CN116964053A - 一种Wnt通路抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有优异Wnt通路抑制活性的式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。本发明还提供了所述化合物的制备方法及其用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的用途。

Description

一种Wnt通路抑制剂化合物
本申请要求于2022年01月29日提交到中国国家知识产权局、申请号为202210114025.9、发明名称为“一种Wnt通路抑制剂化合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容均通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的Wnt通路抑制剂及其用途。
背景技术
Wnt/β-catenin信号转导通路是一条在生物进化中保守的通路。在正常的体细胞中，β-catenin只是作为一种细胞骨架蛋白在胞膜处与E-cadherin形成复合体对维持同型细胞的黏附、防止细胞的移动发挥作用。当Wnt信号通路未被激活时，细胞质内的β-catenin被磷酸化，并与APC、Axin和GSK3β等形成β-catenin降解复合物，从而启动泛素***经蛋白酶体途径降解β-catenin，使细胞质内的β-catenin维持在较低水平。当细胞受到Wnt信号刺激时，Wnt蛋白与细胞膜上特异性受体Frizzled蛋白结合，激活后的Frizzled受体招募胞内Dishevelled蛋白，抑制GSK3β等蛋白形成的β-catenin降解复合物的降解活性，稳定细胞质中游离状态的β-catenin蛋白。胞浆中稳定积累的β-catenin进入细胞核后结合LEF/TCF转录因子家族，启动下游靶基因(如c-myc、c-jun，Cyclin D1等)的转录。Wnt/β-catenin信号通路的过度激活与多种癌症(包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等)的发生密切相关。例如结直肠癌中广泛存在Wnt经典信号通路的异常激活和β-catenin蛋白的核内积聚现象，而通过抑制Wnt信号通路活性可以抑制例如结肠癌等癌症的增殖。85％以上的结直肠癌中均存在APC的突变，突变后的APC阻断β-catenin磷酸化降解，诱导结直肠癌的发生。此外，Axin突变、β-catenin自身突变也可引起β-catenin的胞内聚集，活化Wnt/β-catenin通路。
尽管已知抑制Wnt信号通路可以有效预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病，但目前现有技术中尚缺乏令人满意的有效的Wnt通路抑制剂化合物。因此，研究有效的Wnt通路抑制剂化合物，是现有技术中的需要。
发明内容
本发明人经过研究，意外发现本发明的式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体是有效的Wnt通路抑制剂，具有优异的Wnt通路抑制活性。
基于上述发现，在一方面，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
其中，R1、R2各自独立地代表氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、4-8元杂环烷基、卤代4-8元杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa，或者R1、R2与和它们相连的碳原子一起形成3-8元环，所述环可以任选地含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
R3表示(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基，或者R3和R1或者R2一起形成4-7元环，所述环可以任选地含有0个或1个选自O和S的杂原子；
X表示CR4或者N；
R4各自独立地表示氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基；
L表示-O-或者-(CRmRm’)-，其中，Rm、Rm’各自独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基，或者Rm、Rm’与和其相连的碳原子形成3-5元环，该环可以包含0个或1个选自O和S的杂原子；
Cy表示5-12元芳杂环，其任选地含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自选自N、O、S；
R5表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、-ORa、-卤代ORa、-SRa、-卤代SRa；
R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷 基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa、-(C1-C6)亚烷基CN、-卤代(C1-C6)亚烷基CN、-(C3-C8)亚环烷基CN、-卤代(C3-C8)亚环烷基CN、-(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-卤代(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-卤代(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRaRa′，其中Ra、Ra’可以与它们相连的N原子一起形成3-8元环，所述环还任意可以有0、1或2个选自N、O、S的杂原子，所述环可以是单环、双环、桥环或者螺环；
R7各自独立地表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基；
m、n各自独立地表示0、1或2；
Ra、Ra’各自独立地表示氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基。
特别地，当R6连接于碳原子时，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa、-(C1-C6)亚烷基CN、-卤代(C1-C6)亚烷基CN、-(C3-C8)亚环烷基CN、-卤代(C3-C8)亚环烷基CN、-(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-卤代(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-卤代(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRaRa′，其中Ra、Ra’可以与它们相连的N原子一起形成3-8元环，所述环还任意可以有0、1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环可以是单环、双环、桥环或者螺环；
当R6连接于N原子时，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa。
更优选地，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基。
在本发明一个实施方案中，R1、R2各自独立地代表氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa；或者R1、R2与和它们相连的碳原子一起形成3-8元环，所述环可以任选地含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子。
在本发明一个实施方案中，R3为C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，R3为(C1-C6)烷基。
在本发明一个实施方案中，Cy为5-6元单环芳杂环，或者Cy为9-10元双环芳杂环。
在本发明一个实施方案中，Cy为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡咯基。
在本发明一个实施方案中，R6与L连接于Cy的邻位。
在本发明一个实施方案中，R5位于R6的间位，且位于L的间位或者对位。
在本发明一个优选实施方案中，X为CR4。
在本发明另一个优选实施方案中，R4为氢。
在本发明一个实施方案中，Cy与R5、R6的连接如下：
在本发明一个优选实施方案中，Cy与R5、R6的连接如下：
在本发明一个实施方案中，R6选自：
其任选地可以被0、1、2、3或者4个选自卤素、-CN、-ORa、-SRa和-NRaRa′的取代基取代。
本发明还提供了一类化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中所述化合物具有如下结构：
在另一个方面，本发明还提供了药物组合物，其包含前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，以及任选的药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
特别注意的是，在本文中，当提及式(I)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(I)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
本发明所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的 组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。可药用的无机酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的N-去甲基化。
本发明所述的“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)至式(III)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C，13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O，17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素 标记的化合物一样来完成其合成。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含可药用的载体。
此外，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者本发明的药物组合物。
炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的代表性实例可包括但不限于，关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、***性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关疾病、银屑病、湿疹、皮炎、过敏性皮肤炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化、硬皮症、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、帕金森病、阿尔兹海默病、糖尿病相关疾病、炎症、***性疾病、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎、过敏性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。
癌症或肿瘤的代表性实例可包括但不限于，皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇 癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、***状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、***癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。
当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂的代表性实例可包括但不限于细胞信号转导抑制剂、苯丁酸氮芥、关法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、***、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、多维替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫替沙尼、来那替尼、尼罗替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普纳替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼、托法替尼、曲关替尼、凡德他尼、维利帕尼、 威罗菲尼、维莫德吉、volasertib、阿仑单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗维多汀、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、PI3K抑制剂、CSF1R抑制剂、A2A和/或A2B受体拮抗剂、IDO抑制剂、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体及抗CTLA-4抗体，或其任意组合。
当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的治疗作用。
用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂的代表性实例可包括但不限于，甾体药物(例如，强的松、氢化波尼松、甲基氢化波尼松、可的松、羟基可的松、倍他米松、***等)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗TNFα剂(例如，依那西普、英夫利昔单抗、阿达利单抗等)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司、吡关莫司等)和抗组胺药(例如，苯海拉明、羟嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，并且选自其中的至少一种或多种治疗剂可包含于本发明药物组合物中。
本发明的化合物或其可药用盐可作为活性成分施用。活性成分的剂量可根据多个相关因素(例如待治疗对象的情况、疾病类型和严重性、施用速率和医生意见)进行调整。在某些情况下，小于以上剂量的量可能是合适的。如果不引起有害的副作用则可使用大于以上剂量的量并且该量可以每天以分次剂量施用。
除此之外，本发明还提供了一种预防和/或***、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神经退行性疾病、注意力相关疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明的化合物或本发明的化合物或药物组合物。
可根据常规方法中的任何一种将本发明药物组合物配制成用于口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径、瘤内注射)的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
用于口服施用的本发明药物组合物可通过将活性成分与例如以下的载体混合来制备：纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、助悬剂、乳化剂和稀释剂。
在本发明的注射施用的药物组合物中采用的载体的实例可以是水、盐溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖样溶液(glucose-like solution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。
本发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。
可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。
附图说明
图1为化合物1在人结肠癌细胞Colo205裸鼠异种移植瘤肿瘤体积的影响。
具体实施方式
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋体。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环***等的多种几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间 体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要的话，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另有定义，本发明的取代基的定义是各自独立而非互相关联的，例如(列举而非穷举)，在一个方面，对于取代基中Ra(或者Ra’)而言，其在不同的取代基的定义中是各自独立的。具体而言，对于Ra(或者Ra’)在一种取代基中选择一种定义时，并不意味着该Ra(或者Ra’)在其他取代基中都具有该相同的定义。更具体而言，例如(仅列举非穷举)对于NRaRa’中，当Ra(或者Ra’)的定义选自氢时，其并不意味着在-C(O)-NRaRa’中，Ra(或者Ra’)必然为氢。在另一个方面，当某一个取代基中存在多于一个Ra(或者Ra’)时，这些Ra(或者Ra’)也是各自独立的。例如，在取代基-(CRaRa’)m-O-(CRaRa’)n-中，在m+n大于等于2的情况下，其中的m+n个Ra(或者Ra’)是各自独立的，它们可以具有相同或者不同的含义。
除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如以下取代基，诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酰基例如-SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH2、取代的氨基甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在本文中，烷基优选为具有1至6个、1至4个、更优选具有1至3个碳原子的烷基。
术语“烯基”表示含一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“炔基”表示含一个或多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。在本文中，烷氧基优选为具有1至6个、更优选具有1至4个碳原子的烷氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫硫基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至12个环成员的单环、二环或三环的环***，其中所述***中的至少一个环为芳族的且其中所述***中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环***，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基，其非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。从环***中画出的虚线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“环烷基”是指单环或二环的环状烷基。单环的环状烷基指C3-C8的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。二环的环状烷基包 括桥环、螺环或稠环的环烷基。在本文中，环烷基优选为具有3至8个、更优选具有3至6个碳原子的环烷基。
