CN116887796A - 含有双氯芬酸的贴附剂包装制品及双氯芬酸钠的稳定化方法 - Google Patents

含有双氯芬酸的贴附剂包装制品及双氯芬酸钠的稳定化方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，其在包装袋内封入有含有双氯芬酸的贴附剂，上述含有双氯芬酸的贴附剂具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层；其中，上述包装袋由叠层体形成，该叠层体至少具有：由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。

Description

含有双氯芬酸的贴附剂包装制品及双氯芬酸钠的稳定化方法
技术领域
本发明涉及一种在包装袋内封入有含有双氯芬酸的贴附剂的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品、以及使含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中的双氯芬酸钠稳定化的方法。
背景技术
双氯芬酸是一种优异的非类固醇类消炎镇痛剂，但在将其经口投予的情形时，存在有时表现出胃肠障碍等副作用的问题。因此，已开发有多种以双氯芬酸为有效成分的贴附剂。从提高稳定性、抑制贴附剂的胶粘剂层的物性(强度、弹性、耐久性、胶粘性等)的降低、减少对皮肤的刺激等观点而言，这样的贴附剂所含的双氯芬酸多数情况下是以药学上可容许的盐、尤其是钠盐的形态使用。然而，双氯芬酸钠几乎不溶于醚却比较易溶于水，经皮吸收性及稳定性不足，因此正进行各种钻研。
例如，日本专利特开昭61-280426号公报(专利文献1)记载了通过在双氯芬酸钠中并用柠檬酸等有机酸并使其包含于消炎镇痛用贴附剂的压敏性粘合材料层，从而提高贴附剂中的双氯芬酸钠的溶解性及皮肤渗透性。
另外，国际公开第2013/191128号(专利文献2)记载了在贴附剂的胶粘剂层中含有双氯芬酸钠的情形时，通过含有柠檬酸的同时以特定的质量比含有作为溶解剂的二甲基亚砜，可抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出，进而与含有柠檬酸和双氯芬酸钠的贴附剂相比，可提高皮肤渗透性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-280426号公报
专利文献2：国际公开第2013/191128号
发明内容
发明所要解决的课题
然而，经本发明者等人研究，结果发现，如后述的实施例中所示，在具备含有双氯芬酸钠及二甲基亚砜(DMSO)的胶粘剂层的含有双氯芬酸的贴附剂中，在封入包装袋内进行保存的期间，双氯芬酸钠会分解而随时间的经过生成作为脱水反应物的双氯芬酸的吲哚啉酮体。
本发明是鉴于上述课题而完成的，其目的在于：在具备含有双氯芬酸钠及二甲基亚砜的胶粘剂层的含有双氯芬酸的贴附剂中，抑制双氯芬酸钠在封入包装袋内进行保存的期间的分解而提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成。
用于解决课题的手段
本发明者们为达成上述目的而反复努力研究，结果发现，供具备含有双氯芬酸钠及二甲基亚砜的胶粘剂层的含有双氯芬酸的贴附剂封入的包装袋的尤其最内层的材质对抑制二甲基亚砜的减少产生影响，抑制保存中的二甲基亚砜的减少有助于抑制双氯芬酸钠的分解。即，发现通过使用具有特定材质的最内层的包装袋作为上述封入含有双氯芬酸的贴附剂的包装袋，从而抑制保存中的二甲基亚砜的减少，由此抑制双氯芬酸钠的分解而提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成，从而完成了本发明。
本发明是一种含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，其在包装袋内封入有含有双氯芬酸的贴附剂，该含有双氯芬酸的贴附剂具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层；其中，
上述包装袋由叠层体形成，该叠层体至少具有：
由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、
配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及
配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
另外，本发明是一种双氯芬酸钠的稳定化方法，其是在包装袋内封入有具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层的含有双氯芬酸的贴附剂的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中，使上述双氯芬酸钠稳定化的方法，其中，
