CN116970064A - Glp-1/gcg受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents
Glp-1/gcg受体共激动剂、包含其的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种GLP‑1受体和GCG受体共激动剂，还提供了包含这些化合物的药物组合物、它们的用途、以及治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法。
Description
技术领域
本公开涉及一种GLP-1/GCG受体共激动剂、包含其的药物组合物、及其用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的用途和方法。
背景技术
胰高血糖素样肽GLP-1(glucagon-likepeptide)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素，GLP-1以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌以及减少胰高血糖素分泌。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经***、胃肠道、心血管***、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP-1受体激动剂通过减慢胃排空、中枢性食欲抑制、减少食物摄入等多种机制发挥降糖作用。但是，天然的GLP-1在体内易被二肽基肽酶降解而失去活性，在体内的半衰期只有1-2min，大大限制了其临床应用。
胰高血糖素(glucagon,GCG)是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，GCG在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(参见Diabetologia,2017,60,1851–1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效，但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得到广泛应用。
胃泌酸调节素OXM(oxyntomodulin)能够同时激活GLP-1受体和GCG受体，具有减缓体重增加和降糖的效果。但是，内源性OXM被体内的二肽基肽酶IV和其他肽酶快速降解，大大限制了其在临床上的应用。
药物研发人员开发了一系列GLP-1受体激动剂和GCG受体激动剂。GLP-1受体激动剂和GCG受体激动剂可发挥与天然GLP-1和GCG相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间。
然而，仍然需要替代的对GLP-1受体和GCG受体具有共激动性的共激动剂。特别地，希望所述激动剂具有良好的降低血糖的疗效，尤其是同时具有降低血糖和减轻体重的疗效。还希望所述激动剂具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。
发明内容
为了解决上述技术问题，发明人进行了深入研究，提出了本公开的技术方案。
一方面，本公开提供了下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
L1-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2式I，
其中，
L1是OXM(1-26)肽的肽类似物，所述L1是由26个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，
X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)n-C(O)-，
n为2至6的任一整数，并且
所述化合物具有GLP-1受体激动剂活性和GCG受体激动剂活性。
通过对OXM(1-26)肽进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用-NH-(CH2)n-C(O)-单元(n为2至6的整数)来替换肽链中常见的-NH-(CH2)-C(O)-单元，得到的式I的化合物出人意料地保持对GLP-1受体和GCG受体的高活性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。
另一方面，本公开提供了下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
His1-X2-X3-Gly4-Thr5-Phe6-X7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-X12-Tyr13-X14-Asp15-Ser16-Lys17-Lys18-Ala19-Lys20-X21-Phe22-Val23-Glu24-Trp25-Leu26-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2
式II，
其中，X2、X3、X7、X12、X14和X21各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基，并且X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)4-C(O)-。
通过对OXM(1-26)肽进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用-NH-(CH2)n-C(O)-单元(n为2至6的整数)来替换肽链中常见的-NH-(CH2)-C(O)-单元，得到的本公开的式II的化合物出人意料地具有对GLP-1受体和GCG受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。同时，式II的化合物具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征，提高了患者的依从性。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：
根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及
药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本公开提供了根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱。
再一方面，本公开提供了一种治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是根据本公开的化合物NBB-C007的质谱。
图2是根据本公开的化合物NBB-C007的高效液相色谱分析图。
图3是根据本公开的化合物NBB-C002的质谱。
图4是根据本公开的化合物NBB-C002的高效液相色谱分析图。
图5是根据本公开的化合物NBB-C003的质谱。
图6是根据本公开的化合物NBB-C003的高效液相色谱分析图。
图7是根据本公开的化合物NBB-C004的质谱。
图8是根据本公开的化合物NBB-C004的高效液相色谱分析图。
图9是根据本公开的化合物NBB-C006的质谱。
图10是根据本公开的化合物NBB-C006的高效液相色谱分析图。
图11是根据本公开的化合物NBB-C008的质谱。
图12是根据本公开的化合物NBB-C008的高效液相色谱分析图。
图13是根据本公开的化合物NBB-C009的质谱。
图14是根据本公开的化合物NBB-C009的高效液相色谱分析图。
图15是根据本公开的化合物NBB-C002作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图16是根据本公开的化合物NBB-C003作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图17是根据本公开的化合物NBB-C004作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图18是根据本公开的化合物NBB-C006作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图19是根据本公开的化合物NBB-C007作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图20是根据本公开的化合物NBB-C008作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图21是根据本公开的化合物NBB-C009作用于靶标的效能-浓度变化曲线。
图22是受试db/db小鼠的血糖-时间变化曲线。
图23是受试db/db小鼠的血糖降低百分比-时间变化曲线。
图24是受试db/db小鼠的体重-时间变化曲线。
图25是受试正常小鼠的血糖-时间变化曲线。
图26(a)、图26(b)和图26(c)分别是受试SD大鼠皮下注射的根据本发明的化合物NBB-C007在血浆中的浓度-时间变化曲线。
图27(a)是受试SD大鼠皮下注射的作为对照的索马鲁肽在血浆中的浓度-时间变化曲线。
图27(b)和图27(c)分别是受试SD大鼠皮下注射的作为对照的替尔泊肽Tirzepatide在血浆中的浓度-时间变化曲线。
图28是受试DIO小鼠的体重-时间变化曲线。
图29是受试DIO小鼠的血糖-时间变化曲线。
图30是受试DIO小鼠的血糖-时间变化曲线。
图31是受试DIO小鼠的血清胰岛素含量变化的柱状图。