术语“环烯基”是指单环或二环的环状烯基。单环的环状烯基指C3-C8的环状烯基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和降莰烯基。支化环烯基诸如1-甲基环丙烯基和2-甲基环丙烯基包括在“环烯基”的定义中。二环的环状烯基包括桥环、螺环或稠环的环状烯基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。类似地，“卤代环烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支环烷基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“卤代C1-C6烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本文中所述-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基NRaRa′、-卤代(C1-C6)亚烷基CN、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基NRaRa′、-卤代(C3-C8)亚环烷基CN等意指被任意卤代的-(C1-C6)亚烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-(C1-C6)亚烷基NRaRa′、-(C1-C6)亚烷基CN、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基NRaRa′、-(C3-C8)亚环烷基CN。
本公开内容中，当提到一些取代基团时使用Cx1-Cx2的表述，这表示所述取代基团中的碳原子数可以是x1至x2个。例如，C0-C8表示所述基团含有0、1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C1-C8表示所述基团含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C2-C8表示所述基团含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C3-C8表示所述基团含有3、4、5、6、7或8个碳原子，C4-C8表示所述基团含有4、5、 6、7或8个碳原子，C0-C6表示所述基团含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子，C1-C6表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，C2-C6表示所述基团含有2、3、4、5或6个碳原子，C3-C6表示所述基团含有3、4、5或6个碳原子。
本公开内容中，当提到环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)时使用“x1-x2元环”的表述，这表示该基团的环原子数可以是x1至x2个。例如，所述3-12元环状基团可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个；3-6元环表示该环状基团可以是3、4、5或6元环，其环原子数可以是3、4、5或6个；3-8元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7或8元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7或8个；3-9元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7、8或9元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8或9个；4-7元环表示该环状基团可以是4、5、6或7元环，其环原子数可以是4、5、6或7个；5-8元环表示该环状基团可以是5、6、7或8元环，其环原子数可以是5、6、7或8个；5-12元环表示该环状基团可以是5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是5、6、7、8、9、10、11或12个；6-12元环表示该环状基团可以是6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是6、7、8、9、10、11或12个。所述环原子可以是碳原子或杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。当所述环是杂环时，所述杂环可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个环杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。
本公开内容中，一个或更多个卤素可以各自独立地选自氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”意指稳定的指定数目的单环或多环含有杂原子的芳香基团，优选为3元、4元、5元、6元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多环杂环，其为完全不饱和的或部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何以下多环基团，其中上文所定义的任意杂环与苯环稠合。本文中的杂芳基优选为5至12元杂芳基。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地， 杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。芳杂基的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。术语“杂芳基”还可以包括由上述所定义的“芳基”与单环“杂芳基”所形成的联芳基结构，例如但不限于“-苯基联吡啶基-”、“-苯基联嘧啶基”、“-吡啶基联苯基”、“-吡啶基联嘧啶基-”、“-嘧啶基联苯基-”；其中本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文使用的术语“杂环烷基”指的是一个单环杂环烷基体系，或为一个二环杂环烷基体系，同时还包括螺杂环或桥杂环烷基。本发明中，单环的杂环烷基指的 是3-8元、且至少含一个选自O、N、S和P的杂原子的饱和或不饱和但不为芳香性的环状烷基体系。二环杂环烷基体系指的是一个杂环烷基稠合到一个苯基、或一个环烷基、或一个环烯基、或一个杂环烷基、或一个杂芳基上而形成的二环体系。
本文使用的术语“桥环烷基”指的是共用两个或两个以上碳原子的多环化合物。可分为二环桥环烃及多环桥环烃。前者由两个脂环共用两个以上碳原子所构成；后者是由三个以上的环组成的桥环烃。
本文使用的术语“螺环烷基”指的是单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环烃。
本文使用的术语“桥环杂基”指的是共用两个或两个以上原子的多环化合物，该环中至少含一个选自O、N和S原子的杂原子。可分为二环桥环杂环及多环桥杂环。
本文使用的术语“杂螺环基”指的是单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环烃，该环中至少含一个选自O、N和S原子的杂原子。
本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物以获得本发明衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿、猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的 组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。
术语“药用”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本文使用的短语“药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、***、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效力或是持续时 间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在***中有提高或延长效力或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的***中，能够最大限度地地增强另外一种治疗药物的能力。
术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。
术语“试剂盒”与“产品包装”是同义词。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选的方面，所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合征；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防和/或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、***给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、***内注射、及鼻内注射。
在一方面，此处描述的化合物给药方式是局部的而不是全身性的给药方式。在特定的具体实施方案中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施方案中，药物通过靶向药物给药***来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性地导向特定器官并被吸收。
实施例
通用过程
未包括制备途径时，本发明所用原料与试剂均为已知产品，可以按照本领域已知的方法合成，或者可通过购买市售产品获得。使用的市售试剂均不需进一步纯化。
室温是指20-30℃。
反应实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L的氮气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L的氢气气球。
微波反应使用Initiator+微波反应器。
本发明化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AscendTM500型)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。以下简写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，brs＝宽峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，以Hz测量。
LC-MS的测定使用Thermo液质联用仪(UltiMate 3000+MSQ PLUS)。HPLC的测定使用Thermo高压液相色谱仪(UltiMate 3000)。反相制备色谱使用Thermo(UltiMate 3000)反相制备色谱仪。快速柱层析使用艾杰尔(FS-9200T)自动过柱机，硅胶预装柱使用三泰预装柱。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
本发明中一些中间体的合成方法如下：
中间体1
中间体1由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-1a(5.0g，28.09mmol)，Int-1b(5.61g，36.51mmol)和碳酸氢钠(7.08g，84.26mmol)溶于乙醇(50mL)和水(5mL)中，反应液加热回流过夜。LCMS监测反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，然后干燥得到灰白色固体Int-1(5.0g，收率78％)。ESI-MS(m/z)：227.4[M+H]+。
中间体2
中间体2由以下步骤制备：
第一步：将钠氢(1.59g，39.64mmol，含量60％)加入到装有无水四氢呋喃(10mL)两口烧瓶中，置于冰水浴中，将化合物Int-2a(5.0g，26.43mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)，缓慢滴加到反应液中。30分钟后开始滴加氘代碘甲烷(4.02g，27.75mmol)，滴加完成后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS监测反应结 束后，冷却至0℃，缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥得到黄色油状物Int-2b(5.0g，收率91％)。ESI-MS(m/z)：207.2[M+H]+。
第二步：将Int-2b(5.0g，24.24mmol)溶解在甲醇(50mL)中，置于冰水浴中，缓慢滴加氯化亚砜(8.65g，72.73mmol)，滴加完成后升至室温，再升至60℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，反应液浓缩得到黄色油状物Int-2c(3.0g，收率79％)。ESI-MS(m/z)：157.2[M+H]+。
第三步：将化合物Int-1a(2.0g，11.23mmol)，Int-2c(3.17g，20.22mmol)和碳酸氢钠(2.83g，33.70mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)中，反应液回流过夜。LCMS监测反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，然后干燥得到灰白色固体Int-2(1.4g，收率54％)。ESI-MS(m/z)：230.3[M+H]+。
中间体3
中间体3由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-3a(10.17g，55.26mmol)溶于乙醇(50mL)，在室温条 件下加入肼盐Int-3b(5.0g，46.05mmol)，反应回流过夜。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体Int-3c(4.0g，收率45％)。ESI-MS(m/z)：193.2[M+H]+。
第二步：将化合物Int-3c(1.0g，5.20mmol)，Int-3d(669mg，5.73mmol)和碳酸铯(2.55g，7.81mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在80℃下反应5小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到棕色固体Int-3e(1.1g，收率71％)。ESI-MS(m/z)：295.2[M+H]+。
第三步：将化合物Int-3e(1.1g，3.74mmol)溶于甲醇(10mL)，依次向反应体系加入氨水(1mL)和雷尼镍(3mL悬浮液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应16小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-3(700mg，收率62％)。ESI-MS(m/z)：299.3[M+H]+。
中间体4
中间体4由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-3a(1.0g，5.43mmol)溶于乙醇(20mL)，在室温条件下加入肼盐Int-4a(979mg，6.52mmol)，反应回流过夜。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体Int-4b(909mg，收率93％)。ESI-MS(m/z)：181.4[M+H]+。
第二步：将化合物Int-4b(606mg，3.36mmol)、Int-3d(411mg，3.36mmol)和碳酸铯(2.19g，6.73mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中，在80℃下反应5小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到棕色固体Int-4c(897mg，收率94％)。ESI-MS(m/z)：283.3[M+H]+。
第三步：将化合物Int-4c(897mg，3.18mmol)溶于甲醇(30mL)，依次向反应体系加入氨水(3mL)和雷尼镍(3mL悬浮液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-4(412mg，收率45％)。ESI-MS(m/z)：328.3[M+CH3CN+H]+。
中间体5b
中间体5b由以下步骤制备：
第一步：第二步：将化合物Int-5a(3.0g，19.73mmol)、Int-3d(2.41g，19.73mmol)和碳酸铯(12.85g，39.45mmol)加入到乙腈(30mL)中，室温搅拌16小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，残余物加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到白色固体Int-5b(2.17g，收率43％)。ESI-MS(m/z)：255.2[M+H]+。
中间体6
中间体6由以下步骤制备：
第一步：将钠氢(153mg，4.0mmol，含量60％)加入到装有无水四氢呋喃(5mL) 两口烧瓶中，置于冰水浴中，将化合物Int-2a(500mg，2.09mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)，缓慢滴加到反应液中。30分钟后开始滴加碘甲烷(593mg，4.18mmol)，滴加完成后缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS监测反应结束后，冷却至0℃，缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥得到黄色固体Int-6b(500mg，收率94％)。ESI-MS(m/z)：252.2[M-H]-。
第二步：将Int-6b(500mg，1.97mmol)溶解在甲醇(50mL)中，置于冰水浴中，缓慢滴加氯化亚砜(704mg，5.92mmol)，滴加完成后升至室温，再升至60℃反应过夜。LCMS监测反应结束后，反应液浓缩得到黄色油状物Int-6c(300mg，收率60％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，9.84(br s，1H)，6.55-6.26(m，1H)，4.25(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.65-2.52(m，2H)。
第三步：将化合物Int-1a(250mg，1.40mmol)，Int-6c(343mg，1.69mmol)和碳酸氢钠(353mg，4.21mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)中，反应液回流过夜。LCMS监测反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，然后干燥得到灰白色固体Int-6(170mg，收率43％)。ESI-MS(m/z)：277.2[M+H]+。
中间体7