上述包装袋使用由叠层体形成的包装袋，该叠层体至少具有：
由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、
配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及
配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
上述本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品以及双氯芬酸钠的稳定化方法中，优选在将上述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，上述二甲基亚砜的含量相对于上述二甲基亚砜的初始含量(100质量％)维持在40质量％以上。
另外，上述本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品以及双氯芬酸钠的稳定化方法中，优选上述双氯芬酸钠的初始含量相对于上述胶粘剂层的总质量为1～10质量％，上述双氯芬酸钠的初始含量与上述二甲基亚砜的初始含量的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：1～1：2，在此种情形时，优选在将上述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，上述双氯芬酸钠的初始含量与上述二甲基亚砜的含量的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)维持在1：0.6～1：2。
进而，上述本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品以及双氯芬酸钠的稳定化方法中，优选上述二甲基亚砜的初始含量相对于上述胶粘剂层的总质量为4～8质量％，在此种情形时，优选在将上述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，上述二甲基亚砜的含量相对于上述胶粘剂层的总质量维持在3质量％以上。
需要说明的是，本发明中，通过使用具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层的包装袋作为封入上述含有双氯芬酸的贴附剂的包装袋，从而抑制保存中的二甲基亚砜的减少，虽其理由并不明确，但本发明者们推断，本发明中，由于构成最内层的树脂对二甲基亚砜的吸附或吸收被抑制，故可抑制保存中的二甲基亚砜的减少。
发明的效果
根据本发明，在具备含有双氯芬酸钠及二甲基亚砜的胶粘剂层的含有双氯芬酸的贴附剂中，能够抑制双氯芬酸钠在封入包装袋内进行保存的期间的分解而提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成。
具体实施方式
以下，结合较佳的实施方式详细地说明本发明。
本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品在包装袋内封入有含有双氯芬酸的贴附剂，上述含有双氯芬酸的贴附剂具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层，上述包装袋由叠层体形成，该叠层体至少具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
另外，本发明的使双氯芬酸钠稳定化的方法是在包装袋内封入有具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层的含有双氯芬酸的贴附剂的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中，上述包装袋使用由叠层体形成的包装袋，该叠层体至少具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
(含有双氯芬酸的贴附剂)
首先，对本发明的含有双氯芬酸的贴附剂进行说明。本发明的含有双氯芬酸的贴附剂具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层。
本发明中所使用的胶粘剂层通常形成于支持体层的一面上，可实现对皮肤等的贴附，且该层含有具有压敏粘合性的胶粘基剂、及应经皮吸收的双氯芬酸钠。
本发明的双氯芬酸钠是具有非类固醇系的镇痛、消炎作用的药物，且该化合物也被称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠。
本发明的贴附剂中，作为这样的双氯芬酸钠的含量(初始含量)，可根据治疗的目的适当调整，但就易于发挥治疗效果，并且易于获得较佳的胶粘物性的观点而言，优选相对于上述胶粘剂层的总质量为1～10质量％，更优选为3～8质量％。