图32是受试DIO小鼠的血清生化指标变化(UREA、TG、CHO、HDL、LDL、CREA)的柱状图。
图33是受试DIO小鼠的血清生化指标变化(ALT、AST、ALB、TBIL)变化的柱状图。
图34受试DIO小鼠的体脂率变化柱状图。
图35是受试DIO小鼠的甘油三酯含量变化的柱状图。
图36是受试DIO小鼠经长期给药的体重-时间变化曲线。
图37是受试DIO小鼠经不同剂量给药的减重百分比-时间变化曲线。
具体实施方式
[定义]
如本文所用，“类似物”意指活化靶受体并引发激动剂对该受体的至少一种体内或体外效应的化合物，诸如天然或合成的肽或多肽。
如本文所用，化合物的序列或者结构式中含有20种组成蛋白质的天然氨基酸(也称为蛋白质氨基酸或者编码氨基酸)的标准单字母或三字母代码。除了脯氨酸(Pro)之外，其余19种蛋白质氨基酸的氨基和羧基均连接在α碳原子上，也称为α-氨基酸。例如，α-Ala表示(α-)丙氨酸，结构为CH3CH(NH2)COOH，其中氨基连接于α碳原子。β-Ala表示β-丙氨酸，结构式为NH2CH2CH2COOH，其中氨基连接于β碳原子。Lys表示赖氨酸，结构式为NH2(CH2)4CH(NH2)COOH，在多肽骨架中，Lys以-NH-CH-C(O)-与其他氨基酸残基进行连接，NH2(CH2)4-(即，ε-氨基)作为侧基连接于α碳原子上，α-氨基位于多肽骨架中。ε-Lys也表示赖氨酸，结构式同样为NH2(CH2)4CH(NH2)COOH，不同之处在于，ε-Lys以-NH-(CH2)4-CH-C-(O)-与其他氨基酸残基进行连接，ε-氨基位于多肽骨架中，α-氨基位于侧链。
如本文所用，各氨基酸残基可以彼此独立地为L-构型或D-构型，也可以彼此独立地在碳原子上具有侧基取代基。
如本文所用，化合物的序列或者结构式中也可以含有非天然氨基酸残基。例如，Aib表示2-氨基异丁酸残基。
在本文的上下文中，除非明显矛盾，式I或式II的化合物与“多肽”是同义词，可互换使用。
在本文的上下文中，除非另外指出或者明显矛盾，氨基酸的位置编号从化合物的肽链或者结构式的最左边的N端起算。例如，以式II的化合物为例，N端氨基酸是第1位的组氨酸(His)，C端氨基酸是第34位的甘氨酸(Gly)，在第20位为赖氨酸(Lys)。
与式III至式V以及式VII至式IX相比，在式VI的化合物中，用-CH2-CH2-单元来替换第29位和第30位的两个相邻甘氨酸-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-所含的肽键。虽然由此得到的-NH-(CH2)4-C(O)-单元不再是天然α-氨基酸的残基，也不再是2个氨基酸残基，而是仅为1个氨基酸残基。然而，为了方便起见，在本文中依然在形式上将NH-(CH2)4-C(O)-单元编号为占有2个位点的第29位和第30位氨基酸。
如本文所用，“有需要的个体”意指具有需要治疗或预防的病况、疾病、病症或症状的哺乳动物，优选为人，也可以为非人类的动物，包括非人类灵长类动物(例如猴、食蟹猴等)、宠物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、绵羊、猪、马等)和啮齿动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
如本文所用，“有效量”意指在单剂或多剂施用于有需要的个体后，在被诊断或治疗的这种个体中提供期望作用(即，可以产生个体的病况的临床上可测量的差异，诸如，例如血糖的降低和/或重量或脂肪的降低)的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐的量、浓度或剂量。本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果容易确定有效量。在确定对个体而言有效的量时，考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的物种，其体型、年龄和总体健康状况，涉及的特定疾病或病症，疾病或病症的严重程度，个体的应答，施用的特定化合物，施用模式，施用的制剂的生物利用度特征，所选的剂量方案，伴随药物治疗的使用，和其他相关情况。
如本文所用，术语“治疗”意指减弱、抑制、逆转、减缓或停止现有病况、疾病、病症或症状的进程或严重程度。
如本文所用，术语“C12-C24脂肪族二酸”意指具有12至24个碳原子的线性或支化的二羧酸。在一个实施方案中，适合于本公开的C12-C24脂肪族二酸可以是饱和二酸，也可以是不饱和二酸，优选饱和二酸。适合于本公开的化合物的C12-C24脂肪酸包括但不限于十二烷二酸(C12二酸)、十三烷二酸(C13二酸)、十四烷二酸(C14二酸)、十五烷二酸(C15二酸)、十六烷二酸(C16二酸)、十七烷二酸(C17二酸)、十八烷二酸(C18二酸)、十九烷二酸(C19二酸)、二十烷二酸(C20二酸)、二十一烷二酸(C21二酸)、二十二烷二酸(C22二酸)、二十三烷二酸(C23二酸)、二十四烷二酸(C24二酸)，以及它们的支化的和/或取代的衍生物。
如本文所用，术语“血浆半衰期”或者“半衰期”是指将相关化合物的一半从血浆中清除所需要的时间。
本文所说的“体外活性”，是指一种肽在基于细胞的分析中激活GLP-1受体、GIP受体和/或GCG受体的能力的指标。体外活性被表示为“半数最大有效浓度(EC50)”，它是在单一剂量反应实验中导致50％活性的化合物的有效浓度。如本文所用，“EC50”意指导致测定终点(诸如剂量-响应曲线(例如，cAMP))的50％活化/刺激的化合物的有效浓度。
在本文的上下文中，索马鲁肽(Semaglutide)是指化学合成的GLP-1类似物，其具有后文所示结构。
在本发明的上下文中，替尔泊肽(Tirzepatide,TZP)是一种GLP-1/GIP受体共激动剂，其具有后文所示结构。
[GLP-1受体和GCG受体共激动剂]
本公开提供了下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
L1-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2式I，
其中，
L1是OXM(1-26)肽的肽类似物，所述L1是由26个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，
X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)n-C(O)-，
n为2至6的任一整数，并且
所述化合物具有GLP-1受体激动剂活性和GCG受体激动剂活性。
SEQ ID NO:1为OXM(1-26)序列：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWL，即His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu。
“L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性”意指L1与SEQ ID NO:1相比，在1至26位的26个氨基酸中，在总共至少18个位点具有相同的氨基酸，例如在总共18、19、20、21、22、23、24、25或26个位点具有相同的氨基酸。
在一些实例中，L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1相比，在总共18、19或20个位点具有相同的氨基酸。
在一些实例中，L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，例如，具有69％、73％、77％、81％、85％、88％、92％、96％或100％的相同性。
在一些实例中，L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有69％、73％或77％的相同性。
在一些实例中，n为2、3、4、5或6，优选4。
根据本公开，通过对野生型OXM进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用-NH-(CH2)n-C(O)-单元(n为2至6的整数)来替换肽链中常见的-NH-(CH2)-C(O)-单元，得到的式I的化合物可以出人意料地保持对GLP-1受体和GCG受体的高活性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自S2(Aib)和S2(β-Ala)的取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q3E取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含T7K取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含K12(ε-K)取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含R17K取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含R18K取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q20K取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含选自D21E和D20A的取代。
在一些实例中，与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q24E取代。
在一些实例中，在式I中，当第20位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2，从而赋予化合物优异的体内和体外活性；
优选地，所述接头为(AEEA)2-(γ-Glu)，并且所述C12-C24脂肪族二酸为十八烷二酸或二十烷二酸。