中间体7由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-5b(400mg，1.57mmol)和碳酸铯(1.03g，3.15mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，随后向反应液滴加1，1-二氟-2-碘代乙烷(0.56mL，6.28mmol)。反应液在室温下搅拌24小时后，LCMS监测反应液中仅有少量原料剩余，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到Int-7a和Int-7a’的混合物。ESI-MS(m/z)：319.1[M+H]+。
第二步：将第一步的产物溶于甲醇(50mL)，依次向反应体系加入氨水(5mL)和雷尼镍悬浮液(5mL)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应2小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-7(145mg，两步收率29％)。ESI-MS(m/z)：323.3[M+H]+。
中间体8
中间体8由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-8a(2.0g，12.26mmol)，Na2CO3(2.6g，24.52mmol)加入到水(60mL)中，搅拌溶解，将碘单质(3.11g，12.26mmol)加入到反应液中，室温搅拌3小时。LCMS监测原料消失，用稀盐酸调反应液pH至5-6，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％梯度洗脱)，得到白色固体Int-8b(1.5g，收率42％)。ESI-MS(m/z)：290.2[M+H]+。
第二步：将化合物Int-8b(0.5g，1.73mmol)，苄溴(337mg，1.98mmol)溶解于DMF(5mL)中，加入K2CO3(364mg，2.64mmol)，50℃搅拌2小时，LCMS监测翻译结束。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％梯度洗脱)，得到白色固体Int-8c(0.5g，收率76％)。ESI-MS(m/z)：380.2[M+H]+。
第三步：将化合物Int-8c(500mg，1.32mmol)，环丙基硼酸(566mg，6.59mmol)，三环己基膦(74mg，263umol)，醋酸钯(29mg，131umol)，磷酸钾(559mg，2.63mmol)加入到二氧六环(30mL)和水(3mL)，反应体系置换氮气后，在氮气氛保护下，90℃搅拌17小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％梯度洗脱)，得到白色固体 Int-8d(250mg，收率64％)。ESI-MS(m/z)：294.3[M+H]+。
第四步：将化合物Int-8d(250mg，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冷却至-78℃滴加BBr3(0.25mL)，反应液在-78℃保温搅拌1小时后加水淬灭，升至室温。乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％梯度洗脱)，得到白色固体Int-8e(172mg，收率100％)。ESI-MS(m/z)：204.5[M+H]+。
第五步：将化合物Int-8e(172mg，0.85mmol)，Int-3d(144mg，1.18mmol)，Cs2CO3(0.64g，2.0mmol)加入到DMF(5mL)中，20℃搅拌17小时，LCMS监测反应完全。反应液加入到水(100mL)中，搅拌30分钟，抽滤得到黄色固体Int-8f(170mg，收率65％)。ESI-MS(m/z)：306.2[M+H]+。
第六步：将化合物Int-8f(90mg，295umol)，雷尼镍(0.5mL，水混悬液)加入到甲醇(5mL)中，加入氨水(0.1ml)，反应体系置换氢气后在氢气氛围下室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液用硅藻土抽滤，滤液浓缩得到黄色固体Int-8(85mg)，无需纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：310.3[M+H]+。
中间体9
中间体9由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-3a(1.84g，10mmol)溶于乙醇(20mL)，在室温条件下加入肼盐Int-9a(1.25g，10mmol)，反应回流过夜。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体Int-9b(2.0g，收率97％)。ESI-MS(m/z)：209.4[M+H]+。
第二步：将化合物Int-9b(2.0g，9.61mmol)和化合物Int-3d(1.17g，9.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(6.26g，19.21mmol)。反应在室温下搅拌4小时。LCMS监测反应结束。反应液加水稀释，得到的混悬液过滤，滤饼通过减压旋转蒸发仪干燥，得到棕色固体化合物Int-9c(1.78g，收率59％)。ESI-MS(m/z)：311.1[M+H]+。
第三步：将化合物Int-9c(1.78g，5.74mmol)溶于甲醇(20mL)和氨水(1mL)中，加入Raney Nickel(0.5mL，水混悬液)。反应体系置换氢气后在室温下搅拌12小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到无色油状液体Int-9(1.3g，收率72％)。ESI-MS(m/z)：315.3[M+H]+。
中间体10
中间体10由以下步骤制备：
第一步：在氮气氛围下，将化合物Int-5b(500mg，1.97mmol)和碳酸铯(1.28g，3.93mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后向反应液滴加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.58mL，3.93mmol)。反应液在室温下搅拌16小时后，LCMS监测反应结束，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到化合物Int-10a和Int-10a’的混合物。ESI-MS(m/z)：328.5[M+H]+。
第二步：将第一步的产物溶于甲醇(60mL)，依次向反应体系加入氨水(6mL)和雷尼镍悬浮液(6mL)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应2小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-10(287mg，两步收率43％)。ESI-MS(m/z)：382.3[M+CH3CN+H]+。
中间体11
中间体11由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-5b(400mg，1.57mmol)和碳酸铯(1.03g，3.15mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，随后向反应液滴加1-氟-2-碘乙烷(548mg，3.15mmol)。反应液在室温下搅拌16小时后，LCMS监测反应结束，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到化合物Int-11a和Int-11a’的混合物。ESI-MS(m/z)：301.2[M+H]+。
第二步：将第一步的产物溶于甲醇(50mL)，依次向反应体系加入氨水(5mL)和雷尼镍悬浮液(5mL)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应2小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-11(228mg，两步收率48％)。ESI-MS(m/z)：305.1[M+H]+。
中间体12
中间体12由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-3d(120mg，0.1mmol)和化合物Int-12a(200mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(383mg，1.2mmol)。反应在室温下搅拌4小时。LCMS监测原料反应完全。反应液中加入水稀释，得到的混悬液过滤，滤饼减压干燥，得到白色固体Int-12b(265mg，收率88％)。ESI-MS(m/z)：307.1[M+H]+。
第二步：将化合物Int-12b(150mg，0.5mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(189mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘化亚铜(373mg，2mmol)。反应在130℃下搅拌13小时。LCMS监测原料反应完全。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得到化合物Int-12c(140mg，收率96％)。ESI-MS(m/z)：296.1[M+H]+。
第三步：将化合物Int-12c(140mg，0.48mmol)溶于甲醇(9mL)和氨水(1mL)中，加入Raney Nickel(1mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌12小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到无色油状液体Int-12(80mg，收率57％)。ESI-MS(m/z)：300.2 [M+H]+。
中间体13
中间体13由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-13a(700mg，3.54mmol)、Int-3d(433mg，3.54mmol)和碳酸铯(2.31g，7.09mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在50℃下反应16小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到白色固体Int-13b(711mg，收率67％)。
第二步：将化合物Int-13b(355mg，1.18mmol)溶于甲醇(35mL)，依次向反应体系加入氨水(3.5mL)()和雷尼镍(3.5mL悬浮液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-13(199mg，收率55％)。ESI-MS(m/z)：304.2[M+H]+。
中间体14
中间体14由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-3a(450.22mg，2.45mmol)溶于乙醇(5mL)，在室温条件下加入肼盐Int-14a(200mg，2.04mmol)，反应回流过夜。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到黄色色固体Int-14b(300mg，收率67％)。ESI-MS(m/z)：219.2[M+H]+。
第二步：将化合物Int-14b(300mg，1.38mmol)，Int-3d(184mg，1.51mmol)和碳酸铯(672mg，2.06mmol)加入到乙腈(5mL)中，在80℃下反应5小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到棕色固体Int-14c(250mg，收率56％)。ESI-MS(m/z)：321.2[M+H]+。
第三步：将化合物Int-14c(250mg，0.78mmol)溶于甲醇(5mL)，依次向反应体系加入氨水(1mL)和雷尼镍(3mL悬浮液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应16小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽 滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到棕色油状液体Int-14(150mg，收率59％)。ESI-MS(m/z)：325.3[M+H]+。
中间体15
中间体15由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-15a(500mg，4.23mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(829mg，4.66mmol)和偶氮二异丁腈(209mg，1.27mmol)加入到1，2-二氯乙烷(10mL)中。反应在氮气氛围、85℃条件下搅拌16小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到黄色油状液体Int-15b(244mg，收率29％)。
第二步：将化合物Int-15c(200mg，0.98mmol)，Int-15b(290mg，1.47mmol)和碳酸铯(639mg，1.96mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中。反应液在室温条件下搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体Int-15d(213mg，收率68％)。
第三步：将化合物Int-15d(213mg，0.67mmol)溶于甲醇(22mL)，依次向反应体系加入氨水(2.2mL)和雷尼镍(2.2mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应16小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后得到粗产品Int-15。ESI-MS(m/z)：325.2[M+H]+。
中间体16
中间体16由以下步骤制备：
第一步：依次将化合物Int-16a(1.00g，11.89mmol)、Int-16b(3.38g，23.78mmol)和乙醇钠(1.62g，23.78mmol)加入到二甲基亚砜(10mL)中。反应液在60℃条件下搅拌16小时。反应结束后，加入6N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到粗产品Int-16c。
第二步：将化合物Int-16c(1.94g)、水合肼(673mg，10.75mmol，80％)和乙酸(5mL)加入到甲醇(35mL)中，反应液在氮气氛围条件下回流16小时。LCMS监测反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，随后加入水稀释并加入碳酸钠(固体)至pH为9，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到棕色固体Int-16d(1.73g，两步收率82％)。ESI-MS(m/z)：177.5[M+H]+。
第三步：将化合物Int-16d(200mg，1.14mmol)，Int-15b(336mg，1.70mmol)和碳酸钾(314mg，2.27mmol)加入到乙腈(10mL)中。反应液在80℃下搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相并通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到油状液体Int-16e(250mg，收率75％)和油状液体Int-16e’(80mg，收率24％)。ESI-MS(m/z)：293.2[M+H]+。
第四步：将化合物Int-16e(228mg，0.78mmol)溶于甲醇(23mL)，依次向反应体系加入氨水(2.3mL)和雷尼镍(2.3mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后得到粗产品Int-16。ESI-MS(m/z)：297.3[M+H]+。
中间体17
中间体17由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-16e’(80mg，0.27mmol)溶于甲醇(8mL)，依次向反应体系加入氨水(0.8mL)和雷尼镍(0.8mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后得到粗产品Int-17。ESI-MS(m/z)：297.2[M+H]+。
中间体18
中间体18由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-18a(2.03g，10mmol)溶于无水二甲基亚砜(10mL)中，加入氢氧化钾(1.68g，30mmol)和氘代碘甲烷(2.17g，15mmol)。反应液在室温下搅拌12小时。LCMS检测反应结束。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Int-18b(2.3g)的粗品。ESI-MS(m/z)：238.3[M+H]+。
第二步：将化合物Int-18b(2.3g，10mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(5mL，4M)中。反应液在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应结束。反应液浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Int-18c(1.3g)的粗品。
第三步：将化合物Int-18c(450mg，3mmol)和Int-18d(539mg，3mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1g，7.78mmol)。反应液在室温下搅拌4小时。LCMS检测反应结束。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余液用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物Int-18e(459mg，收率58％)。ESI-MS(m/z)：309.3[M+H]+。
第四步：将化合物Int-18e(400mg，1.30mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(269mg，1.94mmol)，随后加入连二亚硫酸钠(677mg，3.89mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟。随后加入盐酸水溶液(2mL，4M)。反应液在室温下继续搅拌8小时。LCMS检测反应结束。反应液用氨甲醇溶液调节pH至9，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余液用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到化合物Int-18(230mg，收率60％)。ESI-MS(m/z)：244.4[M+H]+。
本发明中实施例化合物的合成方法如下：
实施例1
