对映异构体与黏菌素组合处理组的细菌负荷相差4个数量级。
实施例3
小鼠脓肿模型的建立以及氯氰碘柳胺和黏菌素组合作用下铜绿假单胞菌TRPA179菌株在脓肿模型的适应性特征。
1.试验材料：湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买昆明雌性小白鼠18只，体重在25±3g，1mL无菌注射器。
2.试验前的准备工作：将10mg/kg体重的氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体分别与5mg/kg体重的黏菌素溶解于0.5％DMSO中，皮下注射前进行皮肤毒性试验。将PA09菌株接种至LB琼脂培养板上，培养至合适大小。
3.氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素，氯氰碘柳胺S-对映异构体和黏菌素在小鼠体内联用的药效比较。
(1)将受试TRPA179菌株接种到装有10mLMH肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37℃摇床中180rpm孵育至对数生长期取出离心管；注射前用无菌生理盐水(0.9％NaCl)洗涤细菌细胞2次，重悬至1×107CFU/mL。
(2)取步骤(1)的TRPA179菌(50μL)注射于小鼠皮肤剃毛区，建立小鼠大腿脓肿模型。
(3)对照组：仅进行细菌攻毒。攻毒1h后，再进行联合组的药物注射治疗。
(4)对大腿脓肿的小鼠分别注射25μL药物：3mg/mL的R-对映异构体+0.1mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予3mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体与0.1mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素的质量比为30:1)；8mg/mL的S-对映异构体+0.1mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予8mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体与0.1mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为80:1)。
(5)每天监测小鼠大腿的脓肿情况，注射细菌3天后，每只小鼠测量脓肿的长度(L)和宽度(W)，计算脓肿体积(V)，计算公式为：V＝(π/6)×L×W2。
(6)细菌感染3天后取出皮肤脓肿(含积液)，用1mL无菌生理盐水匀浆5分钟，连续稀释测定细菌计数。以获得注射后的靶组织中TRPA179的残余菌量。
图5为实施例3氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿菌量的影响。其中，MDL表示数据中值线。图6为实施例3氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或S-对映异构体与黏菌素联合对小鼠脓肿体积的影响。从图5和图6可知，给予小鼠107CFU/mL、50μL的TRPA179菌，可以实现小鼠大腿脓肿的有效建模。氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素联合使用对菌株具有显著的协同抑菌效果。经3mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.1mg/kg体重黏菌素或8mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.1mg/kg体重黏菌素处理后，小鼠皮损处均未出现脓肿(体积＝0mm3)，且小鼠皮肤细菌负荷为0CFU。这表明联合用药通过抑制细菌增殖来限制脓肿的生长，氯氰碘柳胺R-对映异构体和S-对映异构体在体内具有显著的逆转耐药作用，与黏菌素组合后能够有效治疗耐药铜绿假单胞菌的感染。
实施例4
小鼠脓肿模型的建立以及氯氰碘柳胺和黏菌素组合作用下肺炎克雷伯菌K83菌株在脓肿模型的适应性特征。
1.试验材料：湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买昆明雌性小白鼠18只，体重在25±3g，1mL无菌注射器。
2.试验前的准备工作：将10mg/kg体重的氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体分别与5mg/kg体重的黏菌素溶解于0.5％DMSO中，皮下注射前进行皮肤毒性试验。将K83菌株接种至LB琼脂培养板上，培养至合适大小。
3.氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素，氯氰碘柳胺S-对映异构体和黏菌素在小鼠体内联用的药效比较。
(1)将受试K83菌株接种到装有10mLMH肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37℃摇床中180rpm孵育至对数生长期取出离心管；注射前用无菌生理盐水(0.9％NaCl)洗涤细菌细胞2次，重悬至1×107CFU/mL。
(2)取步骤(1)的K83菌(50μL)注射于小鼠皮肤剃毛区，建立小鼠大腿脓肿模型。
(3)对照组：仅进行细菌攻毒。攻毒1h后，再注射联合组的药物。
(4)对大腿脓肿的小鼠分别注射25μL药物：R-对映异构体+黏菌素联合组(0.2mg/mL+0.8mg/mL，相当于每只小鼠给予0.2mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体与0.8mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素的质量比为0.25:1)；0.4mg/mL的S-对映异构体+0.8mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予0.4mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体与0.8mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为0.5:1)。
(5)每天监测小鼠大腿的脓肿情况，注射细菌3天后，每只小鼠测量脓肿的长度(L)和宽度(W)，计算脓肿体积(V)，计算公式为：V＝(π/6)×L×W2。
(6)细菌感染3天后取出皮肤脓肿(含积液)，用1mL无菌生理盐水匀浆5分钟，连续稀释测定细菌计数，以获得治疗后的靶组织中K83的残余菌量。
实验结果显示，给予小鼠107CFU/mL、50μL的K83菌，可以实现小鼠大腿脓肿的有效建模。氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素联合使用对菌株具有显著的协同抑菌效果。经0.2mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.8mg/kg体重黏菌素处理后，小鼠皮损处未出现脓肿(体积＝0mm3)。而0.4mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.8mg/kg体重黏菌素处理后，脓肿的生长明显受到抑制，体积为18.5mm3，表明脓肿未完全愈合。脓肿体积与CFU呈正相关。与对照组相比，0.4mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.8mg/kg体重黏菌素处理组的细菌负荷降低了4个数量级，约为103CFU。这表明联合用药通过抑制细菌增殖来限制脓肿的生长。0.2mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.8mg/kg体重黏菌素处理后小鼠皮肤细菌负荷为0CFU，表明脓肿已经愈合。这些观察结果表明，氯氰碘柳胺R-对映异构体和S-对映异构体在体内具有显著的逆转耐药作用，与黏菌素组合后能够有效治疗耐药肺炎克雷伯菌的感染。两种对映异构体的药效差异明显，R-对映异构体与黏菌素组合或者S-对映异构体与黏菌素组合处理组的细菌负荷相差3个数量级。
实施例5
小鼠脓肿模型的建立以及氯氰碘柳胺和黏菌素组合作用下肺炎克雷伯菌K83菌株在脓肿模型的适应性特征。
1.试验材料：湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买昆明雌性小白鼠18只，体重在25±3g，1mL无菌注射器。