在一些实例中，在式I中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
优选地，当第21位氨基酸为丙氨酸(Ala)时，经由含有16个碳原子的烯基将第21位丙氨酸(Ala)的α-碳原子与第28位丙氨酸(Ala)的α-碳原子相连。
在一些实例中，在式I中，当同时存在含有侧链羧基的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)，以及含有侧链氨基的赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)时，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环；
优选地，当第3位氨基酸为谷氨酸(Glu)并且第7位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，第3位谷氨酸(Glu)的γ-羧基与第7位赖氨酸(Lys)的ε-氨基通过形成酰胺键而成环。
根据本公开，还提供了下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
His1-X2-X3-Gly4-Thr5-Phe6-X7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-X12-Tyr13-X14-Asp15-Ser16-Lys17-Lys18-Ala19-Lys20-X21-Phe22-Val23-Glu24-Trp25-Leu26-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2
式II，
其中，X2、X3、X7、X12、X14和X21各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基，并且X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)4-C(O)-。
通过对OXM(1-26)肽进行肽链改造，特别是通过在肽链的第29位和第30位均采用甘氨酸残基Gly，或者通过将第29位和第30位作为整体并在该位点采用-NH-(CH2)n-C(O)-单元(n为2至6的整数)来替换肽链中常见的-NH-(CH2)-C(O)-单元，得到的本公开的式II的化合物出人意料地具有对GLP-1受体和GCG受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。同时，式II的化合物具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征，提高了患者的依从性。
在一些实例中，X2是选自2-氨基异丁酸(Aib)和(β-Ala)的氨基酸残基，
X3是选自Gln和Glu的氨基酸残基，
X7是选自Thr和Lys的氨基酸残基，
X12是选自Lys和(ε-Lys)的氨基酸残基，
X14是选自Leu和(α-meL)的氨基酸残基，以及
X21是选自Glu和Ala的氨基酸残基。
如前所述，本公开的式II的化合物出人意料地具有对GLP-1受体和GCG受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。同时，式II的化合物具有高的血浆稳定性，从而具有支持在人身上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征，提高了患者的依从性。
在一些实例中，所述化合物具有选自下式III至下式IX中的任一种的结构：
His-(Aib)-Gln-Gly-(D-Thr)-Phe-(D-Thr)-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式III，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-(α-meL)-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式IV，
His-(β-Ala)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式V，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-NH-(CH2)4-C(O)-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VI，
His-(Aib)-Glu-Gly-Thr-Phe-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VII，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-
(ε-Lys)-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VIII，和
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式IX。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，各氨基酸残基彼此独立地为L-构型或D-构型。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，各氨基酸残基彼此独立地为L-构型。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，具有至少1个D-构型氨基酸残基，例如具有1-5个，例如具有1个或2个D-构型氨基酸残基，例如D-Glu、D-Thr、D-Phe或D-Ala等；其余氨基酸残基为L-构型。
在一些实例中，在式I或式II中，第5位和第7位的氨基酸均为L-Thr或均为D-Thr。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，各氨基酸残基的碳原子可以彼此独立地具有侧基取代基。对取代基没有特别限制，只要不影响根据本公开的化合物的期望性能即可。在一些实例中，所述取代基各自独立地选自线性、支化或环状的、饱和或不饱和的脂肪族基团，或者芳香族基团。任选地，所述取代基可以进一步被取代。在一些实例中，所述取代基例如为C1-C20烷基，例如甲基；C2-C20烯基，例如戊烯基、癸烯基或十六烯基；取代或未取代的苯基，例如对氯苯基，五氟苯基；和/或取代或未取代的稠环芳基，例如1-萘基。被取代的氨基酸残基例如α碳原子被甲基取代的亮氨酸残基(α-meL)、2-位碳原子被甲基取代的色氨酸残基(2-me-Trp)、被对氯苯基取代的丙氨酸残基(Cpa-Ala)、和被五氟苯基取代的丙氨酸残基(Fpa5-Ala)。
在一些实例中，在式I或式II中，第14位的氨基酸为α碳原子被甲基取代的亮氨酸残基(α-meL)。
当在本文中使用时，术语“C12-C24脂肪族二酸缀合至”氨基酸是指任何天然或非天然氨基酸，其具有通过以共价键的方式、或优选通过以接头的方式而缀合于所述脂肪族二酸的官能团。氨基酸的被缀合的官能团的实例包括氨基、羧基、氯、溴、碘、叠氮基、炔基、烯基和巯基，优选氨基。包括这样的官能团的天然氨基酸的实例包括赖氨酸K(具有氨基)、半胱氨酸C(具有巯基)、谷氨酸E(具有羧基)和天冬氨酸D(具有羧基)。
在一个实施方案中，被缀合的氨基酸是赖氨酸K。在这样的实施方案中，缀合是指缀合于赖氨酸K侧链的ε-氨基。
在一个实施方案中，缀合是酰化。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括经由接头缀合于第20位的赖氨酸K侧链的ε-氨基的脂肪族二酸部分。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括脂肪族二酸部分，其不经接头而直接缀合于具有可供用于缀合的官能团的天然或非天然氨基酸。
在一些实例中，其中，在式II至式IX中的任一项中，在第20位的赖氨酸(Lys)处，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2，从而赋予化合物优异的体内和体外活性。在一些实例中，接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)、AEEA-Ahx-(γ-Glu)、(Ahx)2-(γ-Glu)和(β-Ala)2-(γ-Glu)。
在本发明上下文中提及接头时，AEEA是[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl的缩写，表示[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基。γ-Glu表示γ-谷氨酰基。Ahx是aminohexanoyl的缩写，表示氨基己酰基。β-Ala表示β-丙氨酰基。
在一些实例中，所述接头为(AEEA)2-(γ-Glu)，并且所述C12-C24脂肪族二酸为十八烷二酸或二十烷二酸。
在一些实例中，在式II至式IX中的任一项中，经由(AEEA)2-(γ-Glu)将十八烷二酸或二十烷二酸缀合至第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰。