本发明的贴附剂在上述胶粘剂层中含有二甲基亚砜(DMSO)。二甲基亚砜对双氯芬酸及双氯芬酸钠的溶解性优异，抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出。
作为上述二甲基亚砜的含量(初始含量)，优选相对于上述胶粘剂层的总质量为3～15质量％，更优选为4～10质量％，进而更优选为4～8质量％，特别优选为5～8质量％。在上述二甲基亚砜的含量未达上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶易析出的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有胶粘剂层的胶粘力或凝集力下降的倾向。
另外，本发明的胶粘剂层中，上述双氯芬酸钠的含量(初始含量)与上述二甲基亚砜的含量(初始含量)的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)优选为1：0.75～1：3，特别优选为1：1～1：2。在上述二甲基亚砜的质量相对于上述双氯芬酸钠的质量的比率未达上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶易析出的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有难以获得对皮肤等的充分胶粘力的倾向。
本发明的贴附剂优选在上述胶粘剂层中还含有柠檬酸。通过在含有双氯芬酸钠的胶粘剂层中，除作为溶解剂的二甲基亚砜以外还含有柠檬酸，从而有双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出被进一步抑制的倾向，另外，有双氯芬酸的皮肤渗透性提高并且皮肤刺激性下降的倾向。
作为该柠檬酸，可为柠檬酸酐，亦可为柠檬酸水合物，另外，亦可为柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸镁、柠檬酸钙)的形态。作为这样的柠檬酸的含量，优选相对于上述胶粘剂层的总质量为0.15～9质量％，更优选为0.25～5质量％。在上述柠檬酸的含量未达上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶易析出，并且对皮肤的刺激性升高的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶易析出的倾向。
从更加提高双氯芬酸的皮肤渗透性的观点而言，本发明的贴附剂优选在胶粘剂层中还含有油酸。另外，作为油酸的含量，优选相对于上述胶粘剂层的总质量为1～10质量％。在油酸的含量未达上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤渗透性下降，治疗效果易降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有胶粘剂层的胶粘力或凝集力下降的倾向。
另外，本发明的胶粘剂层所含有的具有压敏粘合性的胶粘基剂并无特别限制，例如可例举橡胶系胶粘基剂、丙烯酸系胶粘基剂、聚氨酯系胶粘基剂、有机硅系胶粘基剂、包含水性高分子的水凝胶、或它们的混合物。进而，上述胶粘剂层亦可视需要含有增粘剂、增塑剂、其他添加剂等。
该橡胶系胶粘基剂是以选自天然橡胶及合成橡胶中的至少一种为主体的非水系或无水系胶粘组合物。作为这样的合成橡胶，例如可例举：聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯橡胶，它们可单独使用或组合复数种使用。它们之中，从更加提高双氯芬酸的皮肤渗透性，并且更加提高本发明的胶粘剂层的凝集力的观点而言，优选选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯中的至少一种，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与聚异丁烯的组合。
作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的具体例，可例举Quintac(注册商标)3570C(商品名，日本ゼオン株式会社制造)、SIS5002、SIS5229、SIS5505(商品名，JSR株式会社制造)、SIBSTAR(注册商标)T102(商品名，株式会社カネカ制造)等。另外，聚异丁烯中亦包含所谓丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯橡胶)，作为具体例，可例举：Oppanol(注册商标)N50、N80、N100、N150、B11、B12、B50、B80、B100、B120、B150、B220(商品名，BASF社制造)、JSR(注册商标)Butyl065、268、365(商品名，JSR株式会社制造)、X_Butyl(注册商标)RB100、101-3、301、402(商品名，ARLANXEO社制造)、Exxon(注册商标)Butyl065、065S、068、068S、268、268S、365、365S(商品名，Exxon Mobile社制造)等。