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例1由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-1(1.0g，4.41mmol)和化合物Int-3(1.71g，5.74mmol)溶于正丁醇(6mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(83mg，0.44mmol)，反应液 在微波条件下，160℃搅拌4小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物直接用反向制备HPLC纯化得到白色固体1(987mg，收率45％)。ESI-MS(m/z)：489.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝6.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.37(qt，J＝11.5，6.4Hz，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，3.50-3.41(m，1H)，2.91(s，3H)，2.12(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(dt，J＝7.5，4.6Hz，2H)，0.92(dt，J＝7.3，3.8Hz，2H)。
实施例2
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例2由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-2(50mg，0.22mmol)和化合物Int-3(84mg，0.28mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4mg，0.02mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体2(36mg，收率34％)。ESI-MS(m/z)：492.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.46-4.29(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，3.46(tt，J＝7.4，3.8Hz，1H)， 2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(p，J＝4.7，4.2Hz，2H)，0.92(dt，J＝7.2，3.5Hz，2H)。
实施例3
(S)-2-(((6-((1-(乙基-d5)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例3’
(S)-2-(((6-((1-(乙基-d5)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例3和3’由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-5b(500mg，1.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入碳酸铯(1.28g，3.93mmol)和氘代碘乙烷(633mg，3.93mmol)。反应液在室温下搅拌4小时。LCMS监测反应结束。反应液用饱和氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物3a和3a’的混合物。ESI-MS(m/z)：288.9[M+H]+。
第二步：将上一步得到的产物3a和3a’溶于甲醇(15mL)和氨水(1mL)中，加入Raney Nickel(1mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌12小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到无色油状液体3b(186mg，收率33％)，ESI-MS(m/z)：292.2[M+H]+；和无色油状液体3b’(182mg，收率32％)，ESI-MS(m/z)：292.2[M+H]+。
第三步：将化合物3b(60mg，0.21mmol)、溶于正丁醇(3mL)中，加入化合物Int-1(31mg，0.14mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.02mmol)，反应液 在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体3(29mg，收率29％)。ESI-MS(m/z)：482.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.84(s，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(t，J＝5.8Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.36(qd，J＝15.2，6.3Hz，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
第四步：从化合物3b’(60mg，0.21mmo)出发，用类似第三步的方法，得到白色固体3’(20mg，收率18％)。ESI-MS(m/z)：482.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.83(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝5.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.34(qd，J＝15.2，6.4Hz，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例4
(S)-2-(((6-((1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例4’
(S)-2-(((6-((1-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例4和4’由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-5b(200mg，0.79mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后加入碳酸铯(513mg，1.57mmol)和2-碘代丙烷(268mg，1.57mmol)。反应液在室温下搅拌4小时。LCMS监测反应结束。反应液用饱和氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物4a和4a’的混合物。ESI-MS(m/z)：297.2[M+H]+。
第二步：将上一步得到的产物4a和4a’溶于甲醇(9mL)和氨水(1mL)中，加入Raney Nickel(0.5mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌12小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到无色油状液体4b(62mg，收率26％)，ESI-MS(m/z)：301.3[M+H]+；和无色油状液体4b’(60mg，收率25％)，ESI-MS(m/z)：301.3[M+H]+。
第三步：将化合物4b(62mg，0.21mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入化合物Int-1(31mg，0.14mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.02mmol)，反应液在 微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体4(13mg，收率13％)。ESI-MS(m/z)：491.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.50(s，1H)，4.49(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
第四步：从化合物4b’(60mg，0.21mmo)出发，用类似第三步的方法，可以得到白色固体4’(5mg，收率5％)。ESI-MS(m/z)：491.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.55(dt，J＝13.0，6.4Hz，1H)，4.35(qd，J＝15.2，6.4Hz，2H)，3.99(q，J＝6.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.11(s，3H)，1.46-1.39(m，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例5
(S)-2-(((6-((1-(叔-丁基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例5由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-9(100mg，0.32mmol)和化合物Int-1(48mg，0.21mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(6mg，0.03mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体5(20mg，收率13％)。ESI-MS(m/z)：505.1[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝4.7Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.37(qd，J＝15.3，6.3Hz，2H)，3.99(q，J＝6.7Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.54(s，9H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例6
(S)-2-(((6-((1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例6由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-1(37mg，0.16mmol)，中间体Int-11(55mg，0.18mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应4小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体6(21mg，收率26％)。ESI-MS(m/z)：495.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)， 7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.74(dt，J＝47.1，4.7Hz，2H)，4.46-4.33(m，4H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.13(s，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例7
(S)-4，7，8-三甲基-2-(((6-((1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例7由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-1(39mg，0.17mmol)，中间体Int-10(65mg，0.19mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应4小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体7(24mg，收率26％)。ESI-MS(m/z)：503.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝6.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.21(q，J＝9.0Hz，2H)，4.50-4.30(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.12(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例8
(S)-2-(((6-((1-(2，2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例8由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-1(38mg，0.17mmol)，中间体Int-7(60mg，0.19mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应4小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体8(24mg，收率27％)。ESI-MS(m/z)：513.9[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝6.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.33(tt，J＝54.3，3.6Hz，1H)，4.56(td，J＝15.2，3.5Hz，2H)，4.40-4.23(m，2H)，3.92(q，J＝6.7Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.05(s，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例9
(S)-2-(((6-((2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例9由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-1(34mg，0.15mmol)，中间体Int-8(51mg，0.16mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应4小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体9(16mg，收率21％)。ESI-MS(m/z)：500.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，4.44-4.27(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，2.12(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98-0.90(m，4H)。
实施例10
(S)-2-(((6-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例10由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-2(50mg，0.22mmol)，中间体Int-13(85mg，0.28mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体10(23mg，收率21％)。ESI-MS(m/z)：499.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.14-8.01(m，3H)，7.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝6.2Hz，1H)，4.35(qd，J＝15.2，6.3Hz，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例11
(S)-2-(((6-((2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例11由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-12(100mg，0.34mmol)和化合物Int-1(75mg，0.34mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(6mg，0.03mmol)，反应液 在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体11(80mg，收率48％)。ESI-MS(m/z)：490.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.81(s，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝5.7Hz，1H)，4.33(qd，J＝15.1，6.3Hz，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例12
(S)-2-(((6-((1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例12由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-1(50mg，0.22mmol)和化合物Int-14(93mg，0.29mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4mg，0.02mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体12(36mg，收率30％)。ESI-MS(m/z)：515.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(t，J＝6.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.52-4.31(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.55(s，1H)，2.16(s，6H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例13
(S)-2-(((6-((3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例13由以下步骤制备：
第一步：将中间体Int-1(40mg，0.18mmol)，中间体Int-15(69mg，0.21mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体13(37mg，收率41％)。ESI-MS(m/z)：515.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-6.92(m，1H)，5.67(s，2H)，4.46-4.31(m，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.10(s，3H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例14
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4-甲基-6a，7，8，9-四氢吡咯并[2，1-h]蝶啶-6(5H)-酮
实施例14由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-1a(500mg，2.81mmol)和化合物14a(602mg，3.65mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)中，随后加入碳酸氢钠(707mg，8.34mmol)，将反应液的温度升高到80℃，搅拌16小时。待反应液冷却至室温，向反应液加入水(12mL)，过滤后得到灰白色固体14b(385mg，收率57％)，ESI-MS(m/z)：239.4[M+H]+。