以下文所示的化合物NBB-C007(相应于式VI)为例，在第20位的赖氨酸处，第一个[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基(AEEA)单元通过酰基与赖氨酸侧链的ε-氨基连接，第二个[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基(AEEA)单元通过酰基与第一个[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基(AEEA)单元的氨基连接，γ-谷氨酰基(γ-Glu)通过γ-酰基与第二个[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基(AEEA)单元的氨基连接，二十烷二酸(C20二酸)的一个端羧基脱除羟基得到端酰基，并且经由端酰基连接到γ-谷氨酰基(γ-Glu)的氨基上，由此对第20位赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基进行化学修饰。
根据本公开，采用接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至式I至式IX的化合物的赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基，有助于为化合物提供对GLP-1受体和GCP受体的共激动性，并且提供产生长效化合物的潜力。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基。这种侧链修饰也称为“订书肽”改造，用以增强多肽的结构刚性，稳定多肽化合物的活性。当连接基为含有2个至20个碳原子的烯基时，可以通过采用Grubbs催化剂来引入所述连接基。成环的α-碳原子可以来自两个相邻的氨基酸的侧链或者来自间隔至少1个氨基酸的两个氨基酸的侧链。所述连接基为含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基或烯基。在一些实例中，所述连接基为含有16个碳原子的烯基。在一些实例中，在式IX中，经由含有16个碳原子的烯基将第21位丙氨酸(Ala)的α-碳原子与第28位丙氨酸(Ala)的α-碳原子相连。
特别地，在式VI的化合物中，在29位和第30位包含-NH-(CH2)4-C(O)-单元，而不是如本文其他化合物那样，包含两个相邻的甘氨酸残基-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-，却出人意料地保持对GLP-1受体和GCG受体的共激动性，提供降低血糖和减轻体重的疗效。同时，式VI的化合物具有长的半衰期，支持每周一次经皮下注射施用于人的药代动力学特征，优于每日一次皮下注射给药的已知药物，从而提高了患者的依从性。
在一些实例中，在式II至式IX中的任一项中，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环。在一些实例中，在式VII中，第3位谷氨酸(Glu)的γ-羧基与第7位赖氨酸(Lys)的ε-氨基通过形成酰胺键而成环。
在一些实例中，在式I至式IX中的任一项中，第1位(即，N端)的组氨酸(His)是酰胺化的，例如，通过-CmH2m+1-C(O)-连接至所述组氨酸(His)的氨基上而酰胺化，并且m为1至30的整数。在一些实例中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。在一些实例中，m为1或19。
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[GLP-1/GCG受体共激动剂的制备方法]
采用Rink-amide-AM resin(天津南开和成科技有限公司)作为合成载体，经由固相合成方法来制备根据本公开的化合物。合成过程中使用的各氨基酸原料的氨基由Fmoc基团(9-芴甲氧羰基,fluorenyl-methyloxy carbonyl, Fmoc)保护。对于中性极性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸，根据侧链官能团的不同，选取合适的保护基团对这些氨基酸原料的极性侧链进行保护。例如但不限于，半胱氨酸(Cys)的侧链巯基、谷氨酰胺(Gln)的侧链氨基、组氨酸(His)的侧链咪唑基和天冬酰胺(Asn)的侧链氨基由Trt(三苯甲基,trityl)保护；精氨酸(Arg)的侧链胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基,2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl)保护；色氨酸(Trp)的侧链吲哚基和赖氨酸(Lys)的侧链氨基由Boc(叔丁氧基羰基保护基,tert-butoxycarbonyl)保护；丝氨酸(Ser)的侧链羟基、苏氨酸(Thr)的侧链羟基和酪氨酸(Tyr)的侧链苯酚基由tBu(叔丁基,tert-butyl)保护；天冬氨酸(Asp)的侧链羧基和谷氨酸(Glu)的侧链羧基由OtBu(叔丁氧基,tert-butoxy)保护。
在一些实例中，通过包括以下步骤的方法来制备根据本公开的化合物：
i)树脂载体的溶胀和脱保护
将预先由Fmoc保护的Rink-Amide-AM resin树脂溶胀，然后用含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱去Rink-Amide-AM resin树脂的Fmoc保护基。
ii)多肽的形成
从化合物结构式最右边的C端开始，朝着最左边N端的方向，按以下方式逐一连接氨基酸来形成多肽，其中通过其氨基由Fmoc保护的氨基酸的羧基进行缩合反应来形成酰胺键：
首先，采用缩合剂6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(1H-6-Chlorobenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate,HCTU)，将具有Fmoc保护的(从最右边C端起算)第1位氨基酸的羧基以酰胺键的形式缩合至经溶胀和脱保护处理的Rink-amide-AMresin树脂上，然后用含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱去氨基上的Fmoc保护基团，清洗。
然后，以类似方式，采用缩合剂HCTU，并且分别采用由Fmoc保护的(从最右边C端起算)第2位直至第4位氨基酸；2个由Fmoc保护的甘氨酸(对于除化合物NBB-C007之外的NBB-C系列的其他化合物)，或者由Fmoc保护的5-氨基戊酸(Fmoc-NH-(CH2)4-C(O)OH)(对于化合物NBB-C007)；以及由Fmoc保护的(从最右边C端起算)第7位直至第34位氨基酸；依次重复前面的形成酰胺键的偶联反应、脱除Fmoc保护基的脱保护以及清洗的循环。
iii)(从最右边C端起算)第15位赖氨酸(对应于从最左边N端数第20位赖氨酸)的脱保护和化学修饰
采用四三苯基膦钯Pd(PPh3)4脱去(从最右边C端起算)第15位赖氨酸的ε-氨基上的Boc保护基团，清洗。
然后，采用Fmoc保护的接头Fmoc-AEEA，对(从最右边C端起算)第15位赖氨酸的ε-氨基进行偶联，脱保护。以类似的方式，重复1次这样的偶联和脱保护操作，从而连接第2个接头AEEA。
然后，采用Fmoc和OtBu保护的谷氨酸(Fmoc-Glu(OtBu)-OH)和缩合剂(HCTU)，与第2个接头AEEA的氨基进行偶联，脱保护，从而连接第3个接头γ-Glu。
然后，采用C12-C24脂肪族二酸或其衍生物(例如，所述二酸的单叔丁基酯)和缩合剂(HCTU)，与γ-Glu的氨基进行偶联，从而连接C12-C24脂肪族二酸。
iv)多肽的切割和表征
采用三氟乙酸(TFA,trifluoroacetic acid)/水/苯酚/三异丙基硅烷(Tips,Triisopropylsilane)的混合液作为切割试剂，通过切割试剂与Rink-Amide-AM resin树脂反应，来将多肽从树脂载体上裂解下来。由冷冻冰***沉降，得到多肽固体粗品。多肽固体粗品经由离心分离、晾干和捣碎后，得到纯化的多肽。
对纯化的多肽进行电喷雾质谱来确定分子结构，并且采用高效液相色谱来分析纯化的多肽的纯度。
[药物组合物]
本公开提供了一种药物组合物，其包含：
根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及
药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
除了一种或多种根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物还可以包含其他组分，例如生理学/可药用的载体、稀释剂和赋形剂，从而促进对个体的给药，有利于作为活性成分的化合物或其药学上可接受的盐的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指根据本公开的化合物的盐，这类盐用于个体体内时具有安全性和有效性，且具有生物活性。
根据本公开的化合物可以与多种无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域公知的。参见例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use,第二修订版(Wiley-VCH,2011)；S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts”,Journal ofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。
在一些实例中，根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以配制成通过胃肠外途径(例如皮下、静脉内、腹膜内、肌内或透皮)施用的药物组合物。这样的药物组合物及其制备方法是本领域公知的。参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(D.B.Troy编辑,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。
