CN116919996A - 包括益生菌和异麦芽酮糖的产品及生产方法、用途和包装物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及包括益生菌和异麦芽酮糖的产品及生产方法、用途和包装物。提供了一种产品，特别是压缩产品和粉末产品，包括作为活性成分的益生菌活性微生物和作为赋形剂的异麦芽酮糖，以及生产这种产品的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种产品，特别是涉及粉末产品和压缩产品，其包括作为活性成分的益生菌细菌和作为赋形剂的异麦芽酮糖。此外，本发明涉及生产这种产品的方法以及涉及异麦芽酮糖在包括益生菌细菌的产品中作为赋形剂的用途。
背景技术
益生菌被定义为活的微生物，当以足够的量给药时，它会给宿主带来健康益处。益生菌的有益作用可能通过对特定的不需要的生物群的直接拮抗作用从而导致它们的数量减少来介导，通过对这些生物群的代谢的作用或通过对动物或人类宿主的免疫***的一般刺激作用来介导。
已在分类为酵母、真菌和细菌的微生物中鉴定出益生菌微生物。例如，乳酸菌通常被认为可以用作益生菌或“益生菌活性”生物，即可以有益地影响动物或人类宿主的生物。
压缩片剂和粉末制剂是药物组合物自我给药的主要剂型。这两种产品都可以高速生产，并且因此价格低廉，以及消费者习惯并经常优选这些剂型。此外，锭剂和粉末是特别优选的形式，尤其是对于儿童而言，因为吮吸锭剂或给药粉末被认为比吞服片剂更方便。锭剂和粉末也特别适用于给药对口腔微生物区系有益作用的益生菌细菌，比如唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，因为锭剂的吮吸(而不是仅仅吞咽)和给药溶解在口中的粉末，并且因此在口中停留一定时间，使得益生菌细菌在口腔中定殖。
在这种情况下，出于饮食原因和出于牙齿健康考虑，无糖锭剂和粉末产品越来越受到关注。此外，建议的益生菌细菌最低浓度为产品的106CFU/g(Shah(2000),J Dairy Sci83(4):894-907)以提供健康益处，并且因此，需要不断提供健康且对消费者友好的产品，其中含有治疗有效量的活益生菌活性生物。
发明内容
本发明涉及令人惊奇的发现，益生菌活性生物可以用异麦芽酮糖作为赋形剂，特别是作为填充剂来配制，其中该组合物可以通过在压片机中压缩来配制成片剂，特别是锭剂，并且通常配制成粉末产品包装在小袋(sachet)中，同时保留足量的益生菌活性生物。
发明人出人意料地表明，包括益生菌细菌和异麦芽酮糖而不是异麦芽酮糖醇的锭剂具有出乎意料的优异特性。特别地，如可以从实例中得出的，唾液链球菌K12的CFU在异麦芽酮糖锭剂中比在异麦芽酮糖醇锭剂中高得多。尽管使用相同浓度的冻干唾液链球菌K12作为原料，但与含异麦芽酮糖醇的相应锭剂相比，异麦芽酮糖锭剂中存在更多的活菌。此外，异麦芽酮糖锭剂的崩解时间比异麦芽酮糖醇锭剂的崩解时间长，并且因此异麦芽酮糖锭剂在它们崩解前被吮吸比异麦芽酮糖醇锭剂更久，其具有除其他外的优点是口腔益生菌有更多时间在口腔定殖。两种锭剂的脆碎度相当，并且因此都是稳定的。此外，异麦芽酮糖锭剂的平均水分活度低于异麦芽酮糖醇锭剂的水分活度，并且因此异麦芽酮糖锭剂的货架期更长。
关于小袋(囊袋)，即粉末产品，已表明包括作为赋形剂的异麦芽酮糖的小袋与包括麦芽糖糊精的小袋一样储存稳定。
具体而言，如可以从表3中得出的那样，异麦芽酮糖锭剂甚至在储存12个月后仍包括高于106CFU/g的CFU/g量的益生菌，这被认为是提供健康益处的最低浓度(Shah(2000，同上))。类似地，如可以从表7中得出的那样，异麦芽酮糖小袋在储存6个月后包括高于106CFU/g的CFU/g量的益生菌，并且谨慎地期望即使在24个月的储存后，CFU/g量不低于106CFU/g(如已经在相应的麦芽糖糊精小袋所示；参见表8)，因为异麦芽酮糖和麦芽糖糊精小袋在前6个月内CFU/g的降低是相似的。
此外，异麦芽酮糖锭剂的崩解时间比异麦芽酮糖醇锭剂更长，即超过10分钟而不是约5分钟，从而使口腔益生菌在口腔中有效定殖；参见表3、4、5和6。锭剂和小袋还表现出低水分活度，因此它们可以被认为是稳定的并且具有长货架期。对锭剂已测量的低脆碎度表明这些锭剂具有高品质；参见表3至8。
通常，常用赋形剂如果糖和麦芽糖糊精会被糖醇(如异麦芽酮糖醇)取代，以提供无糖锭剂和粉末产品。然而，异麦芽酮糖醇的服用也有缺点，因为例如过度服用可能有泻药作用("604.Isomalt(WHO Food Additives Series 20)"；Retrieved 2017-09-28；以及Bachmann et al.,(1984),Investigations of the metabolic effects of acute dosesof Palatinit(R),Akt.9(1984),65-70)。
异麦芽酮糖的一个优点是——与蔗糖和大多数其他碳水化合物相比——它“对牙齿有益”，因为它不是口腔细菌的重要底物，并且因此异麦芽酮糖在口腔中产生酸太慢而不会促进蛀牙。使用异麦芽酮糖作为生产压缩产品的赋形剂的另一个优点是片剂可以直接压制而不使用粘结剂并且无需如实例中所示的受控造粒。
因此，本发明提供了一种对牙齿有益且对消费者友好的产品，优选压缩产品和粉末产品。特别地，本发明提供至少包括作为活性成分的益生菌细菌和作为赋形剂的异麦芽酮糖的产品，优选压缩产品和粉末产品。在优选的实施方式中，压缩产品是片剂，并且更优选锭剂或咀嚼片剂。产品优选包括乳酸菌，其通常被认为可以用作益生菌或“益生菌活性”生物，即可以有益地影响动物或人类宿主的生物。
在优选的实施方式中，本发明的产品包括链球菌属(Streptococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和/或肠球菌属(Enterococcus)的细菌，或其任何一种的混合物。优选地，本发明的产品包括但不限于选自由以下组成的组的细菌：唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，优选菌株K12或菌株ENT-K12、M18、24SMB、或HA-188，但更优选菌株K12、ENT-K12或M18，最优选分别为菌株K12和ENT-K12，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，优选菌株LGG，干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，优选菌株431，副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，优选菌株LP-33(也称为GMNL-32或GM-080)或菌株GMNL-133，发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)，优选菌株LC40，卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)，优选菌株M247，动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)，优选菌株BB-12，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，优选菌株299v，乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri protectis)和牙菌链球菌(Streptococcus dentisani)，或其任何一种的混合物，优选上述菌株中的两种的混合物。
正如本领域众所周知和多项临床研究表明的那样，益生菌生物具有有益健康的作用，并且甚至可以用于治疗各种疾病；参见例如Wescombe et al.,Future Microbiol.(2012)7(12),1355-1371；Zupancic et al.,Probiotics Antimicrob Proteins(2017)9(2),102-110；Wilcox et al.,Clin Microbiol Infect(2019)25(6),673-680；Marom etal.,Medicine(Baltimore)(2016)95(6),e2695；Clark,Curr Opin Immunol(2020)66,42-49；Bertuccioli et al.,Nutrafoods(2019)2,80-88。因此，本发明进一步涉及该产品用于治疗受试者的以下的用途：耳炎，优选中耳炎；上呼吸道感染，优选扁桃体炎或咽炎；下呼吸道感染，优选支气管炎或肺炎；口腔疾病和炎症，优选龋病、口腔黏膜炎、牙周炎、念珠菌病和/或口腔扁平苔藓；口臭；皮肤病，优选痤疮和/或皮炎；肠胃问题；过敏或免疫疾病，优选过敏性鼻炎或乳腺炎。
此外，该产品可以用于受试者：支持健康的口腔微生物区系、健康的上下呼吸道微生物区系、健康的皮肤、改善体重管理、维持健康的肠道微生物区系、健康的***微生物区系；维持正常消化或支持健康的肠道活动、肠蠕动和/或健康的大便频率、大便黏稠度和/或形状。
本发明进一步涉及一种生产包括益生菌和异麦芽酮糖的产品的方法，其中该方法至少包括将益生菌细菌与异麦芽酮糖混合，任选地与另外赋形剂和/或活性成分混合。用于生产本发明的压缩产品的方法进一步包括混合物的压缩。为保证产品的低水分活度，将赋形剂在压片前进行干燥。此外，在压片过程中，避免了生成过多热量，并且在允许混合物压实但对益生菌生物不致死的压力下进行压制。
本发明的进一步实施方式将由下文的描述、附图和实施例而显而易见。
附图说明
图1：示例性地通过干法压缩制造包括益生菌特别是唾液链球菌K12和异麦芽酮糖的压缩产品的流程图。
图2：包括湿法造粒步骤的示例性地制造包括益生菌特别是唾液链球菌K12和异麦芽酮糖的压缩产品的流程图。
具体实施方式
本发明涉及至少包括作为活性成分的益生菌微生物和作为赋形剂的异麦芽酮糖的产品/组合物。具体而言，本发明人发现了普遍有用的产品形式，优选压缩产品形式或粉末产品形式的益生菌组合物，比如包括活的益生菌活性生物的小袋，及其生产方法。关于压缩产品，发明人发现了一种生产方法，通过该方法可以通过在压片机中对包括益生菌活性生物和作为填充剂的异麦芽酮糖进行干法压缩来生产益生菌片剂剂型。此外，根据本发明进行的实验表明，所述益生菌片剂剂型也可以通过包括湿法造粒步骤的压片来生产。因此，本发明还涉及异麦芽酮糖在产品中作为赋形剂的用途，并且特别是在本发明的压缩产品和粉末产品中的用途。
当结合“产品”或“本发明的产品”描述特征/实施方式/特性时，如果没有另外说明，所述的那些通常涉及相应的组合物并且也适用于压缩产品以及粉末产品。因此，如果没有另外说明，关于“产品”或“本发明的产品”描述的所有特征都是归因于压缩产品和粉末产品的特征。
在一种实施方式中，本发明的产品是压缩产品并且优选是片剂。片剂是固体剂型形式，通常通过单次或多次压缩粉末或颗粒获得。它们可以是包衣的或未包衣的。片剂通常为直立圆形实心圆柱体，其端面为平面或凸面，并且其边缘可以是斜面。它们可能有线条或刻痕(划线)、符号或其他标记。片剂是用于口服给药的单剂量制剂。有些旨于整体吞咽，有些需要咀嚼后吞服，并且有些需要压碎后吞服，有些旨于在服用前溶解或分散在水中，以及有些旨于留在口中，其中一种或多种活性成分被释放。
不同类别的片剂包括：未包衣的片剂；包衣的片剂(包括薄膜衣片和糖衣片)；可溶性片剂；分散片剂；泡腾片剂；咀嚼片剂；用于口腔的片剂(包括舌下和含片片剂)；以及改性释放片剂(modified-release tablet)(包括延迟释放片剂(耐胃/肠溶片剂)和持续释放片剂(延长释放/延时释放片剂))。