另外，作为橡胶系胶粘基剂的总含量，优选相对于上述胶粘剂层的总质量为10～40质量％，更优选为15～35质量％。在上述总含量未达上述下限的情形时，有胶粘剂层的凝集力下降，膏体的凝结增加的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有胶粘剂层的胶粘力下降的倾向，进而有贴附剂的生产性下降的倾向。
另外，作为该丙烯酸系胶粘基剂，例如可例举：使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羟基乙酯等(甲基)丙烯酸单体中的至少一种聚合或共聚而得的胶粘基剂。进而，作为该聚氨酯系胶粘基剂，例如可使用脂肪族系聚氨酯胶粘基剂、芳香族系聚氨酯胶粘基剂，另外，作为该有机硅系胶粘基剂，例如可使用以聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷等有机硅橡胶为主成分的物质。进而，作为该包含水性高分子的水凝胶，例如可使用以明胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素等为主成分的物质。
另外，作为上述增粘剂，例如可例举松香酯、氢化松香酯、氢化松香甘油酯、马来松香、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂；它们之中，从双氯芬酸的皮肤渗透性高、对皮肤的刺激性低，并且易获得较佳的胶粘物性的观点而言，优选脂环族饱和烃树脂、氢化松香酯、氢化松香甘油酯、萜烯树脂。进而，作为上述增粘剂，具体可例举：エステルガムA、AA-G、H或HP(商品名，荒川化学工业株式会社制造)、ハリタックSE10、PH、F85、FK100或FK125(商品名，ハリマ化成グループ株式会社制造)、パインクリスタルKE-100(商品名，荒川化学工业株式会社制造)、KE-311(商品名，荒川化学工业株式会社制造)、アルコンP-85或P-100(商品名，荒川化学工业株式会社制造)、YSレジン(商品名，ヤスハラケミカル株式会社制造)。另外，作为该增粘剂，可单独使用一种亦可组合两种以上使用。
进而，上述增粘剂的总含量优选相对于上述胶粘剂层的总质量为5～60质量％，更优选为10～50质量％。在上述总含量未达上述下限的情形时，有胶粘力及对皮肤的长时间附着性下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有双氯芬酸的经皮吸收性、形状保持性等下降，并且贴附剂剥离时的痛感、皮肤的斑疹、黏腻等增加的倾向。
另外，作为上述增塑剂，可例举：石油系油(例如，液态石蜡、石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油、芳香族系加工处理油)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如，杏仁油、橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯)、液态橡胶(例如，液状聚丁烯、液状异戊二烯橡胶等)，可单独使用它们中的一种或组合两种以上使用。另外，作为上述增塑剂，从有对皮肤的附着性更加提升的倾向的观点而言，优选液态石蜡、液状聚丁烯。
进而，上述增塑剂的总含量优选相对于上述胶粘剂层的总质量为7～70质量％，更优选为10～60质量％。于上述总含量未达上述下限的情形时，有胶粘力、双氯芬酸的经皮吸收性及双氯芬酸钠的分散性下降的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有凝集力、形状保持性下降，贴附剂剥离时的痛感、黏腻等增加的倾向。
本发明的胶粘剂层中可视需要进一步混配抗氧化剂(例如，抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、正二氢愈创酸、生育酚、生育酚乙酸酯)、紫外线吸收剂(例如，对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、水杨酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、伞形酮、马栗树皮苷、肉桂酸苄酯、西诺沙酯、愈创薁、尿刊酸、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并***、4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛苯酮、二氧苯酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮、磺异苯酮(スリンペンゾン)、苯酰间苯二酚(ベンゾレルシノール)、对氨基苯甲酸辛基二甲酯、对甲氧基肉桂酸乙基己酯(エチルヘキシルパラメトキシサイナメート))、抗菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸盐、山梨酸、山梨酸盐、去氢乙酸盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、桧木醇、甲酚、2,4,4-三氯-2'-羟基二苯醚、3,4,4'-三氯均二苯脲、氯丁醇等)、填充剂(例如，氢氧化铝、水合硅酸铝、高岭土、氧化钛、滑石、氧化锌、水合二氧化硅、碳酸镁、磷酸氢钙、硅酸镁、硅藻土、硅酸酐、膨润土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、清凉剂、香料等。