根据本公开的药学上可接受的盐包括但不限于三氟乙酸盐、盐酸盐和乙酸盐。
[用途]
本公开提供了根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱；
特别地，所述代谢疾病或紊乱包括糖尿病和糖尿病相关病症，以及肥胖和肥胖相关病症；
特别地，所述糖尿病和糖尿病相关病症包括胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病，以及致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态、及其组合；
特别地，肥胖和肥胖相关病症包括肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、及其组合。
在一些实例中，本公开的药物用于治疗II型糖尿病。
[治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法]
本公开提供了一种治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据本公开的药物组合物或者根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实例中，所述药物组合物、所述化合物或其药学上可接受的盐通过皮下注射施用于所述个体。
在一些实例中，所述药物组合物、所述化合物或其药学上可接受的盐每周一次施用于所述个体。
在一些实例中，所述药物组合物、所述化合物或其药学上可接受的盐每周一次通过皮下注射施用于所述个体。
[实施例]
[制备实施实施例]
实验试剂：
除非另有说明，本文所用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)均为纯度99.7％的普通试剂，赋形剂均为0.05％的NaHCO3溶液。20％哌啶溶液指的是体积百分比，例如可以通过如下方式获得：用量筒量取100ml哌啶，加DMF至量筒刻度500mL。
除非另有说明，在本公开的实施例中，抽干溶剂是指例如，用空气泵将多肽合成管中的溶剂抽到抽滤瓶中，抽干至树脂为干粉状。
[化合物NBB-C007的制备]
(1)树脂溶胀
a)称取0.63g(0.2mmol)的Rink-Amide-AM resin树脂，称好后放入多肽合成管中。
b)向多肽合成管中加入10mL的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和10mL的DCM(二氯甲烷)，室温放置30min。
c)用空气泵抽干溶剂。
d)用10mL DMF冲洗后抽干溶剂。
(2)树脂脱保护
a)向多肽合成管中加入10mL的20％哌啶溶液淹没步骤(1)得到的经溶胀的树脂，转移至33℃恒温摇床振荡5min。
b)将多肽合成管从摇床中取出。
c)清洗：先用DMF冲洗树脂三次(每次10mL)，抽干溶剂；再用DCM冲洗树脂三次(每次10mL)，抽干溶剂；最后再用DMF冲洗三次(每次10mL)后抽干溶剂。
d)脱保护：向多肽合成管中加入10mL的20％哌啶溶液，在33℃恒温摇床内振荡10min，取出多肽合成管。
e)重复“(2)树脂脱保护”中的“清洗步骤 c)”。
然后，通过以下方式进行多肽的形成：从多肽链最右边C端的第1个氨基酸开始，向最左边N端的方向，逐一进行氨基酸的连接来形成多肽。
(3)接(从最右边C端起算)第1个氨基酸
a)称取237mg(0.8mmol)的Fmoc-Gly-OH(甘氨酸)和314mg(0.8mmol)的缩合剂HCTU放入10mL的EP管中，向EP管中加入6mLDMF溶解，充分摇匀，再向EP管中加入265μL(1.6mmol)的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，得到混合溶液。
b)将上述混合溶液转移至多肽合成管中，再将多肽合成管转移至33℃恒温摇床中振荡1h后取出多肽合成管。
c)清洗：重复步骤(2)“树脂脱保护”中的清洗步骤c)。
d)脱保护：向多肽合成管中加入10ml的20％哌啶溶液，在33℃恒温摇床内振荡10min，取出多肽合成管。
(4)接(从最右边C端起算)第2个至第4个氨基酸
与步骤(3)中接(从最右边C端起算)第1个氨基酸类似地，依次接入第2个至第4个氨基酸，区别仅在于分别采用Fmoc-Ser(tBu)-OH(丝氨酸)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(丝氨酸)、和Fmoc-Pro-OH(脯氨酸)，作为偶联第2个至第4个氨基酸的原料。
(5)接(从最右边C端起算)“第5个和第6个”氨基酸
a)称取205mg(0.6mmol)的Fmoc-5-氨基戊酸(分子式：Fmoc-NH-(CH2)4-C(O)-OH)和235mg(0.6mmol)的缩合剂(HCTU)放入10mL的EP管中，向EP管中加入6mLDMF溶解，充分摇匀，再向EP管中加入265μL (1.6mmol)的DIEA，得到混合溶液。
b)将上述混合溶液摇匀后转移至多肽合成管中；将此多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡1h后，取出多肽合成管。
c)清洗：重复步骤(2)“树脂脱保护”中的清洗步骤c)。
d)脱保护：向多肽合成管中加入10ml的20％哌啶溶液，在33℃恒温摇床内振荡10min，取出多肽合成管。
(6)接(从最右边C端起算)第7个至第34个氨基酸
与步骤(3)中接(从最右边C端起算)第1个氨基酸类似地，依次接入第7个至第34个氨基酸，区别仅在于分别采用Fmoc-Ala-OH(丙氨酸)、Fmoc-Leu-OH(亮氨酸)、Fmoc-Leu-OH(亮氨酸)、Fmoc-Trp(Boc)-OH(色氨酸)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(谷氨酸)、Fmoc-Val-OH(缬氨酸)、Fmoc-Phe-OH(苯丙氨酸)、Fmoc-Glu(OtBu)-OH(谷氨酸)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(赖氨酸)、Fmoc-Ala-OH(丙氨酸)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(赖氨酸)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(赖氨酸)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(丝氨酸)、Fmoc-Asp(OtBu)-OH(天冬氨酸)、Fmoc-Leu-OH(亮氨酸)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH(酪氨酸)、Fmoc-Lys(Boc)-OH(赖氨酸)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(丝氨酸)、Fmoc-Tyr(tBu)-OH(酪氨酸)、Fmoc-Asp(OtBu)-OH(天冬氨酸)、Fmoc-Ser(tBu)-OH(丝氨酸)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(苏氨酸)、Fmoc-Phe-OH(苯丙氨酸)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(苏氨酸)、Fmoc-Gly-OH(甘氨酸)、Fmoc-Gln(Trt)-OH(谷氨酰胺)、Fmoc-(Aib)-OH(2-氨基异丁酸)和Fmoc-His(Trt)-OH(组氨酸)，作为偶联(从最右边C端起算)第7个至第34个氨基酸的原料。
(7)脱除(从最左边N端起算)第20位Lys(Boc)上的Boc
肽链延长完成后，依次用10mL DMF、10mLDCM以及10mLDMF分别清洗树脂。
然后，称取116mg(0.1mmol)的四三苯基膦钯加入10mL的EP管中，再向EP管中加入3mL的DCM和3mL的DMF溶解，充分混匀。向EP管中加入124μL
(1mmol)的苯硅烷，充分摇匀，将溶液转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡2h后取出、清洗。
从上述加入四三苯基膦钯开始，直至清洗步骤，重复1次脱Boc的整个步骤。
(8)侧链修饰的连接
a)清洗结束后，在(从最左边N端起算)第20位赖氨酸的侧链上偶联第一个AEEA：将231mg(0.6mmol)的Fmoc-AEEA和235mg(0.6mmol)的HCTU用DMF溶解，再加入200μL(1.2mmol)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床，室温振荡1h。重复步骤(2)“树脂脱保护”。
b)偶联第二个AEEA：将231mg(0.6mmol)的Fmoc-AEEA和235mg
(0.6mmol)的HCTU用DMF溶解，再加入200μL(1.2mmol)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床，室温振荡1h。重复步骤(2)“树脂脱保护”。
c)偶联γ-Glu：将255mg(0.6mmol)的Fmoc-Glu(OtBu)-OH和235mg
(0.6mmol)的HCTU用DMF溶解，再加入200μL(1.2mmol)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床，室温振荡1h。重复步骤(2)“树脂脱保护”。
d)偶联二十烷二酸：将240mg(0.6mmol)的二十烷二酸单叔丁酯和235mg(0.6mmol)的HCTU用DMF溶解，再加入200μL(1.2mmol)的DIEA，混合均匀后转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至恒温摇床，室温振荡1h。