用于在口中使用的片剂，比如咀嚼片剂和锭剂，最优选锭剂是受欢迎的递送形式，因为尤其是儿童将锭剂与糖果联系在一起，并且由于通常吮吸片剂比吞服整片片剂更方便，导致对这种产品的高接受度。因此，在优选的实施方式中，本发明的压缩产品是用于口腔的片剂，优选咀嚼片剂或锭剂，最优选锭剂。
咀嚼片剂通常未包衣，旨于在吞咽前咀嚼。用于在口中使用的片剂通常也未包衣，并且它们通常被配制成影响一种或多种活性成分的缓慢释放和局部作用(例如，压缩锭剂)或一种或多种活性成分在舌头下(舌下片剂)或口腔其他部位(口腔)中用于全身作用的释放和吸收。
在另一种实施方式中，本发明的产品是粉末产品，优选口服粉末，即用于口服给药的粉末。口服粉末是由不同程度细粒度的固体、疏松、干燥颗粒组成的制剂。它们含有一种或多种活性物质，有或没有赋形剂，并且如有必要，还含有经批准的着色剂和调味剂。它们通常在水中或与水或其他合适的液体一起给药，或者也可以直接吞服。
异麦芽酮糖是由葡萄糖和果糖组成的双糖类碳水化合物，并且它的味道与蔗糖(食糖)相似，甜度只有蔗糖的一半。葡萄糖和果糖通过α-1,6-糖苷键连接(化学名称：6-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)。异麦芽酮糖，也以商品名帕拉金糖(Palatinose)为人所知，是通过酶促重排(异构化)来自甜菜糖的蔗糖制造的。在欧洲专利0 028 905B1(其内容通过援引并入本文)中，总体描述了异麦芽酮糖在片剂中作为稀释剂的用途以及生产此类片剂的方法。
异麦芽酮糖的一个优点是——与蔗糖和大多数其他碳水化合物相比——它不是口腔细菌的重要底物。因此，异麦芽酮糖在口中的产酸太慢而不会促进蛀牙，并且因此异麦芽酮糖“对牙齿有益”。口(尤其是牙齿上)中的细菌发酵碳水化合物会导致牙菌斑和口腔酸的形成。酸会引发牙齿脱矿质和蛀牙(龋齿)。异麦芽酮糖在很大程度上抵抗口腔细菌的发酵，并且是同类碳水化合物中第一种在牙齿上产生的酸可以忽略不计的碳水化合物，如pH遥测(pH telemetry)所示。证据是确凿的，并且在欧洲食品***(European Food SafetyAuthority)的积极意见后，为美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration inthe USA)和欧洲当局批准的“对牙齿有益”声明提供了依据。此外，本发明的产品被认为是“牙齿友好的”，如通过由Aktion Zahnfreundlich(瑞士)认可的测试机构进行的标准化体内pH遥测测试所确定的。如果一种产品在正常使用条件下对健康人没有显著的致龋和侵蚀潜力，则该产品被认为是“牙齿友好的”。
这对于用于口中的片剂和粉末特别相关，例如本发明的压缩产品和粉末制剂。
使用异麦芽酮糖作为稀释剂生产压缩产品的另一优点是片剂可以被直接压制，无需使用粘结剂，并且也无需受控造粒。下面将进一步详细说明本发明产品的生产方法。
本发明压缩产品的另外有利特征，似乎归因于异麦芽酮糖的存在，是其较长的崩解时间。特别地，本发明的压缩产品比实施例中所示的以异麦芽酮糖醇作为赋形剂的相应片剂具有更长的崩解时间。由于这种崩解时间长，压缩产品在吸吮过程中在口腔中停留更久。当益生菌细菌包括在用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染、口腔疾病和炎症以及口臭或用于支持健康的口腔微生物区系、健康的上下呼吸道的微生物区系的压缩产品中时，这是特别有用的，因为更长的吸吮时间允许益生菌细菌有效地在口腔和呼吸道定殖。在这种上下文中，粉末制剂也非常合适，因为它在口中溶解并在溶解过程中保留在口腔中，因此，它也在口腔中保持足够久以允许定殖。
由于异麦芽酮糖“对牙齿有益”，压缩产品的吸吮时间长和粉末产品在口腔中的分布，分别对牙齿健康没有负面作用，甚至当产品包括益生菌细菌时，益生菌细菌更有效地在胃肠道中起作用，优选使用压缩产品或小袋，因为例如锭剂更是关于糖果的提示而不是关于药物或健康促进剂的提示。此外，对于绝大多数人来说，吮吸片剂或给药粉末比吞服片剂更方便。
因此，在一种实施方式中，本发明的压缩产品的崩解时间超过5分钟，优选在10至30分钟之间，更优选在10至15分钟之间，以及最优选在10至11分钟之间。相比之下，包括异麦芽酮糖醇作为赋形剂的相应片剂具有约5分钟的崩解时间；参见实施例。
此外，尽管相同量的细菌已用于生产压缩产品，但是在包括作为赋形剂的异麦芽酮糖的片剂中活的益生菌活性微生物的量，特别是唾液链球菌的量高于包括异麦芽酮糖醇的相应片剂中的；参见实施例1。因此，本发明的制剂，即在本发明的产品中使用异麦芽酮糖，对益生菌活性微生物的存活具有有益作用。
从实施例1和表3可以得出，在制造包括作为赋形剂的异麦芽酮糖的片剂期间，即在新制备的片剂组合物中，片剂的生存力仅从压缩前的1.30E+10CFU/g和1.04E+10CFU/g分别降低到压缩后直接(即刻)的1.22E+10CFU/g和9.60E+09CFU/g。这对应于在压片期间细胞生存力平均仅下降约7％。因此，在本发明的压缩产品中使用异麦芽酮糖作为赋形剂导致在压片机中的压缩过程中细胞的生存力下降不超过10％，优选不超过8％，并且特别是不超过7％。细胞生存力的降低计算如下：([压缩前1g混合物中存在的活细胞总数]-[新鲜制备的1g片剂组合物中存在的细胞总数])除以[压缩前1g混合物中存在的活细胞总数]，乘以[100％]。
此外，本发明的压缩产品分别具有约70至85N和6至10Kp的硬度(抗压碎性)，这与相应的异麦芽酮糖醇片剂的硬度相当。片剂硬度是破坏片剂所需的力(负荷)。本发明的压缩产品还具有约1.2至1.5％的脆碎度，这与相应的异麦芽酮糖醇片剂的脆碎度相当。脆碎度描述了固体物质在压迫或接触下破碎成更小碎片的趋势。
产品的水分活度对其货架期很重要。特别地，低水分活度确保益生菌细菌的高存活率，这对于本发明产品的有效性是重要的。本发明的压缩产品压缩后直接(即刻)的水分活度在约0.1至0.2之间，优选在0.11至0.15之间，平均为约0.14，并且随时间稍微增加。相应的异麦芽酮糖醇产品的水分活度更高，这可以从实施例中得出。本发明的粉末产品在生产后的水分活度在约0.12至0.13之间，因此两种产品都具有高的货架期。因此，本发明的产品生产后的水分活度在0.11至0.15之间。
国际益生菌和益生元科学协会(The International Scientific Associationfor Probiotics and Prebiotics)将“益生菌”定义为“活的微生物，当给药足够的量时，会给宿主带来健康益处”。这些微生物主要由细菌组成，但也包括酵母，天然存在于发酵食物中，以及可以添加到其他食物产品中，并可作为膳食补充剂使用，如本发明的产品。原则上，任何益生菌菌株都可以配制在本发明的产品中。主要针对以下属的特定益生菌菌株证明了健康益处：气球菌属(Aerococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)、肠球菌属(Enterococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、微球菌属(Micrococcus)、片球菌属(Pediococcus)、消化链球菌(Peptostreptococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)和魏斯氏菌属(Weissella)。因此，本发明的产品，特别是压缩产品和粉末产品，优选包括那些属中的任何一种或其混合物的物种。
可配制在本发明产品中的常见微生物包括但不限于以下：
乳酸菌：属，乳杆菌属的种(Lactobacilli spp.)；物种：嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(L.alimentarius)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)、纤维二糖乳杆菌(L.cellobiosus)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、德氏乳杆菌属的种保加利亚菌(L.delbrueckii spp.bulgaris)、德氏乳杆菌属的种乳酸菌(L.delbrueckii spp.lactis)、香肠乳杆菌(L.farciminus)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、鸡乳杆菌(L.gallinarum)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、副干酪乳杆菌(L.paracasei)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sake)、唾液乳杆菌(L.salivarius)；属：链球菌属的种(Streptococcus spp.)，物种：唾液链球菌的种(Streptococcus salivaris spp.)、唾液链球菌(S.salivarius)(例如K12或ENT-K12)、牙菌链球菌(S.dentisani)、粪肠链球菌(S.faecalis)、屎肠链球菌(S.faecium)；属：乳球菌属的种(Lactococcus ssp.)，物种：乳酸乳球菌乳脂亚种(L.lactis cremoris)、乳酸乳球菌(L.lactis)；属：明串珠菌属(Leuconostoc)，物种：肠膜明串珠菌(Lc.mesenteroides)；和属：片球菌属的种(Pediococcus spp.)，物种：戊糖片球菌(P.pentosaceus)、乳酸片球菌(P.acidilactici)。
双歧杆菌(Bifidobacteria)：属：双歧杆菌属的种(Bifidobacterium spp.)，物种：青春双歧杆菌(B.adolescentis)、动物双歧杆菌(B.Animalis)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、短双歧杆菌(B.breve)、精华双歧杆菌(B.essensis)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、侧孢双歧杆菌(B.laterosporum)、嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)、长双歧杆菌(B.longum)。
丙酸杆菌属(Propionibacteria)：属：丙酸杆菌属的种(Propionibacteriumspp.)，物种：产丙酸丙酸杆菌(P.acidipropionici)、费氏丙酸杆菌(P.freudenreichii)、詹氏丙酸杆菌(P.jensenii)、特恩氏丙酸杆菌(P.thoenii)。
肠杆菌(Enterobacteria)：属：肠杆菌属的种(Enterococcus spp.)，物种：粪肠杆菌(E.fecalis)、屎肠杆菌(E.faecium)。坚忍肠球菌(E.durans)。
孢子形成细菌：属：芽孢杆菌属的种(Bacillus spp.)，物种：嗜碱芽孢杆菌(B.alcolophilus)、蜡样芽孢杆菌(B.cereus)、克劳氏芽孢杆菌(B.clausii)、凝结芽孢杆菌(B.coagulans)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)。
其他细菌：属：大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，物种：大肠杆菌(E.coli)；属：芽孢乳杆菌属的种(Sporolactobacillus spp.)物种：菊糖芽孢乳杆菌(S.inulinus)。