第二步：将化合物14b(42mg，0.17mmol)和化合物Int-3(68mg，0.23mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.01mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体14(15mg，收率17％)。ESI-MS(m/z)：501.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.39-4.22(m，2H)，3.90(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.47(dt，J＝11.1，7.5Hz，1H)，3.40(tt，J＝7.5，3.8Hz，1H)，2.19-2.08(m，1H)，2.04(s，3H)，1.84(tq，J＝14.0，5.9，5.3Hz，3H)，0.96(p，J＝4.8，4.3Hz，2H)，0.86(dt，J＝7.3，3.6Hz，2H)。
实施例15
(S)-4，7，8-三甲基-2-(((6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨 基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例15由以下步骤制备：
第一步：将甲酸乙酯(3.17g，42.73mmol)固体乙醇钠(3.49g，50.50mmol)依次加入到干燥四氢呋喃(140mL)中。在5-10℃温度下加入化合物15a(7g，38.85mmol)后，反应液升温至50℃保温搅拌2小时，HPLC监测原料消失。减压蒸出四氢呋喃，得到黄色油状物15b，直接用于下一步。
第二步：将上一步得到的油状物15b加入150ml无水乙醇，室温搅拌溶解，滴加三氟乙脒(4.35g，33.01mmol，纯度85％)，在30℃条件下保温搅拌5小时，然后升温至80℃继续搅拌2小时，HPLC监测原料消失。反应液降温后减压蒸出约100ml乙醇，剩余残液加入到300ml冰水中，浓盐酸调pH到3，搅拌0.5小时，抽滤，滤饼干燥，得到黄色固体化合物15c(4.37g，收率41％，纯度99％)。ESI-MS(m/z)：271.4[M+H]+。
第三步：将化合物15c(4.0g，14.80mmol)加入到60ml乙腈中，滴加三氯氧磷(6.81g，44.41mmol)，滴加完毕后搅拌10分钟，升温至80℃，保温搅拌2小时，HPLC监测原料转化完全。减压除去乙腈，残余液加入到200mL冰水中，搅拌0.5小时，抽滤，得到黄色固体15d(3.9g，收率86％，纯度95％)。
第四步：将化合物15d(2.0g，6.93mmol)，三甲基环三硼氧烷(2.61g，20.79mmol)，醋酸钯(155mg，0.69mol)，磷酸钾(2.94g，13.86mmol)依次加入到1，4-二氧六环(150mL)中，加入水(15mL)，氮气保护条件下，90℃保温搅拌17小时，HPLC监测原料转化完全，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得到白色固体15e(1.86g，收率50％，纯度99％)。ESI-MS(m/z)：269.1[M+H]+。
第五步：将化合物15e(1.0g，3.73mmol)加入到20mL甲醇中，加入10％钯炭(100mg)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌过夜。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物15f(630mg，收率92％，纯度97％)。ESI-MS(m/z)：177.1[M-H]-。
第六步：将化合物15f(0.5g，2.81mmol)，Cs2CO3(1.83g，5.61mmol)，Int-3d(514mg，4.21mmol)依次加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，20℃搅拌过夜，HPLC监测原料消失，反应液加到50ml冰水中，搅拌0.5小时，抽滤，得到黄色固体15g(510mg，收率64％，纯度99％)。ESI-MS(m/z)：281.3[M+H]+。
第七步：将化合物15g(100mg，0.36mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氨水(0.2mL)中，加入RaneyNickel(0.5mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌2小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物15h(95mg，收率93％，纯度90％)，ESI-MS(m/z)：284.9[M+H]+。
第八步：将化合物15h(95mg，0.33mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入化合物Int-1(79mg，0.35mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.02mmol)，反应 液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体15(31mg，收率21％，纯度99％)。ESI-MS(m/z)：475.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.86(s，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.45-4.25(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.42(s，3H)，2.11(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例16
(S)-2-(((6-((5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例16由以下步骤制备：
将中间体Int-1(40mg，0.18mmol)，中间体Int-16(63mg，0.21mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体16(33mg，收率38％)。ESI-MS(m/z)：487.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝6.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.54(s，2H)，4.43-4.31(m，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.10(s，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.70-0.63(m，2H)。
实施例17
(S)-2-(((6-((3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例17由以下步骤制备：
将中间体Int-1(35mg，0.15mmol)，中间体Int-17(50mg，0.17mmol)和三氟乙酸(2mg，0.02mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，得到白色固体17(15mg，收率20％)。ESI-MS(m/z)：487.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.46(s，1H)，7.70(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.41(s，2H)，4.39(s，2H)，4.15-3.91(m，1H)，2.91(s，3H)，2.13(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92-0.83(m，2H)，0.72-0.63(m，2H)。
实施例18
2′-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4′-甲基-8′-(甲基-d3)-5′，8′-二氢-6′H-螺[环丙烷-1，7′-蝶啶]-6′-酮
实施例18由以下步骤制备：
第一步：将化合物18a(1.01g，5mmol)和氢氧化钾(842mg，15mmol)溶于无水二甲基亚砜(10mL)中，随后将氘代碘甲烷(1.59g，11mmol)滴加至反应液中。反应液在室温下搅拌8小时。LCMS监测反应结束。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物18b(1.0g，收率84％)的粗品。ESI-MS(m/z)：236.3[M+H]+。
第二步：将化合物18b(1.0g)溶于盐酸二氧六环溶液(4M，10mL)中。反应液在室温下搅拌4小时。LCMS监测反应结束。反应液减压浓缩，得到化合物18c(720mg)的粗品。ESI-MS(m/z)：136.1[M+H]+。
第三步：将化合物18c(720mg)和化合物18d(872mg，4.19mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N，N-二异丙基丙胺(1.62g，12.57mmol)。反应液在室温下搅拌8小时。LCMS监测反应结束。反应液加水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到灰白色固体18d(993mg，，两步反应收率77％)。ESI-MS(m/z)：307.2 [M+H]+。
第四步：将化合物18d(306mg，1mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，将连二亚硫酸钠(871mg，5mmol)溶于水中并滴加至反应液。反应液在室温下搅拌15分钟。LCMS监测原料反应完全。将盐酸二氧六环溶液(4M，1.25mL)加入反应液中。反应液继续在室温下搅拌8小时。将氨甲醇溶液滴加至反应液，调节反应液pH至10，反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物18e(30mg，收率13％)。ESI-MS(m/z)：242.3[M+H]+。
第五步：将Int-3(35mg，0.12mmol)和化合物18e(28mg，0.12mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.01mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体18(10mg，收率17％)。ESI-MS(m/z)：504.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，6.54(s，1H)，4.36(d，J＝6.2Hz，2H)，3.46(ddd，J＝11.4，7.5，3.9Hz，1H)，2.11(s，3H)，1.27(dd，J＝7.5，5.1Hz，2H)，1.11(dd，J＝7.5，5.1Hz，2H)，1.06-0.99(m，2H)，0.91(dt，J＝7.7，5.3Hz，2H)。
实施例19
(S)-2-(((6-((1-(3，3-二氟环丁基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例19’
(S)-2-(((6-((1-(3，3-二氟环丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例19和19’由以下步骤制备：
第一步：在冰浴条件下，将三氟甲磺酸酐(1.25g，4.44mmol)加入到化合物19a(400mg，3.70mmol)和4-二甲氨基吡啶(543mg，4.44mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中。在室温条件下反应16小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相得到化合物19b的粗产品，直接用于下一步反应。
第二步：将化合物Int-5b(150mg，0.59mmol)和碳酸铯(385mg，1.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后向反应液滴加化合物19b粗品(284mg)。反应液在室温下搅拌16小时后，LCMS监测反应结束，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有 机相得到19c和19c’的混合物(170mg，84％)。ESI-MS(m/z)：345.2[M+H]+。
第三步：将19c和19c’的混合物(283mg，0.82mmol)溶于甲醇(30mL)中，依次向反应体系加入氨水(3mL)和雷尼镍(3mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应2小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，硅藻土过滤，滤液浓缩后得到19d和19d’的混合物，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：349.3[M+H]+。
第四步：将Int-2(80mg，0.35mmol)，19d和19d’的混合物(146mg，粗品)和一水对甲苯磺酸(4mg，0.03mmol)溶解在正丁醇(2mL)中，在微波160℃的条件下反应3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化，分别得到白色固体19(28mg，收率15％)和19’(17mg，收率9％)。
实施例19：ESI-MS(m/z)：542.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝6.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.97-4.79(m，1H)，4.48-4.29(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，3.20-3.03(m，4H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例19’：ESI-MS(m/z)：542.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝6.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.00-4.86(m，1H)，4.47-4.28(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，3.28-3.11(m，4H)，2.12(s，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例20
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(2，2-二氟乙基)-4，8-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例20由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-6(50mg，0.18mmol)和化合物Int-3(70mg，0.23mmol)溶于正丁醇(6mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(3mg，18umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体20(3.9mg，收率4％)。ESI-MS(m/z)：539.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.54(s，1H)，6.21-5.90(m，1H)，4.42-4.29(m，2H)，4.26-4.17(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.96(s，3H)，2.32-2.21(m，2H)，2.13(s，3H)，1.06-1.01(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例21
(S)-2-(((6-((4-环丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例21由以下步骤制备：
第一步：将化合物15d(550mg，1.91mmol)、环丙基硼酸(818mg，9.53mmol)、醋酸钯(42mg，0.19mmol)、三环己基膦(106mg，0.38mmol)和磷酸钾(1.21g，5.72mmol)加入到1，4-二氧六环(50mL)和水(5mL)混合溶液中，反应体系置换氮气后，在氮气氛围下110℃下反应16小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体21a(530mg，收率94％)。ESI-MS(m/z)：295.3[M+H]+。
第二步：将化合物21a(530mg，1.80mmol)溶于甲醇(10mL)，向反应体系加入钯碳(10％，21mg)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应16小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后得到棕色油状液体21b(330mg，收率89％)。ESI-MS(m/z)：203.3[M-H]-。
第三步：将化合物21b(330mg，1.62mmol)、Int-3d(236mg，1.94mmol)和碳酸铯(1.05g，3.23mmol)加入到乙腈(10mL)中，在室温下反应16小时， LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到白色固体21c(450mg，收率90％)。ESI-MS(m/z)：307.1[M+H]+。
第四步：将化合物21c(350mg，1.14mmol)溶于甲醇(20mL)，依次向反应体系加入氨水(3.5mL)和雷尼镍(3.5mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应16小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，硅藻土抽滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到黄色油状液体21d(300mg，收率84％)。ESI-MS(m/z)：311.2[M+H]+。
第五步：将化合物Int-1(50mg，0.22mmol)和化合物21d(82.13mg，0.26mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4.19mg，22umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体21(48.18mg，收率43％)。ESI-MS(m/z)：501.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.87(S，1H)，8.78(s，1H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.5Hz，1H)，4.35(qd，J＝15.1，6.3Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，2.12(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-1.07(m，4H).