本发明的胶粘剂层是含有上述成分的层，可为由一种组成构成的单层，亦可为组成不同的复数层叠层而成的复数层。这样的胶粘剂层的每单位面积的质量通常为10～500g/m2，从易于获得对皮肤的较佳的附着性以及良好的制造适性的观点而言，优选30～300g/m2。另外，胶粘剂层的厚度通常为10～500μm，从易于获得对皮肤的较佳的附着性以及良好的制造适性的观点而言，优选30～300μm。
其次，对本发明的支持体层进行说明。本发明中所使用的支持体层是保持上述胶粘剂层的层。可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚酯、尼龙、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂的膜、片材、片状多孔质体、片状发泡体、机织布、针织布、无纺布、纸、或它们的叠层体。它们之中，从更易确保贴附剂对皮肤的附着性的观点而言，优选针织布等具有伸缩性的物质，从贴附剂的处理性的观点而言，优选具有自支持性的物质(例如膜、片状发泡体)。另外，作为这样的支持体层的厚度，优选为10～1500μm。
以上，对本发明的贴附剂所具备的胶粘剂层及支持体层的较佳的实施方式进行了说明，但本发明的贴附剂亦可进一步具备剥离衬垫层，其是为了在使用贴附剂之前被覆上述胶粘剂层的表面加以保护。上述剥离衬垫层的材质并无特别限制，优选使用对包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、纸、或它们的叠层体的片状材料实施脱模处理(有机硅涂覆等)而成的物质。另外，这样的剥离衬垫层的厚度优选为25～150μm。
进而，本发明的贴附剂的面积通常可在1～1000cm2的范围内任意设定，只要能达成治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透量，则无特别限制，从便于贴附、确保在贴附期间不会剥落的充分胶粘力的观点而言，优选为30～300cm2的面积。
本发明的贴附剂的制造方法并无特别限制，可适当采用公知的贴附剂的制造方法。例如，首先，将构成上述胶粘剂层的除双氯芬酸钠以外的各成分分别以特定的比率在氮气等非活性气体环境下加热混合，接着，以特定的比率添加双氯芬酸钠，然后进一步搅拌而获得均匀的溶解物。其次，将如此获得的溶解物依据常法以特定的厚度直接延展于支持体层的面上(通常为一个面上)而形成胶粘剂层。继而，用剥离衬垫层覆盖上述胶粘剂层的与上述支持体层相反的面上，然后切割成所需的形状，由此，可获得本发明的贴附剂。另外，亦可将上述溶解物以特定的厚度先延展于剥离衬垫层上的一个面上而形成胶粘剂层后，再将支持体层压接转印至上述胶粘剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上，并剪裁成所需的形状，由此获得本发明的贴附剂。
另外，亦可将上述各成分及双氯芬酸钠以分别成为特定的比率的方式添加至己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂，进行搅拌而获得均匀的溶解物(胶粘剂层组合物)。然后，将该溶解物以特定的厚度延展于支持体层的一个面上，利用干燥机等干燥，挥发除去有机溶剂，形成胶粘剂层后，用剥离衬垫层覆盖上述胶粘剂层的与上述支持体层相反的面上，而后切割成所需的形状，由此可获得本发明的贴附剂。另外，亦可将上述溶解物以特定的厚度先延展于剥离衬垫层的一个面上，利用干燥机等干燥，挥发除去有机溶剂，形成胶粘剂层后，再将支持体层压接转印至上述胶粘剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上，并切割成所需的形状，由此获得本发明的贴附剂。
(含有双氯芬酸的贴附剂包装制品)
接下来，对本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品进行说明。本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品是通过在后述的本发明的包装袋中封入上述含有双氯芬酸的贴附剂而构成。