酵母：属：酵母属的种(Saccharomyces spp.)，物种：酿酒酵母(布拉氏)(S.cerevisae(boulardii))；从印度尼西亚的荔枝果实中分离出来的，也已经被接受并用作益生菌。
在优选的实施方式中，本发明的产品包括乳酸菌或双歧杆菌，优选上述的那些。如本文所用，术语“乳酸菌”是指革兰氏阳性、微需氧或厌氧细菌，其发酵糖并产生酸，包括作为主要产生的酸的乳酸、乙酸、甲酸和丙酸。特别优选乳酸菌。
在特别优选的实施方式中，益生菌细菌选自由以下组成的组：唾液链球菌，优选菌株K12(DSM 13084；BAA-1024)、ENT-K12(DSM 34540)、24SMB(DSM 23307)、M18(ATCC BAA-2593；DSM 14685)、或HA-188，但更优选菌株K12或M18，并且最优选分别为菌株K12和ENT-K12，鼠李糖乳杆菌，优选菌株LGG(ATCC 53103；US4,839,28)，干酪乳杆菌，优选菌株431(ATCC 55544)，副干酪乳杆菌，优选菌株LP-33(也称为GMNL-32或GM-080；CCTCC M204012，US 6,994,848 B2)或菌株GMNL-133(CCTCC M 2011331，EP 2 581 461 B1)，发酵乳杆菌，优选菌株LC40(CECT5716,US 7,468,270 B2)，卷曲乳杆菌，优选菌株M247(LMG P-23257，EP 1 930 018 A1)，动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalissubsp.Lactis)，优选菌株BB-12(DSM 15954，EP 2 990 045 B1)，植物乳杆菌，优选菌株299v(DSM 9843)，乳酸乳球菌(Zamfir et al.2016Int J Food Sci Technol,51,2164–2170)，粪肠球菌(DSM 16440)、罗伊氏乳杆菌(DSM 17938)；牙菌链球菌(CECT7746)，和/或其任何组合。
以“DSM”开头的登录号表示该菌株保藏于德国微生物菌种保藏中心(DeutscheSammlung von Mikroorganismen Und Zellkulturen GmbH)(DSMZ)，德国布伦瑞克D-38124，马斯克罗德·韦格lb(Mascheroder Weg lb,D-38124Braunschweig,GERMANY)；以“ATCC”开头的号码表示该菌株保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)(ATCC)，美国弗吉尼亚州马纳萨斯市1549号邮政信箱，邮编：20108(P.O.Box1549,Manassas,VA 20108,USA)；以“CCTCC”开头的号码表示该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心(China Center for Type Culture Collection)(CCTCC)，中国，武汉，武汉大学生命科学学院，430072；以“CETC”开头的号码表示该菌株保藏于西班牙标准作物收藏(Colecciónde Cultivos Tipo)(CECT),瓦伦西亚大学科学园CUE 3号楼，奥古斯丁·埃斯卡迪诺教授，46980帕特纳(Edificio 3CUE,Parc Cientific Universitat deValencia,Catedrático Augustín Escardino 9,46980Paterna)(瓦伦西亚(Valencia))；以“LMG”开头的号码表示该菌株保藏在BCCM/LMG细菌收集，根特大学微生物实验室，K.L.Ledeganckstraat 35，B-9000根特，比利时(BCCM/LMG Bacteria Collection,Laboratorium voor Microbiologie,Ghent University,K.L.Ledeganckstraat 35,B-9000Ghent,Belgium)。
在一种优选的实施方式中，菌株是唾液链球菌K12，其可在美国典型培养物保藏中心(ATCC)，美国弗吉尼亚州马纳萨斯市1549号邮政信箱，邮编：20108(P.O.Box 1549,Manassas,VA20108,USA)，以BAA-1024的登录号为公众获得。
在一种优选的实施方式中，该菌株是唾液链球菌ENT-K12，其与唾液链球菌K12在遗传上相同，以及已经保藏在莱布尼茨研究所DSMZ德国微生物和细胞培养物保藏中心股份有限公司(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH),Inhoffenstraβe 7B,38124Braunschweig,德国，并指定登录号DSM34540(保藏日期：2023年2月22日)。保藏者是Probionet GmbH,Schützenstrasse 380,9100Herisau,瑞士。
然而，本发明不限于这些上述特定微生物。本领域技术人员识别可用于根据本发明的产品的那些微生物。本发明的非常重要的实施方式是组合两种或更多种上述益生菌活性生物，诸如例如包括具有益生菌活性的乳杆菌物种和具有益生菌活性的链球菌物种的制剂。
本发明的产品优选包括以下益生菌活性生物：
·唾液链球菌，优选K12、ENT-K12或M18
·鼠李糖乳杆菌，优选菌株LGG
·干酪乳杆菌，优选菌株431
·副干酪乳杆菌，优选菌株LP-33和/或GMNL-133
·发酵乳杆菌，优选菌株LC40
·卷曲乳杆菌，优选菌株M247
·植物乳杆菌，优选菌株299v
·动物双歧杆菌乳亚种，优选菌株BB-12
·乳酸乳球菌
·唾液链球菌和鼠李糖乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和鼠李糖乳杆菌菌株LGG；
·唾液链球菌和干酪乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和干酪乳杆菌431；
·唾液链球菌和发酵乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和发酵乳杆菌菌株LC40；
·唾液链球菌和卷曲乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和卷曲乳杆菌菌株M247；
·唾液链球菌和植物乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和植物乳杆菌菌株299v；
·唾液链球菌和动物双歧杆菌乳亚种，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和动物双歧杆菌乳亚种菌株BB-12；
·唾液链球菌和乳酸乳球菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和乳酸乳球菌；
·唾液链球菌和副干酪乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和副干酪乳杆菌菌株LP-33；
·唾液链球菌和副干酪乳杆菌，优选唾液链球菌K12或ENT-K12和副干酪乳杆菌菌株GMNL-133。
在一种实施方式中，包括唾液链球菌菌株的任何上述组合包括唾液链球菌K12。
在一种实施方式中，包括唾液链球菌菌株的任何上述组合包括唾液链球菌ENT-K12。
当然，任何其他上述菌株和/或三种、四种或更多种上述菌株的组合也是可能的并且包括在内的。
除了益生菌微生物和异麦芽酮糖之外，本发明的产品在一种实施方式中包括一种或多种另外赋形剂和/或活性成分。
另外活性成分可以是支持和/或增强免疫***的化合物，比如维生素和矿物质。这些包括但不限于维生素A、维生素D3、维生素B6、维生素C、叶酸、维生素B12、铁、锌、铜、硒及其组合。在优选的实施方式中，另外活性成分是维生素D3(胆钙化醇)，例如以预混物的形式。
优选存在于本发明的粉末产品中的另外活性成分是低聚果糖(FOS)。FOS是低聚果聚糖，并且具有许多有趣的特性，包括低甜度；它们也不含卡路里，不致龋，以及被认为是可溶性膳食纤维。此外，FOS具有重要的有益生理作用，诸如益生元作用、改善矿物质吸收和降低血清胆固醇、三酰甘油和磷脂的水平。此外，FOS具有GRAS状态(通常认为安全的是美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)(FDA)指定添加到食品中的化学品或物质被专家认为是安全的)。
赋形剂有助于和/或对制备固体剂型是必须的。它们广泛涉及混合物的流动特性、片剂制备中的压缩特性、平滑崩解的崩解特性、粉末粘附在片剂压缩冲头表面导致片剂表面缺陷的粘附特性、在压缩过程中将片剂的上部分从帽形状中剥离的加帽，将片剂以分层方式剥离的层压，以及用于增强片剂硬度的粘合特性。
赋形剂包括填充剂、稀释剂、载体、粘结剂、润滑剂/抗结块剂、崩解剂、防腐剂、色素或调味剂。赋形剂优选是药学上可接受的和/或人类服用可接受的。
适用于给药活益生菌微生物的可接受的载体/填充剂是本领域技术人员众所周知的；参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Gennaro,ed.,1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.，其通过援引并入本文。优选地，载体/填充剂是药学上可接受的载体/填充剂和/或人类服用可接受的载体/填充剂。适用于本发明压缩产品中益生菌活性微生物的可接受的载体/填充剂通常是本领域已知的固体载体，包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；纤维素；滑石；糖类诸如果糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖；糖替代物，诸如异麦芽酮糖醇；淀粉；麦芽糖糊精；面粉；(果糖-)低聚糖和脱脂奶，以及类似的可食用粉末，但不限于此。
例如，典型的稀释剂是：淀粉；乳糖；甘露醇；高岭土；磷酸钙或硫酸钙；无机盐诸如氯化钠；以及如上所述的粉末糖和糖替代物或纤维素。
典型的粘结剂包括淀粉；明胶；糖类诸如乳糖、果糖和葡萄糖；等等。天然和合成胶也很方便，包括***胶；藻酸盐；槐豆胶；甲基纤维素，例如，羟丙基甲基纤维素(HMPC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)黄芪胶；PVP K-30；PVP K-25；黄原胶；等等。聚乙二醇(PEG 4000或PEG6000)；乙基纤维素；和蜡以及和/>DIS也可以用作粘结剂。
为在配制过程中防止粘连和防止结块形成的润滑剂和抗结块剂包括光滑的固体诸如滑石、二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酸、氢化植物油、大米提取物共混物，例如LUB，特别是/>F clear290.02LUB，燕麦纤维共混物，例如/>F200.28LUB，马铃薯淀粉、***胶、/>FLO、/>二氧化硅、磷酸三钙和稻壳，例如/>或/>FLO。
崩解剂是在润湿时溶胀以分解组合物并释放唾液链球菌或提取物的物质。崩解剂包括淀粉；黏土；纤维素；藻胶和树胶；更特别是玉米和马铃薯淀粉；甲基纤维素；琼脂；膨润土；木质纤维素；阳离子交换树脂；海藻酸；瓜尔胶；柑橘渣；羧甲基纤维素；粉状海绵；二氧化硅；和月桂醇硫酸酯钠。