2.试验前的准备工作：将10mg/kg体重的氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体分别与5mg/kg体重的黏菌素溶解于0.5％DMSO中，皮下注射前进行皮肤毒性试验。将K83菌株接种至LB琼脂培养板上，培养至合适大小。
3.氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素，氯氰碘柳胺S-对映异构体和黏菌素在小鼠体内联用的药效比较。
(1)将受试K83菌株接种到装有10mLMH肉汤中的50mL无菌离心管中，放入37℃摇床中180rpm孵育至对数生长期取出离心管；注射前用无菌生理盐水(0.9％NaCl)洗涤细菌细胞2次，重悬至1×107CFU/mL。
(2)取步骤(1)的K83菌(50μL)注射于小鼠皮肤剃毛区，建立小鼠大腿脓肿模型。
(3)对照组：仅进行细菌攻毒，攻毒1h后，再注射联合组的药物。
(4)对大腿脓肿的小鼠分别注射25μL药物：R-对映异构体+黏菌素联合组(0.2mg/mL+0.1mg/mL，相当于每只小鼠给予2mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体与0.1mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素的质量比为20:1)；0.4mg/mL的S-对映异构体+0.1mg/mL的黏菌素联合组(相当于每只小鼠给予4mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体与0.1mg/kg体重黏菌素的组合物，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为40:1)。
(5)每天监测小鼠大腿的脓肿情况，注射细菌3天后，每只小鼠测量脓肿的长度(L)和宽度(W)，计算脓肿体积(V)，计算公式为：V＝(π/6)×L×W2。
(6)细菌感染3天后取出皮肤脓肿(含积液)，用1mL无菌生理盐水匀浆5分钟，连续稀释测定细菌计数。以获得治疗后的靶组织中K83的残余菌量。
实验结果显示，给予小鼠107CFU/mL、50μL的K83菌，可以实现小鼠大腿脓肿的有效建模。氯氰碘柳胺R-对映异构体与黏菌素联合或氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素联合使用对菌株具有显著的协同抑菌效果。经2mg/kg体重氯氰碘柳胺R-对映异构体+0.1mg/kg体重黏菌素或4mg/kg体重氯氰碘柳胺S-对映异构体+0.1mg/kg体重黏菌素处理后，小鼠皮损处均未出现脓肿(体积＝0mm3)，且小鼠皮肤细菌负荷为0CFU。这表明联合用药通过抑制细菌增殖来限制脓肿的生长，氯氰碘柳胺R-对映异构体和S-对映异构体在体内具有显著的逆转耐药作用，与黏菌素组合后能够有效治疗耐药铜绿假单胞菌的感染。
综上所述，本发明通过构建小鼠脓肿模型，氯氰碘柳胺和黏菌素联合使用注射给药，发现氯氰碘柳胺对映异构体与黏菌素联合对耐药革兰氏阴性菌的治疗都具有良好的协同效果，且两种对映异构体的药效存在明显差异，两者与黏菌素联用和单药相比脓肿内菌量至少降低了3～7logCFU/g(CFU/absess)，且二者的药效存在显著的立体选择性差异，R-对映异构体比S-对映异构体低4logCFU/g。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述组合物由氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素组合，所述氯氰碘柳胺对映异构体为氯氰碘柳胺R-对映异构体或氯氰碘柳胺S-对映异构体。
2.根据权利要求1所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌或沙门氏菌；所述氯氰碘柳胺对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～100):1。
3.根据权利要求2所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～50):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.2～100):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.05～5mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.1～10mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.05～5mg/mL。
4.根据权利要求3所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.1～25):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.2～25):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.07～3mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.2～5mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.08～3mg/mL。
5.根据权利要求4所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.5～1):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.5～2):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.1～0.5mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.5～1mg/mL；所述黏菌素的浓度为0.2～1mg/mL。
6.根据权利要求2所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.2～30):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.3～50):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.05～3mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.1～5mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.1～3mg/mL。
7.根据权利要求6所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.4～5):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.4～15):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.1～1mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.3～3mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.2～1.2mg/mL。
8.根据权利要求7所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物，其特征在于，所述耐药革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌时，所述氯氰碘柳胺R-对映异构体和黏菌素的质量比为(0.5～3):1，氯氰碘柳胺S-对映异构体与黏菌素的质量比为(0.5～2):1；氯氰碘柳胺R-对映异构体的质量浓度为0.4～0.8mg/mL，氯氰碘柳胺S-对映异构体的质量浓度为0.5～1mg/mL；所述黏菌素的质量浓度为0.3～1mg/mL。
9.权利要求1-8所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物在制备动物抗菌剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的抗耐药革兰氏阴性菌感染的组合物在制备动物抗菌剂中的应用，其特征在于，所述组合物用于注射时，注射量为10～30μL/20～30g。
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