本发明中所使用的包装袋需由如下叠层体形成，该叠层体至少具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、配置于与上述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及配置于与上述氧阻断层相比更靠外侧的外层。本发明中，通过使用具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层的物质作为封入上述含有双氯芬酸的贴附剂的包装袋，从而抑制保存中的二甲基亚砜的减少，由此，抑制双氯芬酸钠的分解而提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成。
本发明的包装袋的最内层为可热封的层，且为由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种树脂制成的膜。
聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)为将对苯二甲酸或对苯二甲酸二甲酯与乙二醇缩聚而获得的热塑性聚酯。作为这样的PET，可例举HS-PET(日生化学株式会社制造)、ハイトロンPG(タマポリ株式会社制造)等市售品。
环烯烃聚合物(COP)是以环烯烃类作为单体所合成的具有脂环结构的聚合物。作为该环烯烃类，可例举：环烯烃、双环烯烃、三环烯烃、四环烯烃等不饱和环式化合物。作为目前已工业化的环烯烃聚合物，有使用高反应性的降冰片烯类等环烯烃类作为单体所得的开环复分解聚合型聚合物及其氢化物。作为优选的环烯烃聚合物，可例举聚降冰片烯、聚二甲桥八氢萘、聚环戊烯、聚(5-甲基)降冰片烯等环烯烃均聚物。作为这样的COP，可例举ZEONOR(日本ゼオン株式会社制造)等市售品。
上述最内层的厚度并无特别限制，只要具有能使最内层彼此对向并将周边部热封而形成气密包装袋的厚度即可，一般优选15～60μm。
形成本发明的包装袋的叠层体中，在与上述最内层相比更靠外侧配置有氧阻断层，进而，在与上述氧阻断层相比更靠外侧配置有外层。
该氧阻断层只要为能阻断来自包装袋外部的氧气的混入的材料即可，例如可较佳地采用铝箔等软质金属箔、或经铝蒸镀、二氧化硅蒸镀、氧化铝蒸镀、二氧化硅氧化铝共蒸镀等的蒸镀层。上述氧阻断层的厚度并无特别限制，只要具有能阻断来自包装袋外部的氧气的混入的厚度即可，一般优选5～20μm。
另外，该外层是具有保持叠层体本身的强度的功能、作为支持氧阻断层等的基材的功能、或在用作包装袋时抵抗来自外部的物理性刺激或化学性刺激的功能的物质，优选采用具有机械强度或尺寸稳定性的膜。另外，可采用兼具上述功能的一个外层的形态，亦可采用由复数层分担上述功能而存在复数个外层的形态。作为构成这样的外层的膜，例如可例举：聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚乳酸(PLA)等聚酯系树脂膜；聚丙烯等聚烯烃系树脂膜；聚苯乙烯系树脂膜；6-尼龙、聚己二酰对苯二甲胺(MXD6尼龙)等聚酰胺系树脂膜；聚碳酸酯系树脂膜；聚丙烯腈系树脂膜；聚酰亚胺系树脂膜；赛璐玢等树脂膜；进而可采用纸或合成纸等纸层作为外层。上述外层的厚度并无特别限制，只要具有能发挥所需的上述功能的厚度即可，一般优选5～50μm。
形成本发明的包装袋的叠层体中，只要配置有上述最内层、位于其外侧的上述氧阻断层、位于更靠外侧的上述外层即可，亦可为配置有复数个上述最内层、上述氧阻断层、上述外层中的任一者或全部的态样。另外，形成本发明的包装袋的叠层体中，亦可采用除包含上述最内层、上述氧阻断层、上述外层之外，视需要包含进一步的层的叠层构成。进而，形成本发明的包装袋的叠层体中，亦可在其中至少一层视需要添加一种或两种以上的抗氧化剂、氧吸附剂、紫外线吸收剂、光稳定剂、防静电剂、抗粘连剂、润滑剂、阻燃剂、填充剂、交联剂、着色剂、改质用树脂等添加剂。上述叠层体的厚度并无特别限制，一般优选25～130μm左右。
本发明的叠层体的制造方法并无特别限制，可适当采用干式层压、挤出层压、共挤出层压、热层压等公知的叠层体的制造方法。另外，本发明的叠层体的各层可直接叠层，亦可经由粘合剂等叠层。
本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品通过将上述含有双氯芬酸的贴附剂气密地封入于由上述叠层体形成的包装袋而构成。
利用上述叠层体形成包装袋的方法并无特别限制，例如可通过将2片上述叠层体以各最内层相对向的方式重叠，并将外周热封，而获得本发明的包装袋。另外，将上述含有双氯芬酸的贴附剂封入于上述包装袋的方法亦无特别限制，例如可通过将上述贴附剂自上述包装袋的开口部装至内部后将开口部热封，从而获得气密地封入有上述贴附剂的本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品。本发明的包装袋的大小亦无特别限制，只要根据封入于内部的含有双氯芬酸的贴附剂的大小，使包装袋的大小较贴附剂大一圈即可，一般而言，优选设为贴附剂的面积的1.5～10倍的面积。