加香剂(aromatizing agent)是本领域技术人员已知的，并且可以是给压缩产品带来良好(或至少不同味道)的任何种类。这些调味剂包括但不限于草莓、薄荷、橙子、香蕉、西番莲、可可、薄荷醇、柚子、柠檬和/或它们的组合，优选西番莲、可可和薄荷醇；柚子和薄荷；橙子和薄荷。
原则上可以生产仅包括活性成分的粉末制剂，本文是益生菌，但优选地，类似于上面提到的压缩产品，存在赋形剂，特别是，例如上面提到的那些，即载体、润滑剂、抗结块剂、崩解剂、防腐剂、色素和/或调味剂。赋形剂优选是药学上可接受的和/或人类服用可接受的。
在一种实施方式中，本发明的压缩产品进一步包括润滑剂/抗结块剂和任选的调味剂。这尤其涉及通过干法压缩生产的压缩产品。在一种实施方式中，本发明的压缩产品进一步包括润滑剂/抗结块剂和粘结剂以及任选的调味剂。这尤其涉及通过包括湿法造粒步骤的压缩生产的压缩产品。在一种实施方式中，本发明的粉末产品不包括任何另外赋形剂，但任选地进一步包括抗结块剂或调味剂。在一种实施方式中，本发明的粉末产品不包括任何另外赋形剂，但任选地进一步包括抗结块剂和调味剂。
为了获得本发明的产品的甜味，压缩产品，特别是片剂和粉末产品进一步包括甜菊糖。甜菊糖是源自植物物种甜叶菊叶子(Stevia rebaudiana)的天然甜味剂和糖替代物。因此，在一种实施方式中，本发明的产品进一步包括天然甜味剂，优选甜菊糖。
近年来，随着消费者对健康和天然食品的兴趣增加，食品工业中使用天然添加剂代替合成添加剂的情况逐渐增多，糖替代物的使用也逐渐增加。特别是医药品和健康功能食品，生产过程中的安全性和环境友好性因素被认为是重要的，并且因此正在开发许多含有天然成分的产品并且其市场规模也在增加。
因此，在优选的实施方式中，本发明的产品不包括糖，而仅包括糖替代物异麦芽酮糖和任选地(特别是在粉末产品的情况下)FOS，以及进一步任选地天然甜味剂甜菊糖。此外，在一种实施方式中，该产品，特别是本发明的压缩产品，确实包括尽可能少的添加剂，并且因此，仅进一步包括(除了异麦芽酮糖和益生菌细菌之外)作为赋形剂的润滑剂/抗结块剂，但不包括其他赋形剂比如粘结剂或崩解剂，或者甚至不包括另外赋形剂。特别地，在一种实施方式中，本发明的压缩产品仅进一步包括作为赋形剂的润滑剂/抗结块剂，而不包括其他赋形剂比如粘结剂或崩解剂。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品确实包括尽可能少的添加剂，并且因此仅进一步包括(除了异麦芽酮糖和益生菌细菌之外)润滑剂/抗结块剂和粘结剂作为赋形剂，但没有其他赋形剂比如崩解剂。
在一种实施方式中，包括益生菌细菌、异麦芽酮糖和任选地FOS的本发明的粉末产品不包括任何另外赋形剂，但可以任选包括作为赋形剂的抗结块剂，这对于海外业务尤其重要，尤其是在空运期间。
然而，本发明的产品可包括加香剂，优选天然调味剂和任选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
在优选的实施方式中，包括在本发明的产品中的润滑剂/抗结块剂是硬脂酸镁，或天然替代物。天然润滑剂是本领域已知的并且例如是WO 2013/165131A1中描述的含有粗脂肪的豆粉，大米提取物共混物，例如产品或产品/>LUB(F clear 290.02LUB,Biogrund GmbH,Huenstetten,德国)，燕麦纤维共混物，例如产品/>LUB(/>F 200.28LUB,Biogrund GmbH,Huenstetten,德国)或其他产品，如马铃薯淀粉或***胶。在另一种优选实施方式中，本发明产品中包括的润滑剂/抗结块剂是二氧化硅或磷酸三钙或天然替代物。天然抗结块剂也是本领域已知的，并且例如是粉末状纤维素，如/>天然马铃薯淀粉、菊糖、大米纤维或稻壳，例如/>或/>FLO。在另一种优选实施方式中，包括在本发明产品中的粘结剂是HMPC或天然替代物。天然粘结剂例如是/>DIS、或预糊化玉米淀粉。
在优选的实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括上面列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，分别优选唾液链球菌K12和ENT-K12，或唾液链球菌M18和乳杆菌菌株，特别是唾液链球菌K12和鼠李糖乳杆菌LGG，或唾液链球菌K12和干酪乳杆菌431，或唾液链球菌ENT-K12和鼠李糖乳杆菌LGG，或唾液链球菌ENT-K12和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖、硬脂酸镁和优选选自上述那些的调味剂，最优选草莓调味剂。或者，将硬脂酸镁替换为天然润滑剂/抗结块剂，优选替换为燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品F 200.28LUB，或替换为大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品/>Fclear 290.02LUB，或/>马铃薯淀粉、***胶中的任何一种，或替换为稻壳，比如/>或/>FLO，但最优选在本发明的压缩产品中替换为大米提取物共混物。
因此，在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在另一种优选实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，硬脂酸镁，HMPC和调味剂优选选自上述的那些，最优选草莓调味剂，以及任选地但优选地天然甜味剂，如甜菊糖。或者，将硬脂酸镁替换为天然润滑剂/抗结块剂，优选替换为燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品F 200.28LUB，或替换为大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品/>F clear290.02LUB，或大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品/>或马铃薯淀粉、***胶中的任何一种，或替换为稻壳，比如或/>FLO，但最优选在本发明的压缩产品中替换为大米提取物共混物。
因此，在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品HMPC、以及上述提及的调味剂。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，HMPC，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，HMPC，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，硬脂酸镁，天然粘结剂，比如胶纤维共混物，优选以及上述提及的调味剂，优选草莓调味剂，以及任选地，但优选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，硬脂酸镁，天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选DIS，上述提及的调味剂，优选草莓调味剂，以及任选地，但优选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，硬脂酸镁，天然粘结剂比如，优选预糊化玉米淀粉，和上述提及的调味剂，优选草莓调味剂，以及任选地但优选地天然甜味剂，如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB、天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB、天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选DIS，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB、天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选DIS，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB、天然粘结剂比如胶纤维共混物，优选DIS，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油，例如产品天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，大米提取物共混物，优选包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是压缩产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，燕麦纤维共混物，优选包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油，例如产品LUB，天然粘结剂，优选预糊化玉米淀粉，以及上述调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地，但优选天然甜味剂，比如甜菊糖。
在另一种优选实施方式中，本发明的产品，特别是粉末产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，FOS，二氧化硅和调味剂优选选自上述的那些，最优选草莓调味剂。或者，用磷酸三钙代替二氧化硅。或者，将二氧化硅和磷酸三钙分别替换为天然抗结块剂，优选稻壳，例如本发明的粉末产品中的产品或FLO。
因此，在一种实施方式中，本发明的产品，特别是粉末产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，FOS，稻壳，优选以及上述提及的调味剂，优选草莓调味剂，以及任选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
在一种实施方式中，本发明的产品，特别是粉末产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，FOS，稻壳，优选FLO、以及上述提及的调味剂，优选草莓调味剂，以及任选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
在另一种优选实施方式中，本发明的产品，特别是粉末产品包括以上列出的任何一种益生菌细菌或益生菌细菌的组合，优选分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及乳杆菌菌株，特别地分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及鼠李糖乳杆菌LGG，或分别为唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，和干酪乳杆菌431，以及异麦芽酮糖，FOS，和调味剂优选选自上述的那些，最优选草莓调味剂，以及任选地天然甜味剂，比如甜菊糖。
LUB、/>FLO和/>DIS分别是天然赋形剂，即天然润滑剂、抗结块剂和粘结剂。它们由天然有机成分组成，并且不包括例如二氧化硅或硬脂酸镁，并且因此适用于“清洁标签”产品。例如，/>是大米提取物共混物，以及包括大米提取物、稻壳、***胶和葵花籽油。/>是大米浓缩物(大米中的二氧化硅浓缩物)，并且包括稻壳。/>是胶纤维共混物，并且包括瓜尔胶、***胶、龙舌兰纤维、稻壳和龙舌兰糖浆。/>LUB有两种变体可获得，即包括大米提取物、微晶纤维素和精炼葵花籽油，或包括燕麦纤维、微晶纤维素和精炼葵花籽油。