(9)粗肽的切割
取出多肽合成管，用DMF冲洗树脂三次(每次10mL)，每次冲洗后都抽干溶剂。再用DCM冲洗树脂三次(每次10mL)，每次冲洗后都抽干溶剂(抽干至树脂为干粉状)。抽干后，在10ml的EP管中配制TFA/H2O/苯酚/Tips(体积比：10mL/500μL/500mg/500μL)切割试剂。将切割试剂转移至上述多肽合成管中，放入26℃恒温摇床中振荡反应2.5h，取出多肽合成管，管中溶液即为肽链裂解液。
(10)多肽的后处理
a)用洗耳球将10mL肽链裂解液转移到50mL离心管中，室温下用氮气尽量吹干裂解液至5mL以下。
b)向50mL离心管中加入40mL冰***，适当震荡离心管后，将离心管放入离心机，转速为3500转/分，离心3min；离心完成后倒掉上清液。
c)重复上述冰***沉淀和离心操作，弃掉上清液后，沉淀物即为粗肽。
d)室温下晾干，捣碎，得到纯化的多肽。
纯化的多肽使用岛津半制备液相色谱分离，图1是对纯化后的多肽NBB-C007进行的ESI-MS(电喷雾质谱)表征，图上的峰代表不同质荷比的分子量。图2是高效液相色谱分析图，表明所合成的NBB-C007具有95％的纯度。
[NBB-C系列的其他化合物的合成]
以与化合物NBB-C007的制备类似的方法制备NBB-C系列的其他化合物，除了根据各结构式改变Fmoc保护的氨基酸原料、接头原料和/或脂肪族二酸源、以及其他各种修饰基团(如果有的话)。
NBB-C006的环化操作如下：
在(从最右边C端起算)第7位和第14位，分别采用Fmoc-S8-OH(Cas No.：288617-75-4)和Fmoc-R8-OH(Cas No.：945212-26-0)作为氨基酸原料，称取64mg的Grubbs催化剂(CasNo.172222-30-9)至10mL EP管中，再加入4mL的DCM溶解。混合均匀后，将混合溶液转移至多肽合成管中。再将多肽合成管转移至33℃恒温摇床，振荡4h后取出多肽合成管。在Grubbs催化剂作用下，R8单元和S8单元的侧链发生烯烃复分解反应，从而环化。该步骤完成后，继续进行肽链的延长，依次接入(从最右边C端起算)第15位至第34位氨基酸。
NBB-C008的环化操作如下：
在肽链的延长：在(从最右边C端起算)第14位、第28位和第32位，分别采用Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH和Fmoc-Glu(OAll)-OH作为氨基酸原料。肽链延长完成后，清洗树脂。
(从最左边N段起算)第7位赖氨酸的ε-氨基和第3位谷氨酸的γ-羧基脱水环化：称取232mg(0.2mmol)的四三苯基膦钯加入10mL的EP管中，再向EP管中加入4mL的DCM和4mL的DMF溶解，充分混匀后再向EP管中加入248μL (0.2mmol)的苯硅烷。将溶液转移至多肽合成管中。将多肽合成管转移至33℃恒温摇床振荡3h后取出、清洗。该步骤除去(从最左边N段起算)第7位和第3位的侧链保护基，裸露出(从最左边N段起算)第7位赖氨酸的ε-氨基和第3位谷氨酸的γ-羧基。向10mL EP管中称取78mg(1.52mmol)的HOBt，加入6mL DMF溶解，再加入250μL(1.52mmol)的DIC，充分摇匀。将上述混合液混合均匀后加入多肽合成管中，转移至33℃恒温摇床振荡12h后取出，由此使(从最左边N段起算)第7位赖氨酸的ε-氨基和第3位谷氨酸的γ-羧基脱水形成酰胺基而发生环化。
脱除(从最左边N端起算)第20位Lys(Dde)上的Dde：吸取0.3mL水合肼于10mL EP管中，再加入8mL DMF充分摇匀。将上述混合液混合均匀后转移至多肽合成管中，再转移至33℃恒温摇床振荡反应10min后取出，抽干溶剂。重复上述步骤一次，即可完全脱除Dde保护基。
图1至图14分别是对NBB-C系列化合物进行的ESI-MS(电喷雾质谱)表征和高效液相色谱分析图，可以看出，这些化合物的纯度均≥95％。
[体外活性测定：cAMP检测]
实验试剂
实验设备
将人的GLP-1R受体、GIPR受体和GCGR受体分别克隆到pcDNA3.1载体上。使用Lipofectamin3000 Transfectionkit将pcDNA3.1-GLP1R、pcDNA3.1-GIPR和pcDNA3.1-GCGR分别转染到35mm培养皿培养的HKE293T细胞中，置于二氧化碳培养箱中培养24小时。使用含10％FBS、1％P/S、500μM IBMX的DMEM重悬细胞，取出20μL用于细胞计数，将其稀释到2×106细胞/mL，取5μL细胞铺孔于384孔板中，再加入5μlDMSO溶解的并使用含500μMIBMX的DMEM十倍梯度稀释(2×10-6、2×10-7、···、2×10-15M)的前面制备的NBB-C系列化合物、或者作为对比的索马鲁肽(自制)中的任一种，于37℃孵育30分钟，加入cAMP-GsDynamickit中的cAMP-d2和anti-cAMP各5μL室温孵育1h后，用TECAN酶标仪进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm和655nm。计算信号比值(655nm/620nm*10,000)，并在GraphPadPrism 8中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC50值，参见图15至图21和下表。
由上表可以看出，化合物NBB-C003、NBB-C004、NBB-C006和NBB-C007表现出对人GLP-1受体和GCG受体的双活性。特别地，对于化合物NBB-C007，与其他NBB-C系列化合物相比，在肽链中包含NH-(CH2)4-C(O)-单元而不是两个相邻的甘氨酸-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-单元，仍然能出人意料地保持优异的对人GLP-1受体和GCG受体的双活性。
[db/db小鼠(II型糖尿病小鼠)降血糖试验]
使用7-8 周龄的雄性db/db小鼠(常州卡文斯)，每只体重33-40g。将这些小鼠分别安置在温度控制(22-25℃)的设施中，12小时光/暗循环(照明从08:00开始)，并可自由获得食物和水。在适应设施1周后，根据体重和血糖随机分配至处理组(n＝6/组)，因此每组具有相似的起始平均体重和血糖浓度。分别采用赋形剂对照(“溶剂组”，0.05％的NaHCO3溶液)、溶解在赋形剂(0.05％的NaHCO3溶液)中的索马鲁肽对照(剂量50nmol/kg)、以及前面实施例制备的NBB-C007化合物(剂量50nmol/kg)，通过皮下注射向自由摄食的db/db小鼠给药，使用稳豪快速血糖仪(OneTouch UltraEasy，强生)从尾静脉采血，连续72小时测量小鼠的血糖值。同时，在第0h、24h、72h，监测db/db小鼠的体重情况。测试结果参见图22至图24和下表。
可以看出，根据本公开的NBB-C007化合物具有与索马鲁肽相当或优于索马鲁肽的明显的降血糖和减重效果，并且可维持72小时的药效作用，这表明NBB-C007化合物可实现II型糖尿病和减重的临床治疗，并实现一周给药一次的可能。
[db/db小鼠(II型糖尿病小鼠)的长期给药降糖作用]
使用7-8周龄的雄性db/db小鼠(常州卡文斯)，每只体重33-40g。将这些小鼠分别安置在温度控制(22-25℃)的设施中，12小时光/暗循环(照明从08:00开始)，并可自由获得食物和水。在适应设施1周后，根据体重和血糖随机分配至处理组(n＝6/组)，因此每组具有相似的起始平均体重和血糖浓度。分别采用溶解在赋形剂(0.05％的NaHCO3溶液)中的索玛鲁肽(剂量30nmol/kg)、替尔泊肽Tirzepatide对照(剂量30nmol/kg)、以及前面实施例制备的NBB-C007化合物(剂量30nmol/kg)，通过皮下注射向自由摄食的db/db小鼠给药，每周两次给药，给药周期为12周。给药期间，监测小鼠的体重、摄食量和血糖，同时在第4周、第6周、第8周、第10周分别采血进行糖化血红蛋白HbA1C的检测。对糖化血红蛋白抑制(％)的测试结果如下表所示。
可以看出，根据本公开的化合物NBB-C007在长期给药后，对II型糖尿病小鼠的糖化血红蛋白具有明显降低作用，提示可以有效改善db/db小鼠的血糖。
[正常小鼠的糖耐量IPGTT实验]
C57BL/6小鼠(北京维通利华)，雄性，7-10周龄，体重18-20g。将这些小鼠分别安置在温度控制(22-25℃)的设施中，12小时光/暗循环(照明从08:00开始)，并可自由获得食物和水。小鼠适应设施后随机分组，每组6只，按照血糖和体重随机分组，使得每组具有相似的起始平均体重和血糖浓度。小鼠过夜禁食12-16小时，第二天小鼠称重，使用稳豪快速血糖仪(OneTouchUltraEasy，强生)测定0min血糖。
分别采用以下受试物：赋形剂对照(“溶剂组”，0.05％的NaHCO3溶液)、以及溶解在赋形剂中的索马鲁肽对照(25nmol/kg)和前面实施例制备的NBB-C007化合物(剂量25nmol/kg)，通过皮下注射向自由摄食的C57BL/6小鼠给药,并且同时腹腔给予葡萄糖溶液(2g/kg)，测定给药后15min、30min、60min、120min的血糖值。第二天和第三天同样时间，不给予受试物，腹腔给予葡萄糖溶液(2g/kg)，测定给药后15min、30min、60min、120min的血糖值。计算血糖-时间曲线下面积AUC(area under the curve)。测试结果参见下表以及图25。
从以上糖耐量实验可以看出，根据本公开的NBB-C007化合物具有与索马鲁肽的相当的降血糖效果，并且葡萄糖AUC在第一天和第二天的测试中均减少，表明根据本公开的NBB-C007化合物在餐后血糖控制方面具有良好的疗效。
[体内活性测试：SD大鼠的药代动力学分析]