(双氯芬酸钠的稳定化方法)
接下来，对本发明的双氯芬酸钠的稳定化方法进行说明。本发明的使双氯芬酸钠稳定化的方法是使用上述本发明的包装袋作为将上述含有双氯芬酸的贴附剂封入于内部的包装袋。
本发明的双氯芬酸钠的稳定化方法中，通过使用具有由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层的包装袋作为封入上述含有双氯芬酸的贴附剂的包装袋，从而可抑制保存中的二甲基亚砜的减少。
因此，根据本发明，在将上述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后(以下称为“保存试验后”)，能够将上述二甲基亚砜的含量维持在相对于上述二甲基亚砜的初始含量(100质量％)为40质量％以上的高水平。
另外，根据本发明，在上述双氯芬酸钠的初始含量相对于上述胶粘剂层的总质量为1～10质量％，上述双氯芬酸钠的初始含量与上述二甲基亚砜的初始含量的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：1～1：2的情形时，在上述保存试验后，能够将上述双氯芬酸钠的初始含量与上述二甲基亚砜的含量的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)维持在1：0.6～1：2的高水平。
进而，根据本发明，在上述二甲基亚砜的初始含量相对于上述胶粘剂层的总质量为4～8质量％的情形时，在上述保存试验后，能够将上述二甲基亚砜的含量维持在相对于上述胶粘剂层的总质量为3质量％以上的高水平。
如此，本发明的双氯芬酸钠的稳定化方法中，通过抑制保存中的二甲基亚砜的减少，从而抑制双氯芬酸钠的分解，提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成。
因此，根据本发明，在上述保存试验后，能够将双氯芬酸的吲哚啉酮体的产生率维持在相对于双氯芬酸钠的初始含量(100质量％)为4.5质量％以下的低水平。
[实施例]
以下，基于实施例及比较例更加具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下实施例。
(实施例1～2及比较例1～2)
首先，以分别成为特定的质量％的方式称取表1所记载的成分，均匀混合而获得胶粘剂层组合物。其次，将其在剥离衬垫(剥离衬垫层，经有机硅处理的PET膜)的一面上延展，用支持体层(PET针织布)覆盖与上述剥离衬垫相反的面上，并进行压接，由此获得胶粘剂层(膏体)质量为214g/m2的含有双氯芬酸的贴附剂。其后，剪裁为10cm×7cm的大小，制成面积为70cm2的含有双氯芬酸的贴附剂。
继而，将表2所记载的叠层体以各最内层相对向的方式重叠2片，将外周热封约7mm，制成13.8cm×11cm的包装袋，向1个包装袋中填充1片上述含有双氯芬酸的贴附剂，将开口部热封，获得内部气密地封入有上述含有双氯芬酸的贴附剂的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品。
然后，将所获得的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品在60℃、相对湿度75％的恒温恒湿腔室内保存2周(保存试验)后，利用高效液相色谱(HPLC)分别测定保存试验后的胶粘剂层中的DMSO含量、双氯芬酸含量、双氯芬酸吲哚啉酮体含量。需要说明的是，也在保存试验前对双氯芬酸吲哚啉酮体含量进行了测定。将所得的结果示于表3。
[表1]
[表2]
[表3]
*1:(上段)相对于胶粘剂层的总质量(100质量％)的DMSO的含量[质量％]
*1:(中段)DMSO相对于初始含量(100质量％)的含量(残存率)[质量％]
*1:(下段)以双氯芬酸钠的初始含量为1质量份时的DMSO的含量(质量份)
*2:相对于双氯芬酸钠的初始含量(100质量％)的双氯芬酸吲哚啉酮体的含量(产生率)[质量％]
*3:相对于双氯芬酸钠的初始含量(100质量％)的双氯芬酸的含量(残存率)[质量％]
由表3所示的结果确认到，使用最内层的材质为PET(实施例1)或COP(实施例2)的包装袋的本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中，保存试验中的二甲基亚砜的减少被抑制，并且下列事项均已达成：
(1)将二甲基亚砜的含量维持在相对于二甲基亚砜的初始含量(100质量％)为40质量％以上的高水平；
(2)将双氯芬酸钠的初始含量与二甲基亚砜的含量的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)维持在1：0.6～1：2的高水平；
(3)将二甲基亚砜的含量维持在相对于胶粘剂层的总质量为3质量％以上的高水平。