任选地，可以使用一种或多种另外活性成分，例如上面提到的那些维生素和矿物质。在优选的实施方式中，维生素D3(胆钙化醇)用作另外活性成分。维生素D3可以以维生素D3预混物的形式配制成产品，其包括2.5μg/mg维生素D3。在一种实施方式中，本发明的产品包括4至10μg维生素D3，即胆钙化醇。特别地，压缩产品优选包括5至10μg维生素D3和粉末产品包括4至6μg维生素D3。
一种或多种赋形剂和一种或多种活性成分的含量可以变化，并且本领域技术人员知道如何适当地混合成分以生产具有所需特性的产品，即压缩产品的特性如上述关于CFU量、水分活度、崩解时间、平均质量、抗压碎性和/或脆碎度的描述，以及关于CFU量和水分活度的粉末产品的特性。
本发明的产品的重量至少足以配制5mg的益生菌活性生物，优选配制至少30mg的益生菌微生物，并且重量仅足以使其仍然便于给药，即分别为吮吸压缩产品和给药粉末产品。产品的重量可以为约100mg至约2000mg，其中压缩产品的重量优选为约500mg至约1000mg，粉末产品的重量优选为500mg至1500mg。优选地，本发明的压缩产品重约800mg±10mg并且粉末产品重约1500mg。
异麦芽酮糖占本发明产品的至少10％和最多97％。优选地，异麦芽酮糖的量在50％至97％之间，更优选地在58％至96％之间。
在一种实施方式中，本发明的压缩产品包括至少10％和最多97％的异麦芽酮糖。优选地，异麦芽酮糖的量在压缩产品的80％至97％之间，更优选地在82％至92％之间，更优选地是82.8％、83.2％、85.3％、85.7％、90.2％、90.6％、91.4％、91.5％，或91.9％。假设本发明的压缩产品重量为810mg，该压缩产品包括在81mg至786mg之间的异麦芽酮糖，优选在648mg至786mg之间，更优选在664mg至745mg之间，更优选是约670mg、674mg、691mg、694mg、731mg、734mg、740mg、741mg或744mg异麦芽酮糖。
在另一种实施方式中，异麦芽酮糖占本发明粉末产品的至少10％和最多97％。优选地，异麦芽酮糖的量在50％至97％之间，更优选在58％至96％之间。特别地，异麦芽酮糖的量在58％至64％之间，并且最优选地是58％、60％、62％、63％或64％(如果FOS额外存在于粉末产品中)，或在92％至96％之间，以及最优选地是90％、92％、94％、95％或96％(如果粉末产品中不存在FOS)。假设本发明的粉末产品重量为1500mg，则该产品包括在150mg至1455mg之间的异麦芽酮糖，优选在750mg至1455mg之间，更优选在870mg至1450mg之间。特别地，在1500mg产品中异麦芽酮糖的量在870mg至970mg之间，最优选是875mg、895mg、935mg、945mg、955mg或965mg(如果FOS额外存在于粉末产品中)，或在1350mg至1450mg之间，最优选是1355mg、1375mg、1415mg、1425mg、1435mg、1445mg(如果粉末产品中不存在FOS)。
益生菌微生物占本发明产品的至少0.3％和最多20％。本发明的产品优选包括在5mg至160mg之间的益生菌细菌，更优选在30mg至120mg之间，最优选是40mg、50mg、60mg、100mg或120mg。
关于压缩产品，益生菌微生物占本发明的压缩产品的至少0.6％和最多20％。优选地，益生菌微生物的含量在3％至15％之间，更优选是约6.2％、7.4％、12.3％或14.8％。压缩产品包括在5mg至160mg之间的益生菌细菌，优选在30mg至120mg之间，更优选是40mg、50mg、60mg、100mg或120mg。关于粉末产品，益生菌微生物占粉末产品的至少0.3％至11％。优选地，益生菌微生物的含量在2％至8％之间，更优选是约3％(2.7或3.3％)、4％、7％(6.6％)或8％。粉末产品包括在5mg至160mg之间的益生菌细菌，优选在30mg至120mg之间，更优选是40mg、50mg、60mg、100mg或120mg。
例如，本发明的产品，特别是本发明的压缩产品和粉末产品，包括共计100mg或120mg的副干酪乳杆菌，或者菌株LP-33或GMNL-133单独每一种100mg或120mg或者两种菌株的组合100mg或120mg；或分别为50mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12；或40mg的唾液链球菌M18；或分别为30mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及30mg的鼠李糖乳杆菌LGG；或分别为30mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及30mg的干酪乳杆菌431；或分别为30mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及30mg的动物双歧杆菌乳亚种BB-12；或分别为20mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，20mg的鼠李糖乳杆菌LGG和20mg的动物双歧杆菌乳亚种BB-12；或分别为20mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，20mg的干酪乳杆菌和20mg动物双歧杆菌乳亚种BB-12；或分别为50mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及50mg的副干酪乳杆菌LP-33；或分别为50mg的唾液链球菌K12和唾液链球菌ENT-K12，以及50mg的副干酪乳杆菌GMNL-133。
应当理解，有用的益生菌活性生物可以是上述生物之一的基因修饰菌株。本文所用的术语“基因修饰”表示对编码基因的DNA序列的任何修饰和调节基因表达的序列的修饰。因此，基因修饰可以基于微生物突变体的构建或选择，或者可以基于重组DNA技术。
如本文所用，术语“突变体”由该术语的常规含义组成，即它是指通过将微生物菌株经受任何常规使用的诱变处理而获得的菌株，包括用化学诱变剂诸如甲磺酸乙酯(EMS)或N-甲基-N'-硝基-N-硝基胍(NTG)、UV光，或基于所需特征诸如抗生素和/或胃酸耐药性而选择的自发发生的突变体。也可以通过随机诱变或通过选择自发发生的突变体来选择根据本发明的有用的基因修饰生物，即不使用重组DNA技术。上述生物的突变体也可以通过重组DNA技术提供，包括定点诱变、PCR技术和其他体外或体内修饰和DNA序列***。
本发明的产品优选包括105、106、109或甚至1011CFU/g。在优选的实施方式中，本发明的产品包括在5×109至10×109CFU之间的益生菌微生物。这将通过在生产本发明的产品时使用约40mg至120mg的益生菌菌株来获得。
关于另外赋形剂和活性成分，本发明的压缩产品在优选实施方式中包括1％(约8mg)硬脂酸镁以及其如上文限定的天然替代物，例如大米提取物共混物，优选LUB，分别地，1％(约8mg)加香剂，优选草莓调味剂，以及0.4％的维生素和/或矿物质，优选5-10μg维生素D3(胆钙化醇)，其可以例如以预混物的形式提供(0.4％)，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3。所述压缩产品优选通过干法压缩生产。
关于另外赋形剂和活性成分，本发明的压缩产品在另一种优选实施方式中包括1％(约8mg)硬脂酸镁以及其如上文限定的天然替代物，例如大米提取物共混物，优选LUB，分别地，1％(约8mg)加香剂，优选草莓调味剂，0.1％(约0.74mg)HMPC，以及0.4％的维生素和/或矿物质，优选5-10μg维生素D3(胆钙化醇)，其可以例如以预混物的形式提供(0.4％)，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3。所述压缩产品优选通过包括湿法造粒步骤的压缩来生产。
关于另外赋形剂和活性成分，本发明的压缩产品在另一种优选实施方式中包括1％(约8mg)硬脂酸镁以及优选地其如上文限定的天然替代物，例如大米提取物共混物，优选LUB，分别地，1％(约8mg)加香剂，优选草莓调味剂，0.9％(约7.42mg)预糊化玉米淀粉、0.04％(约0.32mg)的天然甜味剂，优选甜菊糖，以及0.25％的维生素和/或矿物质，优选5-10μg维生素D3(胆钙化醇)，其可以例如以预混物的形式提供(0.4％)，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3。所述压缩产品优选通过包括湿法造粒步骤的压缩来生产。
示例性压缩产品包括如在表2A、2B和2C中所示的成分。
表2A：示例性异麦芽酮糖/益生菌片剂的成分。
表2B：示例性异麦芽酮糖/益生菌片剂的成分。
表2C：示例性异麦芽酮糖/益生菌片剂的成分。
当然，可以将硬脂酸镁替换为天然润滑剂/抗结块剂，比如大米提取物共混物，例如产品或产品/>LUB(/>F clear290.02LUB,Biogrund GmbH,Huenstetten,德国)，燕麦纤维共混物，例如产品/>LUB(F 200.28LUB,Biogrund GmbH,Huenstetten,德国))或另外产品，比如马铃薯淀粉，或***胶，粉末状纤维素，比如/>天然马铃薯淀粉、菊糖、大米纤维或稻壳，例如/>或/>FLO，但优选替换为大米提取物共混物，优选替换为/>LUB和/或可以将HMPC替换为天然粘结剂，比如/>DIS、或优选地预糊化玉米淀粉。此外，可以将/>LUB和/或预糊化玉米淀粉替换为其他天然润滑剂/粘结剂，比如上述提及的那些润滑剂/粘结剂。
本发明的压缩产品也可以包括二氧化硅，但也可以被替换为天然抗结块剂，比如稻壳，例如FLO，或/>优选地，压缩产品不包括硬脂酸镁和二氧化硅，而是包括大米提取物共混物。
如果压缩产品中包括更多的益生菌微生物，则异麦芽酮糖的量将减少，使得压缩产品的重量仍约为810mg。如果压缩产品中包括的益生菌微生物更少，则异麦芽酮糖的量将增加，使得压缩产品的重量仍然为约810mg。如果本发明的压缩产品包括或多或少的维生素D3，或任何其他上述维生素和/或矿物质，或如果维生素D3(或任何其他上述维生素和/或矿物质)被完全省略，那么异麦芽酮糖的量将被相应地调整。
在最优选的实施方式中，本发明的压缩产品具有表2C中列出的成分。
关于另外赋形剂和活性成分，本发明的粉末产品在优选实施方式中分别包括1％(15mg)二氧化硅、磷酸三钙和0.67％(10mg)加香剂，优选草莓调味剂，和0.2％的维生素和/或矿物质，优选5-10μg，更优选4-6μg的维生素D3(胆钙化醇)，其可以例如以预混物(0.2％)的形式提供，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3。在一种实施方式中，该粉末产品进一步包括FOS(32％，480mg)。
示例性粉末产品包括如在表2D中所示的成分。
表2D：示例性异麦芽酮糖/益生菌粉末的成分。
当然，可以将二氧化硅替换为磷酸三钙或天然抗结块剂，比如稻壳或如上所述的/>FLO，并且也可以被完全省略。
如果粉末产品中包括更多的益生菌微生物，异麦芽酮糖的量将减少，使得产品仍然重约1500mg。如果粉末产品中包括的益生菌微生物更少，则异麦芽酮糖的量将增加，使得产品仍然重约1500mg。如果本发明的粉末产品进一步包括上述任何维生素和/或矿物质，优选维生素D3(优选终浓度为4至6μg)，异麦芽酮糖的量将被相应地调整。
本发明进一步涉及包括本发明产品的包装物。优选地，本发明进一步涉及包括本发明的压缩产品的包装物，例如容器，即瓶或泡罩包装。