实施例22
2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，7-三甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例22由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-18(50mg，0.17mmol)和化合物Int-3(40.85mg，0.17mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.89mg，17umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体22(20mg，收率23％)。ESI-MS(m/z)：506.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-6.98(m，1H)，6.55(s，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.12(s，3H)，1.31(s，6H)，1.06-1.00(m，2H)，0.91(td，J＝7.2，5.1Hz，2H).
实施例23
(S)-2-(((6-((4-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例23由以下步骤制备：
第一步：将化合物15d(2.0g，6.93mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(3.20g，20.79mmol)，醋酸钯(155mg，0.69mol)，磷酸钾(2.94g，13.86mmol)依次加入到1，4-二氧六环(150mL)中，加入水(15mL)，氮气保护条件下，90℃保温搅拌17小时，HPLC监测原料转化完全，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)得到白色固体23a(1.18g，收率60％，纯度61％)。ESI-MS(m/z)：281.1[M+H]+。
第二步：将化合物23a(1.0g，3.73mmol)加入到20ml甲醇中，加入钯炭(10％，100mg)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌过夜，反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物23b(677mg，收率94％，纯度97％)。ESI-MS(m/z)：191.3[M-H]-。
第三步：将化合物23b(0.5g，2.81mmol)，Cs2CO3(1.83g，5.61mmol)，Int-3d(514mg，4.21mmol)依次加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，20℃搅拌过夜，HPLC监测原料消失。反应液加到50ml冰水中，搅拌0.5小时，抽滤，得到黄色固体23c(530mg，收率64％，纯度99％)。ESI-MS(m/z)：294.3[M+H]+。
第四步：将化合物23c(100mg，0.36mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氨水(0.2mL)中，加入Raney Nickel(0.5mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌2小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物23d(97mg，收率93％，纯度90％)，ESI-MS(m/z)：298.5[M+H]+。
第五步：将化合物Int-1(79.74mg，0.35mmol)和化合物23d(104.93mg，0.35mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(6.68mg，0.35umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用反向制备HPLC纯化得到白色固体23(33mg，收率19％)。ESI-MS(m/z)：489.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.87(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.35(s，2H)，4.08-3.91(m，1H)，2.90(s，3H)，2.82-2.68(m，2H)，2.11(s，3H)，1.32-0.96(m，6H).
实施例24
(S)-2-(((6-((4-乙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
用Int-2替换实施例23中第五步的Int-1，用类似的方法和反应步骤，得到化合物24。ESI-MS(m/z)：492.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.87(s，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，4.36(dd，J＝8.7，6.3Hz，2H)，4.00(t，J＝6.8Hz，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.20-1.16(m，6H).
实施例25
(S)-2-(((6-((2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例25由以下步骤制备：
第一步：将化合物Int-8c(930mg，2.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃下将正丁基锂(1.5mL，2M in hexane)缓慢滴加至溶液中。反应液继续在-78℃下搅拌10分钟。随后将N，N-二甲基甲酰胺(359mg，4.91mmol)缓慢滴加至反应液中，反应液在-78℃下搅拌1小时。LCMS检测反应结束。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余液通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/3)纯化得到化合物25a(281mg，收率41％)。ESI-MS(m/z)：282.2[M+H]+。
第二步：将化合物25a(230mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下将二乙胺基三氟化硫(264mg，1.64mmol)缓慢滴加至溶液中，反应在0℃继续搅拌2小时。LCMS检测反应结束。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物25b(247mg)的粗品。ESI-MS(m/z)：304.1[M+H]+。
第三步：将化合物25b(247mg，粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中，在-78℃下将三溴化硼(308mg，1.23mmol)缓慢滴加至溶液中，反应在-78℃继续搅拌30分钟。LCMS检测反应结束。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷洗涤，水相用盐酸水溶液(4M)调节pH至2，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物25c(82mg，两步反应收率47％)。ESI-MS(m/z)：212.3[M-H]+。
第四步：将化合物25c(82mg，0.39mmol)和化合物Int-2(47mg，0.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸铯(251mg，0.77mmol)，反应液在50℃搅拌12小时。LCMS检测反应结束。反应液加水稀释，减压抽滤得到化合物25d(98mg，收率80％)。
第五步：将化合物25d(98mg，0.32mmol)溶于甲醇(3mL)和氨水(0.5mL)中，加入Raney Nickel(0.5mL，水混悬液)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌12小时，LC-MS监测反应已完全。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到无色油状液体化合物25e(40mg，收率40％)。ESI-MS(m/z)：320.2[M+H]+。
第六步：将化合物25e(20mg，0.06mmol)和Int-2(15mg，0.06mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(2mg，0.01mmol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物通过Prep-HPLC纯化得到白色固体化合物25(7mg，收率22％)。ESI-MS(m/z)： 513.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.33(m，2H)，4.03-3.98(m，1H)，2.12(s，3H)，1.18(d，J＝5.8Hz，3H).
实施例26
(S)-2-(((6-((2，6-二(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例26由以下步骤制备：
第一步：将化合物26a(1.0g，4.65mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，降温至-78℃，开始缓慢滴加正丁基锂(3.05mL，4.88mmol)，一小时后，开始滴加硼酸三异丙酯(0.79mL，6.97mmol)，两小时后LCMS监测反应结束。缓慢滴加水淬灭反应，当体系升温至0℃时开始滴加氢氧化钠水溶液(4M，3.49mL，13.95mmol)和双氧水(1mL)，在室温条件下反应16小时。 反应液用盐酸(2M)酸化，用二氯甲烷萃取三次，浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到黄色固体混合物26b和26b’(400mg，收率37％)。MS(m/z)：230.5[M-H]-。
第二步：将化合物26b和26b’(400mg，1.73mmol)、Int-3d(232.48mg，1.90mmol)和N，N-二异丙基乙胺(671.1mg，5.19mmol)加入到乙腈(10mL)中，在120℃下反应4小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到黄色固体26c(180mg，收率31％)。ESI-MS(m/z)：334.4[M+H]+。
第三步：将化合物26c(180mg，0.54mmol)溶于甲醇(30mL)，依次向反应体系加入氨水(5mL)和雷尼镍(3.5mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩得到棕色油状液体26d(150mg，收率82％)。ESI-MS(m/z)：338.5[M+H]+。
第四步：将化合物26d(74.39mg，0.22mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入化合物Int-1(50mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.19mg，22umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反相制备HPLC纯化得到白色固体26(38.57mg，收率33％)。ESI-MS(m/z)：528.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(t，J＝6.3Hz，1H)，4.49-4.30(m，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.13(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例27
(S)-3-((5-(((4，7-二甲基-8-(甲基-d3)-6-羰基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧代)-6-(三氟甲基)氰基吡啶
实施例27由以下步骤制备：
第一步：冰水浴条件下，将碳酸酐二叔丁酯(1.75g，8.02mmol)滴加到Int-13(2.03g，6.68mmol)和三乙胺(1.39mL，10.02mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。反应液在室温条件下搅拌16小时后，加入水淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到白色固体27a(1.95g，收率72％)。ESI-MS(m/z)：403.9[M+H]+。
第二步：将化合物27a(300mg，0.74mmol)，氰化锌(174mg，1.49mmol)，四三苯基膦钯(172mg，0.15mol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到圆底烧瓶中。反应液在120℃、氮气保护条件下搅拌24小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到白色固体27b(177mg，收率60％)。ESI-MS(m/z)：395.3[M+H]+。
第三步：将三氟乙酸(0.5mL)滴加到化合物27b的二氯甲烷(6mL)溶液中。反应液在室温条件下搅拌5小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏浓缩反 应液，加入氢氧化钠水溶液至pH为8，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗产品27c。ESI-MS(m/z)：295.3[M+H]+。
第四步：将化合物Int-2(45mg，0.20mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入化合物27c(64mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸一水合物(8mg，44umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化得到白色固体27(16mg，收率8％)。ESI-MS(m/z)：499.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.06-3.96(m，1H)，2.08(s，3H)，1.16(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例28
(S)-2-((4-环丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)-5-(((4，7，8-三甲基-6-羰基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)尼古丁腈
实施例28由以下步骤制备：
第一步：将21b(400mg，1.96mmol)，28a(639mg，2.94mmol)，DIPEA(759mg，5.88mmol)加入到DMF中(5mL)，120℃条件下，搅拌2小时，分别加入50mL乙酸乙酯，50mL水，硅藻土抽滤，分液，残液硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到28b(483mg，收率64％)。ESI-MS(m/z)：385.1[M+H]+。
第二步：将28b(400mg，1.04mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(37mg，103umol)，28c(492mg，2.08mmol)，TBAF(56mg，259umol)，醋酸钯(23mg，103umol)，碳酸铯(1.02g，3.12mmol)，水(1mL)加入到正丁醇(7mL)中，氮气保护条件下，110℃搅拌17小时。LCMS显示原料转化完全，分别加入50mL乙酸乙酯，50mL水，硅藻土过滤，萃取分液，有机相浓缩。残余物经石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2硅胶柱层析得到28d(273mg，收率60％)。ESI-MS(m/z)：436.1[M+H]+。
第三步：将化合物28d(273mg，627umol)加入到二氯甲烷中(3ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌2小时。LCMS显示原料转化完全，减压蒸馏，残渣依次加入10ml乙酸乙酯，10ml饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机相经水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到褐色油状物，直接用于下一步。ESI-MS(m/z)：336.0[M+H]+。
第四步：将上一步得到的化合物28e，Int-1(79mg，351umol)，对甲苯磺酸(6mg，35umol)加入到正丁醇中(2mL)，微波160℃搅拌3小时。LCMS 显示原料消失。反应液用反相制备HPLC纯化得到白色固体28(20mg，两步反应收率6％)。ESI-MS(m/z)：526.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.95(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(t，J＝6.3Hz，1H)，4.42-4.34(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，2.91(s，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.11(s，3H)，1.19-1.11(m，7H).