选取SD大鼠(北京维通利华)，雄性，8-10周，体重180-200g。将大鼠分别安置在温度控制(22-25℃)的设施中，12小时光/暗循环(照明从08:00开始)，并可自由获得食物和水。大鼠适应设施后随机分组，每组3只。皮下给予赋形剂对照(0.05％的NaHCO3溶液)、以及溶解在赋形剂中前面实施例制备的NBB-C007化合物(剂量1mg/kg)、索马鲁肽(剂量1mg/kg)和替尔泊肽Tirzepatide对照(剂量0.5mg/kg)(剂量1mg/kg)，分别于给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、108h、120h、144h、168h、204h、240h、300h和/或324h，颈静脉采集0.3mL静脉血置于EDTA2K抗凝管中，8000rpm离心5分钟收集血浆，通过LC-MS/MS方法测定受试物的血浆浓度，使用甲醇萃取出血浆样品的化合物，样品处理步骤如下：
取样品30.0μL、内标溶液50.0μL(索马鲁肽，20,000ng/mL)和200μL甲醇，涡流10min，离心10min(3,900rpm)，取上清液到另一干净的96孔板中，进行LC-MS/MS分析。测试结果参见下表以及图26(a)至图27(c)。
T1/2＝半衰期，Tmax＝达到最大浓度的时间，Cmax＝最大血浆浓度，
AUClast从给药时间开始到最后一个点的这段时间的AUC。
可以看出，化合物NBB-C007在皮下给药后约24小时达到平均最大血浆浓度。其中，化合物NBB-C007在SD大鼠中的半衰期为11.88小时，具有良好的代谢稳定性，支持每周一次给药的可能性。
[体内活性测试：食蟹猴的药代动力学分析]
选取体重3-6kg的雄性食蟹猴进行非啮齿类动物的药代动力学分析。单次静脉给予溶解在赋形剂(0.05％的NaHCO3溶液)中的NBB-C007(剂量0.5mg/kg)以及替尔泊肽Tirzepatide对照(剂量0.5mg/kg)。给药前(0 h)，以及给药后2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、204h、240h和312h分别经前肢静脉取血0.5mL，置EDTA-K2试管中，全血采集后暂存于冰水浴中，30 min内11000rpm离心5min，分离血浆，置于分离血浆冰箱中冷冻待测。利用LC-MS/MS法检测血浆中原型药浓度。采用WinNonlin软件计算相关药动学参数Tmax、Cmax、AUClast、AUC0-t(从给药开始到时间t的AUC)、AUCINF_obs(从给药开始到理论外推无穷远的时间的AUC)、T1/2、CL等。测试结果参见下表。
T1/2＝半衰期，Cmax＝最大血浆浓度，AUClast从给药时间开始到最后
一个点的这段时间的AUC。
可以看出，化合物NBB-C007在SD大鼠中的半衰期为79.19小时，具有良好的代谢稳定性，支持每周一次给药的可能性。
[肥胖型DIO小鼠的减肥降糖作用]
选取70只C57BL/6小鼠(南京集萃药康)，雄性，动物房环境保持温度23±2℃，湿度40-70％，12小时明暗交替(照明从08:00开始)。每笼饲养4-5只小鼠，每周更换两次垫料。高脂饲料(60％Kcal fat,D12492)喂养10-12周，实验开始时体重在38-45g之间，经测定小鼠体重达到比正常饮食动物高30％以上，检测随机血糖和体重后随机分组，每组8-10只。8只正常饲料喂养小鼠作为正常模型组。高脂饲料喂养的小鼠随机分为模型对照组(“溶剂组”)、索马鲁肽组(给药剂量50nmol/kg、NBB-C007组(给药剂量50nmol/kg)。小鼠每周两次皮下注射给予以上受试物，给药体积5mL/kg，正常模型组和模型对照组(“溶剂组”)给予赋形剂对照(0.05％的NaHCO3溶液)，连续给药4周。停药，或继续给药。测试如下指标：
1、实验期间每周测定两次小鼠体重和耗食量，测试结果参见图28。
从图28可以看出，40天后，正常模型组和模型对照组(“溶剂组”)小鼠的体重均增加；施用索马鲁肽的小鼠体重几乎不变，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物的受试小鼠体重下降约40％。
2、胰岛素耐量ITT实验：末次给药研究72h后，入组动物进行ITT研究。动物禁食1h后，测定0h血糖值，腹腔注射1U/kg胰岛素注射液后，测试15min、30min、1h血糖，测试结果参见图29。
从图29可以看出，与施用索马鲁肽的小鼠相比，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物的受试小鼠具有更好的胰岛素敏感性。
3、糖耐量IPGTT实验：ITT研究结束后2h，动物给予受试物一次，72h后，入组动物进行IPGTT研究。动物过夜禁食16h后，尾尖采血测试0h禁食血糖。腹腔注射2g/kg浓度葡萄糖溶液，同时皮下注射给予受试物溶液，测试15min、30min、1h、2h动物血糖(以上血糖测试均使用第二滴血液)，测试结果参见图30。
从图30可以看出，与施用索马鲁肽的小鼠相比，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物的受试小鼠具有更好的餐后血糖控制。
4、血清生化/血清胰岛素、C肽/血HbA1C：ITT研究结束后，二氧化碳安乐死动物，心脏采血，收集肝素钠抗凝全血，血液分为两部分，一部分约120μL用于测试HbA1C水平，另一部分500μL全血分离血清后测试血清胰岛素、及常规生化指标测试(总胆固醇CHO、甘油三酯TG、高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL、游离脂肪酸NEFA、尿素UREA、肌苷CREA(creatine)、白蛋白ALB(albumin)、总胆红素TBIL(totalbilirubin)、谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST，测试结果参见图31至图33。
从图31至图33可以看出，模型对照组呈现出高的血清胰岛素含量这一典型的糖尿病指标。与施用索马鲁肽的小鼠相比，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物的受试小鼠具有可比的或者更好的血清胰岛素含量降低趋势，以及可比的或更好的保护肝功、保护肾功以及提高脂质代谢的功能。
5、大体解剖/脂肪重量称重：动物二氧化碳安乐死后，观察脏器变化，收集动物腹部或附睾脂肪，称量重量，计算体重系数，收集动物部分肝脏组织，检测甘油三酯TG。测试结果参见图34和图35。
从图34和图35可以看出，与施用索马鲁肽的小鼠相比，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物的受试小鼠具有可比的或更好的餐后体脂率降低和甘油三酯降低。
[肥胖型DIO小鼠的长期给药减重作用]
选取C57BL/6小鼠(南京集萃药康)，雄性，高脂饲料(60％Kcal fat,D12492)喂养10-12周，实验开始时体重在38-45g之间，经测定小鼠体重达到比正常饮食动物高30％以上，检测随机血糖和体重后随机分组，每组6只。6只正常饲料喂养小鼠作为正常模型组。高脂饲料喂养的小鼠随机分为模型对照组(“溶剂组”)、索马鲁肽组(给药剂量30nmol/kg)、NBB-C007组(给药剂量30nmol/kg)，Tirzepatide组(给药剂量30nmol/kg)。DIO小鼠每周两次皮下注射给予以上受试物，给药体积5mL/kg，正常模型组和模型对照组(“溶剂组”)给予赋形剂对照(0.05％的NaHCO3溶液)，连续给药50天，期间监测体重、摄食量等指标。其中，体重的结果如图36所示。
从图36可以看出，在50天的长期给药期间，施用前面实施例制备的NBB-C007化合物后，肥胖型DIO小鼠的体重下降显著优于施用作为对照的索马鲁肽、Tirzepatide和溶剂，并且令人吃惊的是，肥胖型DIO小鼠的体重甚至下降至正常小鼠的体重水平。
[肥胖型DIO小鼠的给药剂量筛选]
选取C57BL/6小鼠(南京集萃药康)，雄性，高脂饲料(60％Kcal fat,D12492)喂养10-12周，实验开始时体重在38-45g之间，经测定小鼠体重达到比正常饮食动物高30％以上，检测随机血糖和体重后随机分组，每组5只。5只正常饲料喂养小鼠作为正常模型组。高脂饲料喂养的小鼠随机分为模型对照组(“溶剂组”)、NBB-C007组(给药剂量5nmol/kg、10nmol/kg、15nmol/kg)。DIO小鼠每周两次皮下注射给予以上受试物，给药体积5mL/kg，正常模型组和模型对照组(“溶剂组”)给予赋形剂对照(0.05％的NaHCO3溶液)，连续给药28天，期间监测体重、摄食量等指标。其中，体重的结果如图37和下表所示。
从图37和上表可以看出，随着给药剂量从5nmol/kg增加至15nmol/kg时，肥胖型DIO小鼠的减重效果越来越明显。
Claims (24)
1.下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
L1-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2式I，
其中，
L1是OXM(1-26)肽的肽类似物，所述L1是由26个氨基酸组成的肽，并且所述L1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1具有至少69％的相同性，
X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)n-C(O)-，
n为2至6的任一整数，并且