粉末产品以单剂量或多剂量制剂存在于合适的容器中。将多剂量口服粉末装入合适的散装容器中，诸如广口玻璃瓶。它们需要提供能够递送规定量的测量设备。由于难以精确测量此类制剂的单次剂量，因此成分通常是相对无毒的大剂量药物。单剂量粉末的每剂量都封装在单独的容器中，例如小袋或小瓶(vial)。优选地，本发明的粉末产品封装在小袋中。因此，本发明还涉及一种包括本发明的粉末产品的包装物，例如容器，即瓶或玻璃瓶，小袋或小瓶，优选小袋。
如上所述，益生菌被定义为活的微生物，当以足够的量给药时，它会给宿主带来健康益处。益生菌的有益作用可能通过对特定的不需要的生物群的直接拮抗作用从而导致它们的数量减少来介导，通过对这些生物群的代谢的作用或通过对动物或人类宿主的免疫***的一般刺激作用来介导。因此，本发明涉及该产品用于在减少例如在口腔、呼吸道、胃肠道和***或皮肤中病原体感染发生中的用途。因此，本发明产品可以用于受试者：支持健康的口腔微生物区系、健康的上下呼吸道微生物区系、健康的皮肤、改善体重管理、维持健康的肠道微生物区系、健康的***微生物区系；维持正常消化或支持健康的肠道活动、肠蠕动和/或健康的大便频率、大便黏稠度和/或形状。
在本上下文中，表达“减少感染的发生”表明，与未使用本发明的压缩产品治疗的人或动物受试者相比，由病原体的存在引起的上述感染或症状的发生的频率降低或严重程度降低。在本上下文中，治疗也被解释为除了治愈之外还包括防控或预防。
本发明还涉及一种用于减少例如在口腔、呼吸道、胃肠道和***或皮肤中病原体感染发生的方法，其中该方法包括将根据本发明的产品向受试者给药，优选以压缩产品的形式，其中压缩产品是片剂，优选咀嚼片剂或锭剂并且口服给药，或以粉末产品的形式，其中粉末产品包括在小袋中并且是口服给药。因此，本发明涉及一种方法，所述方法可以通过向受试者给药根据本发明的产品，用于支持健康的口腔微生物区系、健康的上下呼吸道微生物区系、健康的皮肤、改善体重管理、维持健康的肠道微生物区系、健康的***微生物区系；维持正常消化或支持健康的肠道活动、肠蠕动和/或健康的大便频率、大便黏稠度和/或形状。
此外，据记载，益生菌微生物产生肠道细胞所需的必需维生素和营养素，以及进一步协助某些营养素的降解，并且甚至激活细胞介导的免疫效应功能。因此，益生菌微生物可以改善哺乳动物的总体健康状况。
许多报告表明，摄入益生菌微生物不仅可以减少感染的发生和促进健康，而且确实有助于疾病的治疗；例如参见Wescombe et al.,Future Microbiol.(2012)7(12),1355-1371；Zupancic et al.,Probiotics Antimicrob Proteins(2017)9(2),102-110；Wilcoxet al.,Clin Microbiol Infect(2019)25(6),673-680；Marom et al.,Medicine(Baltimore)(2016)95(6),e2695；Clark,Curr Opin Immunol(2020)66,42-49；Bertuccioli et al.,Nutrafoods(2019)2,80-88。因此，本发明涉及该产品用于治疗受试者的以下各种疾病或病症的用途，比如：耳炎，优选中耳炎；上呼吸道感染，优选扁桃体炎或咽炎；下呼吸道感染，优选支气管炎或肺炎；口腔疾病和炎症，优选龋病、口腔黏膜炎、牙周炎、念珠菌病和/或口腔扁平苔藓；口臭；皮肤病，优选痤疮和/或皮炎；胃肠道问题，比如腹泻、胃肠炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、泌尿生殖感染；过敏、乳糖不耐症或免疫疾病，优选过敏性鼻炎或乳腺炎。
这些有益健康的影响已通过各种研究得到验证，并在例如Fijan(2014),Int JEnviron Res Public Health.11(5):4745-4767；EP 1 483 366 B1；EP 2 581461B1；US 6,994,848 B2；WO 2005/007178 Al；Di Pierro et al.,Drug Healthc Patient Saf.6(2014),15-20中进行了描述。
本发明还涉及用于治疗受试者的上述病症/疾病的方法，其中该方法包括向受试者给药根据本发明的产品。
本文使用的术语“个体”或“受试者”包括但不限于人、马、狗、猫、猪、绵羊、牛、山羊。优选地，个体是人。本发明的产品可以在任何年龄，例如儿童期、***或成年期向个体给药。
通常，通过本发明的产品向个体给药的益生菌的量将是足够高以递送所需益处但又足够低以避免严重副作用的活性剂的量。根据各种个体变量，包括体型、体重、年龄、疾病严重程度和对治疗的反应，具体剂量可以有很大差异。确定适当剂量的方法可以由消费者在他们认为适当时确定，或由主治药剂师或临床医生根据具体情况确定。此类确定对于本领域普通技术人员来说是常规的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,8thed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
本发明的产品可能需要对患者给药仅一次或通常多次重复给药。重复的预防性或治疗性治疗可以是每月一次、每周一次、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或可能另外需要的。
本发明还涉及生产至少包括作为活性成分的益生菌细菌和作为赋形剂的异麦芽酮糖的产品的方法。用本发明的方法生产的产品的成分和特征是上文所限定的那些。
生产粉末产品和压制片剂的方法是本领域技术人员已知的，因此下面仅描述最重要的步骤。
本发明方法中使用的益生菌细菌可以以若干种形式提供，但优选以冻干形式提供。
本发明的方法包括至少将益生菌微生物与异麦芽酮糖混合并将混合物填充到小袋中(本发明的粉末产品)或将混合物压缩成压缩产品。在一种实施方式中，本发明的方法进一步包括在将混合物填充到小袋中之前或在将混合物压缩成压缩产品之前将混合物共混/均质化。这样做是为了实现共混物所有成分一致并均匀地分布。获得均匀混合物的最佳混合时间和速度可由本领域技术人员评估。为了混合和共混，可以并且优选使用流化床造粒机。
在一种实施方式中，本发明的方法进一步包括分析产品，例如分析以下参数中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或全部七个：产品的CFU/g量、水分活度、崩解时间、平均质量、抗压碎性、外观和脆碎度。
在优选的实施方式中，用于生产本发明的压缩产品的方法包括将益生菌细菌与异麦芽酮糖和一种或多种如上文限定的另外赋形剂混合，特别是与如上文限定的润滑剂或与如上文限定的润滑剂和粘结剂混合，优选地其中润滑剂是硬脂酸镁，更优选地是天然替代物如上文限定的大米提取物共混物，并且粘结剂是HMPC，更优选天然替代物如预糊化淀粉。
在另一种优选的实施方式中，用于生产本发明的粉末产品的方法包括将益生菌细菌与异麦芽酮糖和如上所限定的抗结块剂(优选二氧化硅)混合，并且还优选与FOS混合。
润滑剂硬脂酸镁也可以用上文限定的天然润滑剂代替，抗结块剂可以用上文限定的天然抗结块剂或磷酸三钙代替。
在一种实施方式中，本发明的方法进一步包括将上述成分与如前文所述的加香剂混合，如草莓调味剂，并且任选地与天然甜味剂优选甜菊糖混合。任选地，另外活性成分，优选维生素和/或矿物盐，最优选维生素D3也被添加并与益生菌(例如以预混物的形式)、异麦芽酮糖(在粉末产品的情况下，任选地FOS)以及一种或多种另外赋形剂混合。优选地，进行分段混合，其中将益生菌微生物和任选地一种或多种另外活性成分与部分赋形剂逐步混合。
将混合的并且优选共混的粉末，即本发明的粉末产品现在包装在合适的容器/瓶中和/或填充到小瓶或小袋中，优选小袋中。在这种情况下，优选地分析共混的粉末的其外观、其CFU计数和/或其水分活度。这可以通过本领域已知的方法进行，特别是通过实施例部分中描述的方法进行。
否则，经混合并且优选共混的粉末被进一步用于制造本发明的压缩产品，即共混/均质化的粉末被压制。压缩力是关键参数，因为许多益生菌活性生物，包括最感兴趣的益生菌乳酸菌，对通过直接压缩形成片剂时产生的压力高度敏感。因此，必须选择允许益生菌存活但导致片剂具有所需特性即如上所述的关于水分活度、崩解时间、平均质量、抗压碎性、CFU计数和/或脆碎度的特性的压缩力。
作为一般规则：压缩力越低，存活率越高。然而，低压缩力导致片剂粘附性较低，但是使用异麦芽酮糖导致片剂具有良好的粘附性和益生菌生物的高存活率，例如与使用异麦芽酮糖醇的片剂相比；参见实施例。压缩力可以分别选择在1至50kN/压缩产品或kN/cm2之间，优选分别在1至40kN/压缩产品或kN/cm2之间，优选分别在1至30kN/压缩产品或kN/cm2之间，优选分别在1至20kN/压缩产品或kN/cm2之间，更优选分别在1至10kN/压缩产品或kN/cm2之间，更优选分别在6至10kN/压缩产品或kN/cm2之间，最优选分别为约7至8kN/压缩产品或kN/cm2。
还需要考虑驻留时间，即期间压缩最大的时间。根据优选的实施方式，压缩时间即可压缩制剂在压片机中被压缩的短时间段小于1s，优选时间小于0.5s，更优选小于0.1s，最优选小于0.08s。
另一点是压缩过程中的热量产生。由于益生菌对热敏感，因此应避免在压缩过程中生成过多热量。因此，压片机以低速运行以避免强烈的热量产生。优选的速度可由本领域技术人员测试，但优选压片机以每分钟压制约600片剂的速度运行。
压缩后，优选分析压缩产品的其CFU计数、崩解时间、其平均质量、其抗压碎性、其脆碎度、其外观和/或其水分活度。这可以通过本领域已知的方法进行，特别是通过实施例部分中描述的方法进行。
在一种实施方式中，本发明的方法不包括造粒步骤，即不进行击实和/或辊压/带式共混，而是将共混的混合物直接压缩成最终压缩产品。因此，本发明的方法在一种实施方式中至少包括以下步骤：(i)将益生菌微生物与异麦芽酮糖和与一种或多种如上文限定的另外赋形剂混合，优选与如上文限定的润滑剂混合，优选与硬脂酸镁混合，以及任选地与一种或多种如上文限定的另外活性成分混合，优选与维生素D3混合；(ii)将所述混合物共混；以及(iii)将混合物压缩成压缩产品；另请参见图1。
或者，生产压缩产品的方法包括压块步骤，如在EP 22 168 218.0中所述，其中首先将异麦芽酮糖和优选地上述其他赋形剂压缩成团块，其中然后将团块分块并研磨，然后将益生菌微生物添加到磨碎的团块中，混合并优选共混/均质化。因此，本发明的方法在一种实施方式中至少包括以下步骤：(i)将异麦芽酮糖与一种或多种如上文限定的另外赋形剂混合，优选与如上文限定的润滑剂混合，优选与硬脂酸镁混合，并且最优选与天然替代物混合，比如如上文限定的大米提取物共混物；(ii)将混合的赋形剂压缩成团块；(iii)将团块进行分块和研磨；(iv)将益生菌微生物添加到磨碎的团块中，并任选地添加一种或多种如上文限定的另外活性成分，优选维生素D3；(v)将所述混合物均质化/共混；以及(vi)将混合物压缩成压缩产品。这些步骤在EP 22 168 218.0中有详细描述，其内容通过援引并入本文。
或者，生产压缩产品的方法包括湿法造粒步骤。通常可以用水或乙醇作为溶剂并且使用各种粘结剂(HPMC、PVP K-25、PVP K-30、PEG 4000、PEG 6000、微晶纤维素、淀粉及其衍生物)进行湿法造粒。湿法造粒工艺是在造粒装置中通过在液体被喷洒的受控压力条件(0.15-0.18MPa)下将粘结剂溶液喷洒在赋形剂上来进行的。造粒装置可以是例如高剪切造粒机、双螺杆造粒机或流化床造粒机)。在此过程中，形成湿颗粒。喷洒程序完成后，将颗粒在40+2℃的受控温度下干燥约30分钟。将所得颗粒冷却至室温，并且水分活度和相对湿度分别小于0.25和小于1.5％。用制备好的颗粒，将活性成分均质化并开始压片。