实施例29
(S)-4，7，8-三甲基-2-(((6-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
用4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇替换实施例15中第六步的15f，用后续类似的方法和反应步骤，得到化合物29。ESI-MS(m/z)：474.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(t，J＝6.2Hz，1H)，4.44-4.26(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例30
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(甲氧基甲基)-4，8-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例30由以下步骤制备：
第一步：将化合物30a(1.10g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，溶液冷却至0℃，在氮气氛围下将氢化钠(478mg，60％dispersion in mineral oil)缓慢加至反应液中。反应液在0℃下搅拌10分钟。随后将碘甲烷(1.42g，10mmol)滴加至反应液中。反应液缓慢升至室温并继续搅拌2小时。LCMS检测反应结束。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物30b(1.17g，粗品)。ESI-MS(m/z)：234.4[M+H]+。
第二步：将化合物30b(1.17g)溶于甲醇(10mL)中，在室温下将二氯亚砜(1.19g，10mmol)缓慢滴加至反应液中，随后反应液升温至70℃并继续在此温度下搅拌2小时。LCMS检测反应结束。待反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，得到化合物30c(918mg，粗品)。
第三步：将化合物30c(918mg，粗品)和化合物18d(1.04g，5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)。反应在室温下搅拌8小时。LCMS检测反应结束。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物30d(1.27g，三步反应收率 84％)。ESI-MS(m/z)：319.3[M+H]+。
第四步：将化合物30d(320mg，1mmol)和化合物Int-3(300mg，1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(390mg，3mmol)。反应在室温下搅拌4小时。LCMS检测反应结束。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到化合物30e(430mg，收率74％)。ESI-MS(m/z)：581.3[M+H]+。
第五步：将化合物30e(430mg，0.74mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％钯碳(394mg)，反应体系置换氢气后在室温下搅拌6小时。LCMS检测反应结束。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物通过Prep-HPLC纯化得到白色固体化合物30(15mg，收率4％)。ESI-MS(m/z)：519.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(t，J＝5.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.42-4.29(m，2H)，4.14(s，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.15(s，3H)，2.95(s，3H)，2.08(s，3H)，1.06-0.99(m，2H)，0.95-0.88(m，2H).
实施例31
(S)-2-(((6-((1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(羟甲基)-4，8-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例31由以下步骤制备：
第一步：将化合物30(10mg，0.02mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在-78℃下缓慢滴加三溴化硼(10mg，0.04mmol)至反应液。反应继续在-78℃下搅拌30分钟。LCMS检测反应结束。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过Prep-HPLC纯化得到白色固体化合物31(8mg，收率80％)。ESI-MS(m/z)：505.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(t，J＝6.1Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.98(t，J＝5.2Hz，1H)，4.35-4.29(m，2H)，3.96(s，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.96(s，3H)，2.07(s，3H)，1.12-0.99(m，2H)，0.98-0.88(m，2H).
实施例32
4，7，7-三甲基-8-(甲基-d3)-2-(((6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
用Int-18替换实施例15中第八步的Int-1，用后续类似的方法和反应步骤，得到化合物32。ESI-MS(m/z)：492.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.86(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝5.9Hz，1H)，4.36(d，J＝6.1Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.13(s，3H)，1.31(s，6H).
实施例33
4′-甲基-8′-(甲基-d3)-2′-(((6-((4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-5′，8′-二氢-6′H-螺[环丙烷-1，7′-蝶啶]-6′-酮
用化合物15g替换实施例18中第五步的Int-3，用后续类似的方法和反应步骤，得到化合物33。ESI-MS(m/z)：490.4[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.86(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝5.9Hz，1H)，4.35(d，J＝6.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.11(s，3H)，1.31-1.27(m，2H)，1.15-1.08(m，2H).
实施例34
(S)-2-(6-(三氟甲基)-3-((5-(((4，7，8-三甲基-6-羰基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧代)吡啶-2-基)乙酰腈
实施例34由以下步骤制备：
第一步：将化合物27a(675mg，1.67mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(1.29g，8.36mmol)，四三苯基膦钯(194mg，0.17mol)，碳酸钠(354mg，3.34mmol)，水(3mL)和1，4-二氧六环(17mL)加入到圆底烧瓶中。反应液在120℃、氮气保护条件下搅拌16小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到白色固体34a(609mg，收率92％)。ESI-MS(m/z)：396.4[M+H]+。
第二步：将高碘酸钠(907mg，4.24mmol)加入到34a(559mg，1.41mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(3mL)的混合溶液中，反应液在室温下搅拌一分钟后，向其加入锇酸钾(41mg，0.14mmol)。反应液在40℃条件下搅拌2小时后，LCMS监测反应结束。加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并依次用硫代硫 酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗产品34b。ESI-MS(m/z)：398.3[M+H]+。
第三步：冰水浴条件下，将硼氢化钠(80mg，2.12mmol)加入到粗产品34b的甲醇(15mL)溶液中。反应液在该温度下继续搅拌两个小时。LCMS监测反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体34c(359mg，两步收率64％)。ESI-MS(m/z)：400.3[M+H]+。
第四步：将二氯亚砜(0.13mL，1.80mmol)滴加到34c(359mg，0.90mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中。反应液在室温条件下搅拌2小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏浓缩反应液得到粗产品34d。ESI-MS(m/z)：418.2[M+H]+。
第五步：在10℃条件下，将三甲基氰硅烷(178mg，1.80mmol)滴加到氟化铯(119mg，1.80mmol)的乙腈(8mL)溶液中。反应液搅拌30分钟后，向其加入碳酸铯(586mg，1.80mmol)和上述粗产品34d，反应液升温至40℃并在该温度下继续搅拌16小时。LCMS监测反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗产品34e。ESI-MS(m/z)：409.3[M+H]+。
第六步：将三氟乙酸(2mL)滴加到上述粗产品34e的二氯甲烷(8mL)溶液中。反应液在室温条件下搅拌1.5小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏浓缩反应液，加入氢氧化钠水溶液至pH为8，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到粗产品34f。ESI-MS(m/z)：309.3[M+H]+。
第七步：将化合物Int-1(50mg，0.22mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入化合物34f(82mg，粗品)和对甲苯磺酸一水合物(8mg，44umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束。反应液通过反相制备HPLC纯化得到白色固体34(20mg，四步反应收率4％)。ESI-MS(m/z)：499.0 [M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02-7.84(m，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-6.91(m，1H)，4.42-4.30(m，2H)，4.27(s，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.10(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例35
(S)-2-(((6-((2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例35由以下步骤制备：
第一步：将化合物35a(300mg，1.82mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，降温至-78℃，开始缓慢滴加正丁基锂(1.19mL，1.91mmol)，一小时后，开始滴加硼酸三异丙酯(0.63mL，2.73mmol)，两小时后LCMS监测反应结束。缓慢滴加水淬灭反应，当体系升温至0℃时开始滴加氢氧化钠水溶液(4M，1.36mL，5.45mmol)和双氧水(1mL)，在室温条件下反应16小时。反应液用盐酸(2M)酸化，用二氯甲烷萃取三次，浓缩，残余物通过硅胶柱层 析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到黄色固体35b(280mg，收率85％)。MS(m/z)：180.5[M-H]-。
第二步：将化合物35b(280mg，1.55mmol)、Int-3d(226mg，1.86mmol)和碳酸铯(1.01g，3.09mmol)加入到乙腈(10mL)中，在室温下反应16小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到黄色油状液体35c(270mg，收率61％)。ESI-MS(m/z)：284.4[M+H]+。
第三步：将化合物35c(270mg，0.95mmol)溶于甲醇(30mL)，依次向反应体系加入氨水(3.5mL)和雷尼镍(3.5mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩得到棕色油状液体35d(270mg，收率98％)。ESI-MS(m/z)：271.5[M+H]+。
第四步：将化合物35d(82.36mg，0.29mmol)溶于正丁醇(2mL)中，加入化合物Int-1(50mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.19mg，22umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反相制备HPLC纯化得到白色固体35(1.07mg，收率1％)。ESI-MS(m/z)：478.5[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.25(s，0H)，8.18(t，J＝8.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，4.35(qd，J＝15.2，6.4Hz，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例36
(S)-2-(((6-((6-氯-2-环丙基吡啶-3-基)氧代)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
实施例36由以下步骤制备：
第一步：将化合物36a(1.0g，3.91mmol)、Int-3d(478mg，3.91mmol)和碳酸铯(2.55g，7.83mmol)加入到乙腈(20mL)中，在50℃下反应16小时，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去乙腈，再加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相得到白色固体36b(1.38g，收率98％)。ESI-MS(m/z)：258.2[M+H]+。
第二步：将化合物36b(300mg，0.84mmol)，环丙基硼酸(108mg，1.26mmol)，醋酸钯(19mg，84umol)，三环己基膦(47mg，0.17mmol)和磷酸钾(534mg，2.52mmol)，水(2mL)和甲苯(10mL)加入到圆底烧瓶中。反应液在80℃、氮气保护条件下搅拌16小时后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏除去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体36c(76mg，收率33％)。ESI-MS(m/z)：272.4[M+H]+。
第三步：将化合物36c(76mg，0.28mmol)溶于甲醇(8mL)，依次向反应 体系加入氨水(0.8mL)和雷尼镍(0.8mL，水混悬液)，通过氢气球置换氢气并在氢气氛围、室温条件下反应3小时，LCMS监测反应结束。反应液用甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩后得到棕色油状液体36d。ESI-MS(m/z)：276.4[M+H]+。
第四步：将上一步得到的化合物36d(51mg)溶于正丁醇(2mL)中，加入化合物Int-1(45mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7mg，37umol)，反应液在微波条件下，160℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反相制备HPLC纯化得到白色固体36(10mg，两步反应收率7％)。ESI-MS(m/z)：466.3[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.90(m，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.98(q，J＝6.8Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05(p，J＝6.4Hz，1H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93-0.85(m，4H).