并且确认到，使用最内层的材质为PET(实施例1)或COP(实施例2)的包装袋的本发明的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中，通过抑制保存试验中的二甲基亚砜的减少，从而抑制双氯芬酸钠的分解，提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成，在保存试验后，双氯芬酸的吲哚啉酮体的产生率维持在相对于双氯芬酸钠的初始含量(100质量％)为4.5质量％以下的低水平。
[产业上的可利用性]
如以上所说明，根据本发明，在具备含有双氯芬酸钠及二甲基亚砜的胶粘剂层的含有双氯芬酸的贴附剂中，能够抑制双氯芬酸钠在封入于包装袋内进行保存的期间的分解而提高稳定性，并抑制双氯芬酸的吲哚啉酮体的生成。

Claims (8)

1.一种含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，其在包装袋内封入有含有双氯芬酸的贴附剂，所述含有双氯芬酸的贴附剂具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层；其中，
所述包装袋由叠层体形成，所述叠层体至少具有：
由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、
配置于与所述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及
配置于与所述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
2.如权利要求1所述的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述二甲基亚砜的含量相对于所述二甲基亚砜的初始含量100质量％维持在40质量％以上。
3.如权利要求1或2所述的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，其中所述双氯芬酸钠的初始含量相对于所述胶粘剂层的总质量为1～10质量％，
所述双氯芬酸钠的初始含量与所述二甲基亚砜的初始含量的质量比即双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量为1：1～1：2，且
在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述双氯芬酸钠的初始含量与所述二甲基亚砜的含量的质量比即双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量维持在1：0.6～1：2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品，其中所述二甲基亚砜的初始含量相对于所述胶粘剂层的总质量为4～8质量％，且
在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述二甲基亚砜的含量相对于所述胶粘剂层的总质量维持在3质量％以上。
5.一种双氯芬酸钠的稳定化的方法，是在包装袋内封入有具备含有作为药物的双氯芬酸钠及作为溶解剂的二甲基亚砜的胶粘剂层、以及支持体层的含有双氯芬酸的贴附剂的含有双氯芬酸的贴附剂包装制品中，使所述双氯芬酸钠稳定化的方法，其中，
所述包装袋使用由叠层体形成的包装袋，所述叠层体至少具有：
由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯及环烯烃聚合物中的至少一种制成的最内层、
配置于与所述最内层相比更靠外侧的氧阻断层、及
配置于与所述氧阻断层相比更靠外侧的外层。
6.如权利要求5所述的双氯芬酸钠的稳定化方法，在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述二甲基亚砜的含量相对于所述二甲基亚砜的初始含量100质量％维持在40质量％以上。
7.如权利要求5或6所述的双氯芬酸钠的稳定化方法，其中所述双氯芬酸钠的初始含量相对于所述胶粘剂层的总质量为1～10质量％，
所述双氯芬酸钠的初始含量与所述二甲基亚砜的初始含量的质量比即双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量为1：1～1：2，且
在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述双氯芬酸钠的初始含量与所述二甲基亚砜的含量的质量比即双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量维持在1：0.6～1：2。
8.如权利要求5至7中任一项所述的双氯芬酸钠的稳定化方法，其中所述二甲基亚砜的初始含量相对于所述胶粘剂层的总质量为4～8质量％，且
在将所述包装制品在60℃、相对湿度75％的条件下保存2周后，所述二甲基亚砜的含量相对于所述胶粘剂层的总质量维持在3质量％以上。
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