因此，本发明的方法在一种实施方式中至少包括以下步骤：(i)将异麦芽酮糖与一种或多种如上文限定的另外赋形剂混合，优选与如上文限定的润滑剂混合，优选与硬脂酸镁，更优选天然替代物，优选如上文限定的大米提取物共混物；(ii)在赋形剂上喷洒粘结剂溶液，优选其中粘结剂溶液由水和如上文限定的粘结剂组成，优选其中粘结剂是HMPC或预糊化玉米淀粉，最优选预糊化玉米淀粉，并且优选其中喷洒是在受控压力条件(0.15-0.18MPa)下，从而形成湿颗粒；(iii)将颗粒干燥，优选在40+2℃的受控温度下干燥约30分钟，优选直至分别达到小于0.25和小于1.5％的水分活度和相对湿度；(iv)研磨/碾磨颗粒；(v)将益生菌微生物添加到研磨颗粒中，并任选添加一种或多种如上文限定的另外活性成分(优选维生素D3)；(vi)将所述混合物均质化/共混；以及(vii)将混合物压缩成压缩产品；另请参见图2。
用于制备本发明产品的赋形剂优选在进一步加工之前干燥。在优选的实施方式中，只有1-10％的异麦芽酮糖在冷冻干燥机中干燥至水分活度约≤0.1％，而其他90-99％未干燥；更优选地，仅10％的异麦芽酮糖在冷冻干燥器中干燥至水分活度约≤0.1％，而其他90％不干燥(干法压缩)。或者，将所有异麦芽酮糖在流化床中于40℃干燥约25分钟(湿法造粒)。
如上文关于本发明的产品所述，在本发明的方法中用于制备所述产品的混合物包括至少10％且至多97％的异麦芽酮糖。优选地，异麦芽酮糖的量在50％至97％之间，更优选地在58％至96％之间。关于压缩产品，混合物中异麦芽酮糖的量优选为在80％至97％之间，更优选为在82％至92％之间，更优选为82.8％、83.2％、85.3％、85.7％、90.2％、90.6％、91.4％、91.5％或91.9％。对于粉末产品，在混合物中的异麦芽酮糖的量优选为在50％至97％之间，更优选为在58％至96％之间。特别地，异麦芽酮糖的量在58％至64％之间，并且最优选地是58％、60％、62％、63％或64％(如果FOS额外存在于粉末产品中)，或在92％至96％之间，以及最优选地是90％、92％、94％、95％或96％(如果粉末产品中不存在FOS)。益生菌微生物将占混合物的至少0.3％和最多20％。至于压缩产品，益生菌将占混合物的0.6％至20％，并且优选地，益生菌微生物的含量在3％至15％之间，更优选地为约6.2％、7.4％、12.3％或14.8％。对于粉末产品，益生菌将占混合物的至少0.3％至最多10％，并且优选地，益生菌微生物的含量在2％至8％之间，更优选约3％(2.7或3.3％)、4％、7％(6.6％)或8％。
关于另外赋形剂和活性成分(除了异麦芽酮糖和益生菌微生物之外)，在本发明的方法中用于生产特别是通过干法压缩生产压缩产品的混合物，在优选实施方式中包括分别如上文所限定的1％的润滑剂/抗结块剂，优选硬脂酸镁，并且更优选其天然替代物，优选如上文限定的大米提取物共混物比如或/>LUB，优选LUB，和1％的加香剂，优选草莓调味剂，和任选地0.2％或优选0.4％的维生素D3预混物(胆钙化醇)，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3，和任选但优选地0.04％的天然甜味剂，优选甜菊糖。
关于另外赋形剂和活性成分(除了异麦芽酮糖和益生菌微生物之外)，在本发明的方法中用于生产特别是通过包括湿法造粒步骤的压缩生产的压缩产品的混合物，在优选实施方式中包括分别如上文所限定的1％的润滑剂/抗结块剂，优选硬脂酸镁，并且更优选其天然替代物，优选如上文限定的大米提取物共混物比如或/>LUB，优选/>LUB，1％的加香剂，优选草莓调味剂，0.1％至0.9％的粘结剂，优选0.1％的HMPC或如上文限定的天然替代物，优选/>DIS、/>或预糊化淀粉，优选0.9％的预糊化玉米淀粉，和任选地0.2％或优选0.4％的维生素D3预混物(胆钙化醇)，所述预混物包括2.5μg/mg的维生素D3，和任选但优选地0.04％的天然甜味剂，优选甜菊糖。
关于另外赋形剂和活性成分(除了异麦芽酮糖和益生菌微生物之外)，本发明的粉末产品在优选实施方式中包括分别如上文限定的1％的抗结块剂，优选二氧化硅、磷酸三钙和天然替代物，优选或/>FLO，0.67％加香剂，优选草莓调味剂，以及任选地0.4％或优选0.2％的维生素D3预混物(胆钙化醇)，所述预混物包括2.5μg/mg维生素D3。在一种实施方式中，该粉末产品进一步包括FOS(32％)和任选地0.04％的天然甜味剂，优选甜菊糖。
在进行与一种或多种活性成分的混合和共混步骤之前，将赋形剂称重、筛分，优选通过1mm网并混合。此外，将益生菌微生物称重并筛分，优选通过1mm的网，并且任选地在称重和筛分步骤之前热稳定1至3小时。如果生产的产品包括另外活性成分，特别是包括维生素D3，则维生素D3预混物也在混合前称重。
为了实现产品的低水分活度，这对产品的货架期很重要，大多数步骤是在室温和相对湿度约≤35％的情况下进行的，如从图1和图2可以得出的。室温可定义为≤25℃且更优选是15℃至25℃的温度。
在优选实施方式中，采用本发明的方法生产的产品为本发明的产品。此外，本发明涉及用本发明的方法获得的产品，其优选具有上述特征，即如上文所限定并在实施例中示出的水分活度、崩解时间、平均质量、抗压碎性，CFU计数和/或脆碎度。
在本说明书的全文中援引了若干个文件。特此明确援引加入所有引用的参考文献(包括文献参考、已出版的专利、本申请全文中引用的已公布专利申请包括背景部分、和制造商的规格和说明等)的内容；然而，不承认所引用的任何文献是关于本发明的现有技术。
通过参考本文以下的具体实施例可以获得更完整的理解，其在本文提供仅用于说明目的，并不旨于限制本发明的范围。
实施例
材料与方法
压缩产品的制备
压缩产品的制备根据图1(干法压缩)或图2(湿法造粒)中描述的方案进行，并示例性地描述了用于包括唾液链球菌K12、异麦芽酮糖、硬脂酸镁、草莓调味剂和维生素D3的片剂或用于包括唾液链球菌K12、异麦芽酮糖、硬脂酸镁、HMPC、草莓调味剂和维生素D3的片剂。然而，相同的工艺用于上文限定的本发明的片剂。
关于干法压缩方法，将赋形剂(本文：异麦芽酮糖、硬脂酸镁、草莓调味剂)干燥、称重、过1mm网筛分并混合。特别地，10％的异麦芽酮糖在冷冻干燥器中干燥至水分活度<0.1，其中90％的异麦芽酮糖未被干燥，并且筛分是在室温下，特别是在<25℃下，相对湿度<35％下进行的。
唾液链球菌K12被用作冻干产品，并且在进一步加工之前，允许在25℃下恒温3h。然后，将唾液链球菌K12称重并过1mm网筛分，并称重维生素D3，其中这些步骤在室温下特别是在<25℃下和相对湿度<35％下进行。
在下一步骤中，将10％的赋形剂与唾液链球菌K12和维生素D3混合。然后，再添加40％的赋形剂并混合，以及最后添加剩余的50％的赋形剂并混合。以20o/min进行混合约25分钟。下一步骤包括共混和压片。压片在约7至8kN下进行并且压片机以低速运行以避免强烈的热产生，例如以600片剂/min的速度。压片步骤也在室温下特别是在<25℃下和在<35％的相对湿度下进行。分析压制片剂的其外观、平均质量、抗压碎性、崩解时间、脆碎度和/或水分活度。
本示例性工艺中赋形剂和活性药物成分的浓度如下：
6.2％唾液链球菌K12，
91.5％异麦芽酮糖，
1％硬脂酸镁，
1％草莓调味剂，和
0.4％维生素D3预混物。
维生素D3预混物可以用异麦芽酮糖代替，如果使用不同量的益生菌微生物，则相应地调整异麦芽酮糖的浓度。
至于湿法造粒压缩方法，至少将异麦芽酮糖干燥。特别地，异麦芽酮糖在40℃下在流化床中干燥25min。然后，称量赋形剂(本文：异麦芽酮糖、硬脂酸镁、HMPC、草莓调味剂)。
将唾液链球菌K12用作冻干产品，在进一步加工之前，允许在22℃下恒温1h。然后，将唾液链球菌K12称重并过1mm网筛分，以及称重维生素D3。
在下一步骤中，制备用于造粒的溶液，即将水与粘结剂HPMC混合。然后将异麦芽酮糖和硬脂酸镁放入造粒装置中，即将异麦芽酮糖和硬脂酸镁混合。随后在受控压力条件下(0.15-0.18MPa)将粘结剂溶液喷洒在赋形剂上，从而形成湿颗粒。然后，将颗粒在40+20℃的受控温度下干燥约30分钟，直到达到分别小于0.25和小于1.5％的水分活度和相对湿度。随后冷却并研磨颗粒，并将唾液链球菌K12和维生素添加到研磨的颗粒中。在下一步骤中，将50％的赋形剂与唾液链球菌K12和维生素D3混合。然后，添加并混合剩余的赋形剂。在30hz下进行混合约25分钟。下一步骤包括压片。压片在约6至10kN下进行并且压片机以低速运行以避免强烈的热产生，例如以600片剂/min的速度。压片步骤也在室温下特别是在<25℃下和在<35％的相对湿度下进行。分析压制片剂的其外观、平均质量、抗压碎性、崩解时间、脆碎度和/或水分活度。
本示例性工艺中赋形剂和活性药物成分的浓度如下：
6.2％唾液链球菌K12，
91.4％异麦芽酮糖，
0.1％HMPC
1％硬脂酸镁，
1％草莓调味剂，和
0.4％维生素D3预混物。
维生素D3预混物可以用异麦芽酮糖代替，如果使用不同量的益生菌微生物，则相应地调整异麦芽酮糖的浓度。
粉末产品的制备
具有上述组成的粉末产品的制备原则上包括与上述通过干法压缩制备压缩产品的方法相同的步骤，直到并包括共混步骤。分析粉末产品的其外观、平均质量和/或水分活度。
菌落形成单位(CFU)的测定
唾液链球菌、干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌CFU的测定如在“Istituto Superioredi Sanità,Metodi microbiologici tradizionali e metodi molecolari per l’analisi degli integratori alimentari a base di o con,probiotici per usoumano,by Paolo Aureli,Alfonsina Fiore,Concetta Scalfaro,Giovanna Franciosa,2008,ii,63p.Rapporti ISTISAN 08/36,ISSN 1123-3117”中，特别是第21章和第24章中所述进行。
压缩产品硬度的测定
如在欧洲委员会于2008年5月10日发布的第6版的欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)6.0(ISBN-10:9287160546；ISBN-13:978-9287160546)第2.9.8章中描述的进行测定压缩产品的硬度，即其抗压碎性。
压缩产品的崩解时间的测定
如在欧洲委员会于2008年5月10日发布的第6版的欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)6.0(ISBN-10:9287160546；ISBN-13:978-9287160546)第2.9.1章中描述的进行测定压缩产品的崩解时间。
水分活度的测定
使用Rotronic AG Bassersdorf,瑞士的HygroLab 3进行水分活度的测定，并根据用户手册进行测量。
压缩产品脆碎度的测定
如在欧洲委员会于2008年5月10日发布的第6版的欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)6.0(ISBN-10:9287160546；ISBN-13:978-9287160546)第2.9.7章中描述的进行测定压缩产品的脆碎度。
实施例1：包括唾液链球菌K12和异麦芽酮糖的锭剂与包括唾液链球菌K12和异麦芽酮糖醇的锭剂的比较