根据以上实施例描述的合成路线和中间体的合成方法，可以得到以下实施例。
对照例1
(S)-4，7，8-三甲基-2-(((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
对照例1参照专利WO2019209757中描述的compound 136的合成方法得到。ESI-MS(m/z)：447.2[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.63(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.43(d，J＝1.3Hz，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.45(s，2H)，4.28-4.20(m，2H)，3.99(q，J＝6.8Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.13(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。
对照例2
(S)-2-(((6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-4，7，8-三甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
对照例2参照专利WO2019209757中描述的compound 54的合成方法得到。ESI-MS(m/z)：409.8[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.18-7.08(m，2H)，7.01-6.88(m，2H)，4.44-4.26(m，2H)，3.98(q，J＝6.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.11(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).
Wnt通路抑制剂生物学筛选和结果
试验例1：Colo205-LUC-TCF/LEF-M1报告细胞系构建
Colo205细胞系(中科院细胞库，Cat#TCHu102)购买于中科院细胞库，扩增传代培养后，于细胞的指数生长期，以lipo3000脂质体转染的方法，转染带有TCF/LEF转录因子驱动的萤光素酶报告质粒(Promega)。该质粒带有抗性基因，可以进行抗性筛选。转染在10cm培养皿中进行，使用无抗性的常规完全培养基。 2天后，更换带有抗性的培养基，继续培养。之后每2天更换抗性培养基，并将悬浮细胞丢弃，原始培养基离心去除细胞和碎片后保留，作为适应性培养基。当细胞长满培养皿后，将细胞消化下来，计数，传代于96孔板，使每孔中含有的细胞数量平均为1.5个/孔，传代时使用适应培养基。其余细胞进行冻存。传代后培养4小时，让细胞贴壁，然后在显微镜下观察各孔的细胞数量。每孔仅1个细胞的孔进行标记，其为单克隆孔。而后正常培养，每2天更换培养基，并进行观察。前期单克隆细胞有继续生长的孔，进行2次标记，可更换为正常的带抗性培养基。当有单克隆孔长满96孔板板孔时，将其消化传代到24孔培养板，24孔板长满后，传代到1个96孔板和1个6孔板，96孔板细胞至少6孔，其中3孔加入已知的Wnt抑制剂，另外3孔不作处理。24h后，96孔板细胞加入萤光检测试剂，检测萤光强度。选择其中不处理时有萤光表达，且抑制后萤之光降低的细胞系，进一步培养。Colo205-LUC-TCF/LEF-M1细胞系为上述筛选出的细胞系之一，其生长曲线、细胞形态、细胞生长状态与原始Colo205细胞相似，且其加抑制剂处理和不处理的萤光信号之比在所有细胞系中属于较大的，比值在4h时抑制时可达4-5倍，完全适用于后期的Wnt抑制剂的筛选。
试验例2：化合物对Colo205-LUC-TCF/LEF-M1报告细胞系上抑制能力的检测
Colo205-LUC-TCF/LEF-M1细胞株为稳定转pGL4.49-LUC2-TCF/LEF载体的报告工具细胞，其β-catenin Wnt通路持续激活，加入抑制剂后，Wnt通路被抑制，载体上TCF/LEF顺式元件调控的萤火虫萤光素酶表达量下降，后续加入检测底物后，检测到的光信号相应下降，从而检测出化合物的抑制效果。
向96孔的细胞培养板，每孔中加入100uL，最高浓度20uM的化合物，化合物浓度做3倍梯度稀释。然后向各孔中接种10000个稳定转染过报告基因的colo205细胞和100uL培养基，同时做相应的阳性、阴性对照孔。将细胞放入细5％CO2胞培养箱，37℃培养4h，4小时后，去除培养液，向各孔添加含相应的萤火虫荧光素酶底物的试剂(Promega)100uL，测定荧光素酶报告基因的活性。用SpectraMax在全波长模式下读取发光强度。仅由DMSO处理的细胞的光信号强度为阳性对照，无细胞孔的光信号强度为阴性对照，计算各化合物的ICS0的浓度。Colo 205报告基因检测数据汇总于表1。
表1、化合物对Colo205-LUC-TCF/LEF报告基因抑制的IC50值
试验例3：化合物对Wnt突变细胞株(Colo205、H929、HepG2和DU4475)和非Wnt突变细胞株(RKO)的增殖抑制试验
试验中使用的细胞株为Wnt通路持续激活的，且其增殖为Wnt通路依赖型的Colo205、H929、HepG2和DU4475细胞系；而正常情况下Wnt通路不激活，且增殖不依赖于Wnt通路的RKO细胞系作为对照细胞系，判断本发明的化合物对于Wnt依赖的增殖的抑制作用不是由于其它非特异毒性造成的。
将培养于各自的培养基中的Colo205、H929、DU4475、HepG2和RKO细胞株在对数生长期时处理，收集细胞后制备成已知浓度的均匀的细胞悬液，然后向96孔细胞培养板中加入细胞悬液，使每孔中含有1000-4000个细胞。放入5％CO2胞培养箱，37℃培养20-24h。第二天向各细胞培养孔中加入已经完全溶解的，3倍梯度稀释的化合物，使细胞培养孔中的最终最高浓度为10uM，继续培养96h。本试验使用Promega的细胞活性检测试验进行检测，细胞增殖越多，则最终的信号强度越强。检测仪器为SpectraMax，全波长模式。仅加入DMSO的孔作为阳性对照孔，未接种细胞的孔为阴性对照孔，计算各化合物对于Wnt持续激活或增殖依赖的细胞的增殖抑制的IC50值，以及对于Wnt未激活的或增殖不依赖的细胞的增殖抑制的IC50值，评估化合物对于Wnt通路的抑制作用和对于正常细胞的毒性作用(表2)。
表2、化合物对Wnt突变细胞株的增殖抑制的IC50值
ND＝未测试
上述结果表明，本发明化合物对于突变细胞株Colo205、DU4475、NCI-H929 和HepG2具有显著的抑制活性，而对Hela和RKO细胞株基本不具有显著抑制活性，这表明本发明化合物具有显著的Wnt依赖的增殖抑制作用。
试验例4：化合物1对Colo205小鼠Xenograft模型的肿瘤增长抑制试验
本研究用人结肠癌细胞Colo205的BALB/c Nude裸鼠移植瘤模型对对照例l和化合物1的体内抗肿瘤活性进行评价。
雌性BALB/c Nude裸鼠皮下接种人结肠癌细胞Colo205，建立Colo205BALB/c Nude裸鼠移植瘤模型。待肿瘤生长至平均肿瘤体积为80mm3左右后，根据肿瘤体积大小采用随机分组法将荷瘤鼠分为3组：溶剂处理对照组、3mg/kg化合物1组和10mg/kg对照例1组。化合物1和对照例1口服给药，每天给药一次，给药周期14天，每隔一天测量肿瘤体积，Day 14称量体重和测量肿瘤体积(表3和图1)。
表3 ***：与Vehicle阴性对照组相比，P＜0.001。

Claims (18)

  1. 一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
    其中，
    R1、R2各自独立地代表氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、4-8元杂环烷基、卤代4-8元杂环烷基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa，或者R1、R2与和它们相连的碳原子一起形成3-8元环，所述环可以任选地含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
    R3表示(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基，或者R3和R1或者R2一起形成4-7元环，所述环可以任选地含有0个或1个选自O和S的杂原子；
    X表示CR4或者N；
    R4各自独立地表示氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基；
    L表示-O-或者-(CRmRm’)-，其中，Rm、Rm’各自独立地表示氢、(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基，或者Rm、Rm’与和其相连的碳原子形成3-5元环，该环可以包含0个或1个选自O和S的杂原子；
    Cy表示5-12元芳杂环，其任选地含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自选自N、O和S；
    R5表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、-ORa、-卤代ORa、-SRa、-卤代SRa；
    R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa、-(C1-C6)亚烷基CN、-卤代(C1-C6)亚烷基CN、-(C3-C8) 亚环烷基CN、-卤代(C3-C8)亚环烷基CN、-(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-卤代(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-卤代(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRaRa′，其中Ra、Ra’可以与它们相连的N原子一起形成3-8元环，所述环还任意可以有0、1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环可以是单环、双环、桥环或者螺环；
    R7各自独立地表示氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基；
    m、n各自独立地表示0、1或2；
    Ra、Ra’各自独立地表示氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，
    当R6连接于碳原子时，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa、-(C1-C6)亚烷基CN、-卤代(C1-C6)亚烷基CN、-(C3-C8)亚环烷基CN、-卤代(C3-C8)亚环烷基CN、-(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-卤代(C1-C6)亚烷基-NRaRa′、-(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-卤代(C3-C8)亚环烷基-NRaRa′、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRaRa′，其中Ra、Ra’可以与它们相连的N原子一起形成3-8元环，所述环还任意可以有0、1或2个选自N、O和S的杂原子，所述环可以是单环、双环、桥环或者螺环；
    当R6连接于N原子时，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、卤代(C3-C8)杂环烷基、(C2-C6)炔基、卤代(C2-C6)炔基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-卤代(C1-C6)亚烷基ORa、-(C3-C8)亚环烷基ORa、-卤代(C3-C8)亚环烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa、-卤代(C1-C6)亚烷基SRa、-(C3-C8)亚环烷基SRa、-卤代(C3-C8)亚环烷基SRa。
  3. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R6表示卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基。
  4. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R1、R2各自独立地代表氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)亚烷基ORa、-(C1-C6)亚烷基SRa；或者R1、R2与和它们相连的碳原子一起形成3-8元环，所述环可以任选地含有0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子。
  5. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的 盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R3为(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。
  6. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R3为(C1-C6)烷基。
  7. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy为5-6元单环芳杂环，或者Cy为9-10元双环芳杂环。
  8. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或吡咯基。
  9. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R6与L连接于Cy的邻位。
  10. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R5位于R6的间位，且位于L的间位或者对位。
  11. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，X为CR4。
  12. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R4为氢。
  13. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy与R5、R6的连接如下：
  14. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy与R5、R6的连接如下：
  15. 根据前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R6选自：
    其任选地可以被0、1、2、3或者4个选自卤素、-CN、-ORa、-SRa和-NRaRa′的取代基取代。
  16. 一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中所述化合物具有如下结构：
  17. 药物组合物，包含前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，以及任选的药学上可接受的载体。
  18. 权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
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