所述化合物具有GLP-1受体激动剂活性和GCG受体激动剂活性。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自S2(Aib)和S2(β-Ala)的取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ ID NO:1相比，L1包含Q3E取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含T7K取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含K12(ε-K)取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含R17K取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含R18K取代。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含Q20K取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含选自D21E和D20A的取代。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中与SEQ IDNO:1相比，L1包含Q24E取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当第20位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2；
优选地，所述接头为(AEEA)2-(γ-Glu)，并且所述C12-C24脂肪族二酸为十八烷二酸或二十烷二酸。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
优选地，当第21位氨基酸为丙氨酸(Ala)时，经由含有16个碳原子的烯基将第21位丙氨酸(Ala)的α-碳原子与第28位丙氨酸(Ala)的α-碳原子相连。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，当同时存在含有侧链羧基的天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)，以及含有侧链氨基的赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)时，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环；
优选地，当第3位氨基酸为谷氨酸(Glu)并且第7位氨基酸为赖氨酸(Lys)时，第3位谷氨酸(Glu)的γ-羧基与第7位赖氨酸(Lys)的ε-氨基通过形成酰胺键而成环。
14.下式II的化合物或其药学上可接受的盐：
His1-X2-X3-Gly4-Thr5-Phe6-X7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-X12-Tyr13-X14-Asp15-Ser16-Lys17-Lys18-Ala19-Lys20-X21-Phe22-Val23-Glu24-Trp25-Leu26-Leu27-Ala28-X29-X30-Pro31-Ser32-Ser33-Gly34-NH2式II，
其中，X2、X3、X7、X12、X14和X21各自独立地选自天然氨基酸或非天然氨基酸残基，并且X29和X30各自独立地为Gly，或者X29和X30作为整体表示-NH-(CH2)4-C(O)-。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X2是选自2-氨基异丁酸(Aib)和(β-Ala)的氨基酸残基，
X3是选自Gln和Glu的氨基酸残基，
X7是选自Thr和Lys的氨基酸残基，
X12是选自Lys和(ε-Lys)的氨基酸残基，
X14是选自Leu和(α-meL)的氨基酸残基，以及
X21是选自Glu和Ala的氨基酸残基。
16.根据权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有选自下式III至下式IX中的任一种的结构：
His-(Aib)-Gln-Gly-(D-Thr)-Phe-(D-Thr)-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式III，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-(α-meL)-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式IV，
His-(β-Ala)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式V，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys
-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu
-Leu-Ala-NH-(CH2)4-C(O)-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VI，
His-(Aib)-Glu-Gly-Thr-Phe-Lys-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr
-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu
-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VII，
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-(ε-Lys)-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式VIII，和
His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys
-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Lys-Ala-Phe-Val-Glu-Trp-Leu
-Leu-Ala-GLy-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-NH2
式IX。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II至式IX中的任一项中，在第20位的赖氨酸(Lys)处，经由直接键或经由接头将C12-C24脂肪族二酸缀合至所述赖氨酸(Lys)侧链的ε-氨基而进行化学修饰，所述接头选自(AEEA)2-(γ-Glu)a、AEEA-Ahx-(γ-Glu)a、(Ahx)2-(γ-Glu)a和(β-Ala)2-(γ-Glu)a，其中a为1至2；
优选地，所述接头为(AEEA)2-(γ-Glu)，并且所述C12-C24脂肪族二酸为十八烷二酸或二十烷二酸。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II至式IX中的任一项中，任意两个氨基酸的α-碳原子可以经由直接键或者经由连接基连接成环，所述连接基选自含有2个至20个碳原子的烷基或烯基；
优选地，在式IX中，经由含有16个碳原子的烯基将第21位丙氨酸(Ala)的α-碳原子与第28位丙氨酸(Ala)的α-碳原子相连。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式II至式IX中的任一项中，天冬氨酸(Asp)或谷氨酸(Glu)的侧链羧基与赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)或组氨酸(His)的侧链氨基可以通过形成酰胺键而成环；
优选地，在式VII中，第3位谷氨酸(Glu)的γ-羧基与第7位赖氨酸(Lys)的ε-氨基通过形成酰胺键而成环。
20.药物组合物，其包含：
根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及
药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物或者根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病或紊乱；
特别地，所述代谢疾病或紊乱包括糖尿病和糖尿病相关病症，以及肥胖和肥胖相关病症；
特别地，所述糖尿病和糖尿病相关病症包括胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驱糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖尿病高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病，以及致动脉粥样硬化的血脂异常、血脂紊乱、血压升高、高血压、血栓前状态和促炎状态、及其组合；
特别地，肥胖和肥胖相关病症包括肥胖关联的炎症、肥胖关联的胆囊病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、及其组合。
22.治疗和/或预防代谢疾病或紊乱的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的根据权利要求20所述的药物组合物或者根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述药物组合物、所述化合物或其药学上可接受的盐通过皮下注射施用于所述个体。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中，所述药物组合物、所述化合物或其药学上可接受的盐每周一次施用于所述个体。
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