在第一种方法中，包括约6.2％唾液链球菌K12、91.5％异麦芽酮糖、1％硬脂酸镁、1％草莓调味剂和0.4％维生素D3预混物的异麦芽酮糖锭剂与相应的异麦芽酮糖醇锭剂进行了比较，异麦芽酮糖醇锭剂包括作为填充剂的异麦芽酮糖醇而不是异麦芽酮糖。特别是，锭剂包括50mg唾液链球菌K12，并已对其硬度、崩解时间、脆碎度、水分活度和唾液链球菌K12的CFU进行了分析。结果如表3和表4所示。
从表3和4可以得出，异麦芽酮糖锭剂不如异麦芽酮糖醇锭剂硬。然而，值得注意的是，CFU在异麦芽酮糖锭剂中平均远高于在异麦芽酮糖醇锭剂中。特别是，尽管使用相同浓度的冻干唾液链球菌K12作为原料，但与含异麦芽酮糖醇的相应锭剂相比，异麦芽酮糖锭剂中存在更多的活菌。此外，异麦芽酮糖锭剂的崩解时间比异麦芽酮糖醇锭剂的崩解时间更长。两种锭剂的脆碎度相当，但异麦芽酮糖醇锭剂的水分活度略高。
表3：包括50mg唾液链球菌K12的异麦芽酮糖锭剂的特性。示例性地显示了两个不同的批次(第一批以粗体显示，第二批以斜体显示，其中以粗体和斜体显示的值表示第一批和第二批的值相同)。
表4：包括50mg唾液链球菌K12的异麦芽酮糖醇锭剂的特性。示例性地显示了两个不同的批次(第一批以粗体显示，第二批以斜体显示，其中以粗体和斜体显示的值表示第一批和第二批的值相同)。
实施例2：包括唾液链球菌K12、乳杆菌菌株和异麦芽酮糖的锭剂与包括唾液链球菌K12、乳杆菌菌株和异麦芽酮糖醇的锭剂的比较
在第二种方法中，包括不同浓度的唾液链球菌K12和鼠李糖乳杆菌LGG或唾液链球菌K12和干酪乳杆菌(5％、6.2％、7.4％、9.3％)、异麦芽酮糖(92.7％、91.5％、88.4％、85.3％)、硬脂酸镁(1％)、草莓调味剂(1％)和维生素D3预混物(0.4％)的异麦芽酮糖锭剂已经与相应的异麦芽酮糖醇锭剂进行了比较，异麦芽酮糖醇锭剂包括作为填充剂的异麦芽酮糖醇而不是异麦芽酮糖。特别地，在压缩后直接(时间点0)分析了锭剂的其硬度、崩解时间、脆碎度、水分活度和唾液链球菌K12的CFU。结果如表5和表6所示。
表5：包括不同量的唾液链球菌K12、鼠李糖乳杆菌LGG和干酪乳杆菌431的异麦芽酮糖锭剂的特性在压缩后直接(时间点0)测量。
表6：包括不同量的唾液链球菌K12、鼠李糖乳杆菌LGG和干酪乳杆菌431的异麦芽酮糖醇锭剂的特性在压缩后直接(时间点0)测量。
从表5和表6可以得出，异麦芽酮糖锭剂和异麦芽酮糖醇锭剂的硬度、益生菌的CFU量以及脆碎度都是相似的。异麦芽酮糖锭剂的崩解时间高于异麦芽酮糖醇锭剂的崩解时间，并且异麦芽酮糖锭剂的水分活度更低。
实施例3：包括唾液链球菌K12和异麦芽酮糖的粉末产品与包括唾液链球菌K12和麦芽糖糊精的粉末产品的比较
在进一步的方法中，包括约3.33％的唾液链球菌K12(50mg)、32％FOS(480mg)、63％异麦芽酮糖(945mg)、1％二氧化硅(15mg)、0.67％草莓调味剂(10mg)，并且约4-6μg维生素D3预混物的异麦芽酮糖小袋已经与相应的麦芽糖糊精锭剂进行了比较，麦芽糖糊精锭剂包括作为填充剂的麦芽糖糊精而不是异麦芽酮糖。具体而言，已经分析了小袋的其水分活度和唾液链球菌K12的CFU，每一批的示例性结果显示在表7和表8中。
表7：包括50mg唾液链球菌K12的异麦芽酮糖小袋的特性。
| 时间[月] | 水分活度[Aw] | CFU/g K12 |
| 0 | 0.127 | 8.37E+09 |
| 6 | 0.13 | 7.07E+09 |
表8：包括50mg唾液链球菌K12的麦芽糖糊精小袋的特性。
| 时间[月] | 水分活度[Aw] | CFU/g K12 |
| 0 | 0.12 | 9.26E+09 |
| 6 | 0.117 | 8.34E+09 |
| 12 | 0.247 | 7.40E+09 |
| 18 | 0.238 | 4.35E+09 |
| 24 | 0.157 | 1.35E+09 |
从表7和表8可以得出，两种小袋制剂都储存稳定，因为在储存期间保持低水分活度且CFU计数高。因此，异麦芽酮糖比常用的麦芽糖糊精更适合作为赋形剂。
Claims (16)
1.一种产品，其至少包括作为活性成分的益生菌微生物和作为赋形剂的异麦芽酮糖。
2.根据权利要求1所述的产品，所述产品是(i)压缩产品，优选片剂，更优选锭剂或咀嚼片剂；或(ii)粉末产品。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其中，所述益生菌微生物是乳酸菌，优选链球菌属(Streptococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)和/或双歧杆菌属(Bifidobacterium)，优选其中所述益生菌微生物选自由以下组成的组：唾液链球菌(Streptococcus salivarius)，优选唾液链球菌K12、唾液链球菌ENT-K12或唾液链球菌M18；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)，优选鼠李糖乳酸杆菌LGG；干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)；副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)；发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)；卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)；动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis)；乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)；单独或组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的产品，其进一步包括一种或多种赋形剂，优选润滑剂和/或抗结块剂，和/或粘结剂，和/或者加香剂，优选其中，所述润滑剂为硬脂酸镁或天然替代物，其中所述抗结块剂为二氧化硅、磷酸三钙或天然替代物，其中所述粘结剂是HMPC或天然替代物，和/或其中所述加香剂是调味剂，优选草莓调味剂，并且任选地其中所述产品进一步包括天然甜味剂，和/或一种或多种活性成分，优选维生素、矿物质和/或低聚果糖，优选其中所述维生素是维生素D3。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的产品，其中，所述产品是
(i)压缩产品，并且进一步包括润滑剂/抗结块剂，优选其中所述润滑剂/抗结块剂是硬脂酸镁或天然替代物；加香剂，优选其中所述加香剂是调味剂，优选草莓调味剂；和任选地天然甜味剂和/或一种或多种活性成分，优选维生素，优选维生素D3；
(ii)压缩产品，并且进一步包括润滑剂/抗结块剂，优选其中所述润滑剂/抗结块剂是硬脂酸镁或天然替代物；粘结剂，优选其中所述粘结剂是羟丙基甲基纤维素(HMPC)或天然替代物；加香剂，优选其中所述加香剂是调味剂，优选草莓调味剂；和任选地天然甜味剂，和/或一种或多种活性成分，优选维生素，优选维生素D3；
(iii)粉末产品，并且进一步包括抗结块剂，优选其中所述抗结块剂是二氧化硅、磷酸三钙或天然替代物；加香剂，优选其中所述加香剂是调味剂，优选草莓调味剂；低聚果糖；和任选地天然甜味剂和/或一种或多种活性成分，优选维生素，优选维生素D3。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的产品，其中，所述产品是压缩产品，并进一步包括作为润滑剂/防结块剂的大米提取物共混物，作为粘结剂的预糊化玉米淀粉，作为加香剂的调味剂，优选草莓调味剂，天然甜味剂，优选甜菊糖，以及作为另外活性成分的维生素D3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的产品，其中，所述产品是
(i)压缩产品，并且异麦芽酮糖的含量为至少80％，优选在80％至97％之间，更优选在82％至92％之间，和/或其中所述益生菌微生物的含量在0.6％至20％之间，优选在3％至15％之间；
(ii)粉末产品，并且异麦芽酮糖的含量为至少50％，优选在50％至97％之间，更优选在58％至96％之间，最优选在58％至64％之间或在92％至96％之间，和/或其中所述益生菌微生物的含量在0.3％至11％之间，优选在2％至8％之间；和/或
其中所述产品包括在5mg至160mg之间的所述益生菌微生物，优选在30mg至120mg之间的所述益生菌微生物，更优选是40mg、50mg、60mg、100mg或120mg的所述益生菌微生物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的产品，所述产品是压缩产品，并且所述产品的崩解时间超过5分钟，优选在10至30分钟之间，更优选在10至11分钟之间，和/或所述产品的脆碎度为约1.2至1.5％，优选为约1.25％。
9.异麦芽酮糖在权利要求1至8中任一项所限定的产品中作为赋形剂的用途。
10.一种包装物，包括根据权利要求1至8中任一项所述的产品。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的产品或根据权利要求10所述的包装物，用于受试者的以下治疗中的用途：耳炎，优选中耳炎；上呼吸道感染，优选扁桃体炎或咽炎；下呼吸道感染，优选支气管炎或肺炎；口腔疾病和炎症，优选龋病、口腔黏膜炎、牙周炎、念珠菌病和/或口腔扁平苔藓；口臭；皮肤病，优选痤疮和/或皮炎；肠胃问题；过敏或免疫疾病，优选过敏性鼻炎或乳腺炎。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的产品或根据权利要求10所述的包装物在用于受试者的以下中的用途：支持健康的口腔微生物区系、健康的上下呼吸道微生物区系、健康的皮肤、改善体重管理、维持健康的肠道微生物区系、健康的***微生物区系；维持正常消化或支持健康的肠道活动、肠蠕动和/或健康的大便频率、大便黏稠度和/或形状。
13.一种生产至少包括作为活性成分的益生菌微生物和作为赋形剂的异麦芽酮糖的产品的方法，其中，所述方法至少包括以下步骤：
(i)将益生菌微生物与异麦芽酮糖以及与一种或多种另外赋形剂以及任选地与一种或多种另外活性成分混合；和
(ii)将所述混合物均质化；和
(ii)将所述混合物压缩成压缩产品，优选其中以6至10kN/压缩产品的压力进行压缩，或将所述混合物填充到小袋中，以及任选地
(iii)分析CFU/g量和/或水分活度；以及任选地所述产品的崩解时间、平均质量、抗压碎性、外观、脆碎度和/或水分活度。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤(i)由以下步骤组成：
(a)将所述异麦芽酮糖与一种或多种另外赋形剂混合，优选与润滑剂/防结块剂混合，优选与硬脂酸镁混合；
(b)将粘结剂溶液喷洒在混合的赋形剂上，优选其中所述粘结剂溶液由水和粘结剂组成，优选其中所述粘结剂是HMPC或预糊化淀粉，最优选预糊化淀粉，从而形成湿颗粒；
(c)将所述颗粒干燥，优选在40+2℃的温度下干燥约30分钟；
(d)研磨所述颗粒；
(e)将所述益生菌微生物添加到研磨的颗粒中，并且任选地添加一种或多种另外活性成分。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述产品是根据权利要求1至8中任一项所述的产品。
16.通过根据权利要求13至15中任一项所述的方法能够获得的产品。
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